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Síndrome dos ovários policísticos – Robert L Barbieri

Última revisão: 02/10/2012

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Robert L. Barbieri, MD, FACP*

Kate Macy Ladd Professor of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology, Harvard Medical School, Chair, Department of Obstetrics and Gynecology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA

 

 

Artigo original: Barbieri RL. Polycystic ovary syndrome. ACP Medicine. 2010;1-15.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) consiste em um distúrbio metabólico e reprodutivo, que é caracterizado por hiperandrogenismo e, na maioria dos casos, oligovulação e oligomenorreia. Muitas mulheres com SOP são resistentes à insulina, obesas e apresentam risco aumentado de desenvolver diabetes melito de tipo 2 (DM2). Os problemas enfrentados com maior frequência pelas mulheres com SOP são os ciclos menstruais irregulares e infrequentes, hirsutismo, infertilidade anovulatória, obesidade, hiperplasia endometrial e câncer do endométrio.

 

Definição

A definição da SOP é controversa. Os três critérios diagnósticos mais amplamente utilizados são: (1) os critérios do National Institutes of Health (NIH), (2) os critérios de Rotterdam, e (3) os critérios da Androgen Excess Society (AES) [Tabela 1]. Os critérios do NIH de 1990 para SOP estabelecem a necessidade de haver hiperandrogenismo (diagnosticado pelas manifestações clínicas, exames laboratoriais ou ambos) e oligovulação (com frequência, manifestando-se como oligomenorreia) na ausência de outras causas de hiperandrogenismo, como deficiência de 21-hidroxilase não clássica ou um tumor secretor de androgênio.1 A oligovulação é definida como uma duração de ciclo menstrual maior que 35 dias. A maioria das mulheres com SOP menstrua menos de 9 vezes/ano. Os critérios de Rotterdam para SOP estabelecem a necessidade de haver 2 das seguintes condições: (1) hiperandrogenismo; (2) oligovulação; e (3) ovário multifolicular consistente com a morfologia da SOP e demonstrado por ultrassonografia pélvica.2 Os critérios de Rotterdam para morfologia da SOP são: (1) presença de pelo menos 12 folículos em cada ovário, medindo 2 a 9 mm de diâmetro [Figura 1]; (2) aumento do volume do ovário (> 10 mL) na ausência de um folículo dominante ou corpo lúteo; ou (3) ambas as condições. A distribuição dos folículos e a ecogenicidade do estroma ovariano não estão incluídos entre os critérios de Rotterdam. Os critérios da AES de 2008 definem a SOP pela existência de: (1) hiperandrogenismo somado à (2) disfunção ovariana, definida como uma oligovolução ou ovário multifolicular observado no sonograma, e (3) exclusão de outros distúrbios ovulatórios ou de excesso de androgênio.3

 

Tabela 1. Três abordagens para estabelecer o diagnóstico deSOP

Definição do NIH (1990)1

Todos os critérios a seguir devem ser atendidos:

       Hiperandrogenismo

       Disfunção ovulatória

       Exclusão de outras causas de hiperandrogenismo, como hiperplasia suprarrenal não clássica

Definição de Rotterdam (2004)2 – baseada na existência de 2 dos3 critérios a seguir:

       Hiperandrogenismo

       Disfunção ovulatória

       Morfologia de SOP no sonograma

Androgen Excess Society (2008)3 – Todos os critérios a seguir devem ser atendidos:

       Hiperandrogenismo

       Disfunção ovulatória: disfunção ovulatória ou morfologia de SOP no sonograma

       Excluir outras causas de hiperandrogenismo, tais como hiperplasia suprarrenal não clássica

NIH = National Institutes of Health; SOP = síndrome dos ovários policísticos.

 

 

Figura 1. Imagens de ultrassonografia transvaginal de (a) um ovário normal e de (b) um ovário multifolicular de uma mulher com síndrome dos ovários policísticos (SOP). No ovário normal, tipicamente são encontrados no máximo 4 folículos medindo 2 a 9 mm de diâmetro. O ovário multifolicular é definido como um ovário que contém pelo menos 12 folículos medindo 2 a 9 mm de diâmetro. Na SOP, observa-se um acúmulo de pequenos folículos antrais que ocorre, em parte, porque o desenvolvimento destes folículos em um amplo folículo dominante, que poderia deflagrar a ovulação, é impedido por um milieu endócrino intraovariano bloqueador do crescimento das células da granulosa.

 

Os critérios de Rotterdam e da AES abrangem uma gama mais ampla de manifestações clínicas, em comparação aos critérios do NIH. Os critérios de Rotterdam possuem diversos pontos fracos. Exemplificando, para aplicar integralmente estes critérios, todas as mulheres apresentando apenas hiperandrogenismo ou apenas oligovulação devem ser submetidas à ultrassonografia pélvica transvaginal executada por um profissional especializado e devidamente treinado. Este aspecto implica no uso potencialmente oneroso dos limitados recursos de assistência médica para obtenção de benefícios clínicos modestos. Além disso, mais de 25% das mulheres normais que ovulam e não apresentam hiperandrogenismo nem oligovulação exibem morfologia de SOP, indicando que este critério está associado a uma alta prevalência na população normal.4 Outro ponto fraco dos critérios de Rotterdam é a exclusão de mulheres que apresentam formas bastante leves de SOP – um fator que diminui a utilidade dos critérios para identificação de casos clinicamente significativos de SOP. Por exemplo, as mulheres com menstruações ovulatórias e regulares, hiperandrogenismo e morfologia ovariana de SOP na sonografia tipicamente apresentam bom prognóstico clínico em termos de função reprodutiva e metabólica. Muitos clínicos diagnosticariam estas mulheres como tendo o conhecido hirsutismo idiopático.

O principal ponto fraco dos critérios do NIH reside no fato de um pequeno número de mulheres com SOP (p. ex., mulheres com hirsutismo, ovários multifoliculares e níveis sanguíneos de androgênio discretamente elevados) serem normovulatórias, ainda que tais critérios não reconheçam este grupo como sendo de mulheres com SOP. A maioria dos endocrinologistas e ginecologistas, nos Estados Unidos, adota os critérios do NIH ou da AES para diagnosticar a SOP, do mesmo modo como foi feito neste capítulo, exceto quando estabelecido de outro modo. Portanto, o termo SOP refere-se à combinação de hiperandrogenismo com oligomenorreia, mas não diz respeito a um ovário com aspecto policístico ao sonograma transvaginal.

 

Epidemiologia

A SOP é um dos distúrbios endócrinos mais comuns entre as mulheres. Em estudos populacionais, foi relatada uma média da prevalência da SOP entre mulheres em idade reprodutiva de aproximadamente 6%.5,6 Entre as mulheres anovulatórias, a prevalência da SOP é de cerca de 30%.7 É comum a irregularidade menstrual associada à SOP surgir antes dos 18 anos de idade. Os sinais de excesso de androgênios clinicamente significativo costumam se manifestar em seguida, contudo podem se sobrepor ao aparecimento da irregularidade menstrual. As adolescentes que apresentam menstruação irregular aos 16 anos de idade estão sujeitas a um risco aumentado de desenvolvimento de SOP, em especial quando são obesas ou apresentam níveis elevados de hormônio luteinizante (LH).8 O pico da incidência de SOP ocorre entre 18 e 30 anos de idade.

Fatores étnicos e raciais, entre outros fatores populacionais, podem influenciar o fenótipo e a prevalência da SOP. Em um amplo estudo de coorte junto ao Kaiser Permanente (um sistema de assistência médica norte-americano), a prevalência da SOP entre mulheres na faixa etária de 25 a 34 anos foi de 2,6%. As mulheres com SOP foram mais propensas a obesidade, dislipidemia e diabetes. No grupo de pacientes com SOP, as afrodescendentes e hispânicas tenderam mais do que as brancos à obesidade, enquanto as asiáticas foram menos propensas a serem obesas do que as brancas. Nesta mesma coorte, as afrodescendentes foram mais propensas, e as hispânicas, menos propensas do que as brancos a serem hipertensas, enquanto as asiáticas e hispânicas tenderam mais do que as brancas a serem diabéticas.9 Em outro estudo, foi relatado que as mulheres norte-americanas com ascendência mexicana com SOP apresentaram maior índice de massa corporal (IMC) e níveis mais altos de insulina de jejum, quando comparadas às mulheres brancas com SOP.10

O risco de SOP varia de acordo com o país. Na Grécia (6,8%) e nos Estados Unidos (6,6%),11 por exemplo, a prevalência a SOP parece ser maior do que na Finlândia (3,5%).12 Nas populações que apresentam baixa média de IMC e baixa prevalência de DM, o risco de desenvolvimento de SOP provavelmente é menor.

A história familiar constitui um fator de risco forte para o desenvolvimento de SOP. Além disso, entre as mulheres com esta condição, a existência de uma história familiar de diabetes representa um forte fator de risco para o desenvolvimento de comprometimento da tolerância à glicose e diabetes. O impacto da história familiar sobre o risco sugere que fatores genéticos exercem um papel importante na etiologia da SOP.13

 

Etiologia e genética

A causa da SOP é desconhecida. É provável que esta síndrome seja um distúrbio poligênico complexo, cujo fenótipo é fortemente influenciado por fatores ambientais, incluindo a obesidade. Os parentes em 1º grau de mulheres com SOP parecem apresentar risco aumentado de desenvolvimento de hiperandrogenismo e irregularidade menstrual. Em um estudo, as irmãs de 80 mulheres com SOP foram examinadas quanto à ocorrência de hiperandrogenismo e irregularidade menstrual. Dentre as 115 irmãs disponíveis para o estudo, 22% atenderam aos critérios do NIH para SOP e 24% tinham hiperandrogenemia, porém seus ciclos menstruais eram regulares.14 Este achado sugere que todas as parentes em 1º grau de mulheres diagnosticadas com a síndrome devem ser submetidas a uma avaliação para detecção deste distúrbio.

Existem mutações em genes isolados que estão altamente associadas ao hiperandrogenismo e às irregularidades menstruais. Exemplificando, mulheres com mutações funcionais no gene codificador das subunidades alfa ou beta do receptor da insulina tendem a desenvolver uma severa resistência à insulina, acantose nigricante, hiperandrogenismo e oligovulação.15 Há relatos de vários genes associados ou ligados ao fenótipo SOP, incluindo o número variável de repetições em tandem (VNTR – em inglês, variable number tan­dem repeats) do gene da insulina, substrato do receptor da insulina-1 (IRS-1 – em inglês, insulin receptor substrate-1), substrato do receptor da insulina-2 (IRS-2 – em inglês, insulin receptor substrate-2), receptor de androgênio (RA), globulina ligadora de hormônio sexual (GLHS), citocromo P-450 (CYP17 – em inglês, cytochrome P-450) e 17-beta-hidroxiesteroide desidrogenase de tipo 5 (17-beta-HSD5 – em inglês, type 5 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase), contudo poucos achados se repetiram.16,17 Em múltiplos estudos, o gene associado à massa gorda e à obesidade (FTO – em inglês, fat mass and obesity-associated gene) foi associado à SOP, obesidade e DM2.18

Dados preliminares indicam que o ambiente in utero de um feto, especialmente um ambiente que restrinja o desenvolvimento intrauterino fetal ou promova hiperandrogenemia, pode aumentar a probabilidade de um recém-nascido desenvolver hiperandrogenismo e resistência à insulina durante a infância ou na fase adulta.19-21

 

Patofisiologia

Mulheres com SOP apresentam anormalidades reprodutivas e metabólicas.

 

Anormalidades reprodutivas

As anormalidades reprodutivas da SOP incluem: (1) aumento da frequência de pulsação hipotalâmica do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH); (2) aumento da secreção hipofisária de LH (uma anomalia encontrada em mais de 90% das mulheres com SOP); (3) produção aumentada de androgênios, incluindo testosterona e androstenediona, oriundas dos compartimentos tecal e estromal; (4) disfunção da maturação do folículo ovariano, resultando na ausência de desenvolvimento de um folículo ovariano dominante, o que, por sua vez, constitui um pré-requisito à ovulação; e (5) acúmulo de pequenos (2 a 9 mm de diâmetro) folículos no ovário na ausência de ovulação. É a elevada secreção de androgênios que causa hirsutismo nas pacientes com SOP. A oligomenorreia é a consequência da ausência de ovulação mensal.

As mulheres com SOP exibem um aumento anormal tanto da amplitude como da frequência dos pulsos de LH no início da fase folicular do ciclo menstrual.22 A elevada frequência dos pulsos de LH aponta um aumento subjacente na frequência de pulsos de secreção hipotalâmica de GnRH. Isto sugere que a síndrome pode resultar de um distúrbio neuroendócrino. Os mecanismos neuroendócrinos que elevam a frequência de pulsos de GnRH são precariamente caracterizados, mas podem incluir alterações no tônus hipotalâmico opioide e de catecolaminas.

O tecido ovariano das mulheres com SOP continua a secretar androgênios ao ser cultivado in vitro por período prolongado. Isto sugere que o tecido ovariano desenvolveu uma relativa independência de estímulos como o LH e a insulina.23

 

Anormalidades metabólicas

As anormalidades metabólicas da SOP incluem: (1) resistência à insulina tanto em mulheres magras como em mulheres obesas com SOP, havendo maior prevalência entre estas últimas; (2) prevalência aumentada de comprometimento da tolerância à glicose e perturbações dos níveis de glicose de jejum; (3) prevalência aumentada de DM, sobretudo entre mulheres obesas com SOP; e (4) prevalência aumentada da síndrome metabólica, caracterizada por níveis reduzidos de colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDL-C), níveis aumentados de triglicerídeos e prevalência aumentada de hipertensão e obesidade abdominal.

A patofisiologia da resistência à insulina associada à obesidade, diabetes ou SOP ainda não está totalmente caracterizada ao nível molecular. Distúrbios envolvendo a fosforilação oxidativa,24 defeitos no receptor da insulina e defeitos de ligação de pós-receptor intracelular parecem, todos, contribuir para o desenvolvimento da resistência à insulina. Nas mulheres com SOP, as mutações genéticas envolvendo o receptor da insulina e os autoanticorpos contra este receptor constituem 2 causas raras e específicas de resistência à insulina. A causa mais comum de resistência à insulina na SOP é provavelmente um defeito de pós-ligação na sinalização da insulina, que é exacerbado pelo desenvolvimento de obesidade.25,26 Outro mecanismo potencial envolve um defeito na fosforilação da serina do receptor da insulina em mulheres com SOP. Este defeito pode inibir a função do receptor, com consequente desenvolvimento de resistência à insulina.27 Quando a função pancreática é normal, a resistência à ação da insulina no fígado, tecido adiposo, músculos e outros tecidos sensíveis a este hormônio resulta em uma hipersecreção compensatória e crônica da insulina. Os exames laboratoriais sugerem que a insulina, sobretudo em concentrações elevadas, é capaz de estimular a secreção de androgênios ovarianos quando combinada ao LH. O motivo pelo qual o desenvolvimento de resistência à insulina ocorre nos músculos e no tecido adiposo sem se manifestar nos ovários permanece obscuro.28

 

Outras anormalidades

Além das anormalidades reprodutivas e metabólicas, outras diversas anomalias também são encontradas nas mulheres com SOP. Exemplificando, os níveis de GLHS estão reduzidos em consequência diretamente do impacto do hiperandrogenismo e da hiperinsulinemia sobre a produção hepática desta proteína. Níveis diminuídos de GLHS e secreção aumentada de androgênio resultam no aumento das concentrações de testosterona biodisponível. Por sua vez, os níveis aumentados de testosterona biodisponível circulante e de outros androgênios estimulam o crescimento de pelos terminais junto aos sítios dependentes de androgênios. Muitas mulheres com SOP apresentam produção suprarrenal aumentada de androgênios, como sulfato de desidroepiandrosterona (SDHEA) e androstenediona. Os mecanismos causadores de superprodução suprarrenal de androgênios em mulheres com SOP não foram totalmente caracterizados, mas podem incluir defeitos enzimáticos esteroidogênicos leves, como uma atividade levemente reduzida de 21-hidroxilase (heterozigotos) ou atividade de 3-beta-hidroxiesteroide desidrogenase, atividade aumentada do citocromo P-450 (CYP17) e hiper-responsividade suprarrenal ao hormônio adrenocorticotrópico (ACTH).29,30

 

Diagnóstico

A definição do NIH de SOP [ver Definição, anteriormente] implica a ocorrência de hiperandrogenismo e oligovulação na ausência de evidências de outra causa de hiperandrogenismo, como hiperplasia suprarrenal não clássica resultante de deficiência de 21-hidroxilase ou de um tumor secretor de androgênios.

A existência de hiperandrogenismo constitui a principal característica da SOP. A maioria das mulheres com esta síndrome apresenta manifestações clínicas e bioquímicas. Os sinais clínicos comuns de hiperandrogenismo são hirsutismo, acne e calvície de padrão masculino. A maioria das mulheres com SOP não apresenta sinais de virilização, como clitoromegalia ou engrossamento da voz. A existência de sinais de virilização ou a rápida progressão do hirsutismo devem alertar o clínico quanto à necessidade de investigar a existência de um tumor secretor de androgênios ou outras causas de virilização.

A oligomenorreia é definida por ciclos menstruais com duração superior a 35 dias. A maioria das mulheres com SOP apresenta menos de 9 ciclos/ano.

 

História

A história pode fornecer informações essenciais ao diagnóstico diferencial do excesso de androgênios (e da sensibilidade aumentada aos androgênios) em mulheres [Tabela 2].

 

Tabela 2. Características das causas comuns de excesso de androgênios

Diagnóstico

Causa

Condição da ovulação

Níveis de testosterona

Níveis de 17-hidroxiprogesterona de fase folicular às 8 a.m.

SOP

Níveis elevados de LH, insulina sérica, ou ambos.

Anovulação ou oligovulação.

Elevados (0,75 a 2 ng/mL) ou no limite superior da normalidade.

Normais (< 2 ng/mL)

Hirsutismo idiopático

Alta produção de androgênios junto à unidade pilossebácea ou uma forma leve de SOP.

Ovulação regular.

Normais (< 0,75 ng/mL).

Normais (< 2 ng/mL)

Hiperplasia suprarrenal

Diminuição da atividade de 21-hidroxilase, devido a uma mutação genética.

Anovulação ou oligovulação.

Elevados (0,75 a 2 ng/mL).

Elevados (> 2 ng/mL)

Tumor ovariano ou suprarrenal

Distúrbio do crescimento celular.

Anovulação.

Acentuadamente elevados (> 2 ng/mL).

Podem estar elevados.

LH = hormônio luteinizante; SOP = síndrome dos ovários policísticos.

 

Idade na manifestação da condição

Na SOP, a oligomenorreia, o hirsutismo e a acne tipicamente surgem durante os anos de perimenarca ou adolescência. A manifestação do hirsutismo severo durante a menopausa sugere a existência de uma neoplasia ovariana.

 

História menstrual

Pacientes com SOP comumente apresentam ciclos menstruais irregulares, que têm início na menarca. Os ciclos regulares são mais consistentes com a existência de hirsutismo familiar ou idiopático. Uma história de períodos inicialmente regulares seguidos do aparecimento de oligomenorreia e hirsutismo com virilização durante a vida adulta sugere a presença de um tumor secretor de androgênio.

 

Ritmo de progressão do hirsutismo

Na SOP, o hirsutismo tende a progredir lentamente, ao longo de muitos anos. A progressão rápida para hirsutismo severo sugere a existência de um distúrbio virilizante decorrente da presença de um tumor secretor de androgênio. As pacientes com este tipo de tumor costumam relatar outras manifestações de virilização, como engrossamento da voz e amenorreia secundária. A virilização é evidenciada durante o exame físico.

 

História familiar

Muitas mulheres com SOP apresentam uma história familiar de SOP, de DM2, ou ambas.

 

Uso de medicação

Algumas medicações parecem aumentar a secreção de LH e a produção ovariana de androgênios. Estas medicações podem promover o desenvolvimento de SOP. Em particular, o uso prolongado do anticonvulsivo valproato está fortemente associado ao aparecimento da SOP (veja Tratamento com ácido valproico, adiante).31

 

Tabagismo

Mulheres fumantes apresentam concentrações mais altas de androstenediona e testosterona do que as mulheres não fumantes. Desta forma, o tabagismo pode contribuir para o desenvolvimento de hiperandrogenismo.32,33

 

Apneia do sono

Muitas mulheres com SOP são obesas e apresentam apneia do sono obstrutiva (veja Apneia do sono, adiante). As mulheres com SOP devem ser indagadas a respeito de sintomas de apneia do sono, como se ronca alto e/ou sente sonolência durante o dia.

 

Exame físico

Hirsutismo

O hirsutismo pode ser avaliado de maneira objetiva, pelo sistema de escores de Ferriman-Gallwey [Figura 2].34 Além de fornecer uma medida basal do hirsutismo, este sistema também pode ser utilizado para acompanhar a eficácia do tratamento. Escores de Ferriman-Gallwey maiores ou iguais a 6 foram propostos como critério definidor do hirsutismo.

 

 

Sítio

Grau

Definição

1. Lábio superior

1

Poucos pelos na margem externa.

2

Bigode pequeno na margem externa.

3

Bigode estendendo-se a meio caminho da margem externa.

4

Bigode estendendo-se na direção da linha média.

2. Queixo

1

Poucos pelos dispersos.

2

Pelos dispersos com poucos pontos de concentração.

3 e 4

Cobertura total, discreta e abundante.

3. Tórax

1

Pelos ao redor da aréola.

2

Com pelos adicionalmente na linha média.

3

Fusão destas áreas, com 3/4 de cobertura.

4

Cobertura completa.

4. Parte superior das costas

1

Poucos pelos dispersos.

2

Um pouco mais de pelos, porém ainda dispersos.

3 e 4

Cobertura total, discreta e abundante.

5. Parte inferior das costas

1

Tufo de pelos sacral.

2

Com um pouco de extensão lateral.

3

3/4 de cobertura.

4

Cobertura total.

6. Parte superior do abdome

1

Poucos pelos na linha média.

2

Um pouco mais de pelos, porém ainda dispersos.

3 e 4

Meia-cobertura e cobertura total.

7. Parte inferior do abdome

1

Poucos pelos na linha média.

2

Estria de pelos na linha média.

3

Faixa de pelos na linha média.

4

Crescimento em forma de “V” invertido.

8. Braço

1

Crescimento esparso afetando no máximo 1/4 da superfície do membro.

2

Mais de 1/4 da superfície; cobertura ainda incompleta.

3 e 4

Cobertura total, discreta e abundante.

9. Antebraço

1, 2, 3 e 4

Cobertura total da superfície dorsal; 2 graus de crescimento discreto e 2 graus de crescimento abundante.

10. Coxa

1, 2, 3 e 4

Idem ao braço.

11. Perna

1, 2, 3 e 4

Idem ao braço.

Figura 2. Sistema de escores de Ferriman-Gallwey para quantificação do hirsutismo. Os 11 sítios são graduados de 0 (sem pelos terminais) a 4 (hirsutismo severo). Mulheres com pontuação total acima de 8 são consideradas como tendo hirsutismo.34

 

Resistência à insulina

Vários achados físicos apontam a resistência à insulina [Tabela 3]. O excesso de peso constitui um dos principais determinantes de resistência à insulina e hiperinsulinemia.

 

Tabela 3. Achados físicos associados à resistência à insulina

IMC* > 25

Proporção cintura/quadril > 0,85

Cintura > 90 cm

Acantose nigricante

Acrocordons numerosos (apêndices cutâneos)

IMC = índice de massa corporal.

*Calculado dividindo-se o peso do paciente (em quilogramas) pelo quadrado da altura (em metros).

 

Outros achados físicos sugestivos de resistência à insulina são a proporção cintura/quadril > 0,85 e uma circunferência de cintura maior que 89 cm. A existência de acantose nigricante [Figura 3] ou de acrocordons (apêndices cutâneos) sugere a presença de resistência à insulina. A síndrome de hiperandrogenismo, resistência à insulina e acantose nigricante (síndrome HARI-AN) é a forma mais severa do fenótipo insulinorresistente da SOP.

 

 

Figura 3. Acantose nigricante na região do trapézio de uma mulher com síndrome dos ovários policísticos (SOP) insulinorresistente. A acantose nigricante manifesta-se como uma alteração cutânea de aspecto aveludado, musgoso, verrucoso e hiperpigmentado, que habitualmente se desenvolve na porção de trás do pescoço, nas axilas, embaixo dos seios e ao longo da região interna das coxas. A histologia da acantose nigricante inclui papilomatose, hiperceratose e hiperpigmentação. A acantose nigricante é frequentemente encontrada em mulheres de pele escura que apresentam resistência à insulina. Esta condição também pode ser uma manifestação cutânea de malignidade, como tumores gastrintestinais e câncer de pulmão.

 

Síndrome metabólica

Em comparação à população em geral, as mulheres com SOP apresentam risco aumentado de serem diagnosticadas com síndrome metabólica ou DM2.35 Muitas autoridades recomendam que as mulheres com SOP sejam submetidas a uma avaliação para detecção da síndrome metabólica [Tabela 4]. Os achados do exame físico que compõem o diagnóstico de síndrome metabólica incluem circunferência de cintura maior ou igual a 88 cm (em mulheres) e pressão arterial maior ou igual a 130/85 mmHg. Os componentes laboratoriais da síndrome metabólica incluem níveis de glicose maiores ou iguais a 100 mg/dL, níveis de triglicerídeos de jejum maiores ou iguais a 150 mg/dL e níveis de HDL-C abaixo de 50 mg/dL [ver Exames laboratoriais, adiante].36

 

Tabela 4. Diagnóstico da síndrome metabólica em mulheres, com base nos critérios estabelecidos pelo National Cholesterol Education Program*

Parâmetro

Valor limiar

Glicose de jejum

= 100 mg/dL

Colesterol HDL

< 50 mg/dL

Triglicerídeos de jejum

= 150 mg/dL

Pressão arterial

= 130/85 mmHg

Circunferência da cintura

= 88 cm

Adaptado de Grundy SM et al.36

HDL = high density lipoprotein (lipoproteína de alta densidade).

*A tabela mostra 5 parâmetros avaliados. Se 3 ou mais parâmetros estiverem anormais, o diagnóstico de síndrome metabólica é estabelecido.

 

Virilização

Um aspecto essencial do exame físico consiste na busca por sinais de virilização, tais como clitoromegalia, aumento de massa muscular na parte superior do corpo e calvície de padrão masculino. Estas características podem indicar a presença de um tumor secretor de androgênio.

Os ovários das mulheres com SOP são aumentados, embora tipicamente não sejam palpáveis ao exame pélvico, sobretudo em mulheres obesas. Se o exame pélvico revelar a existência de massa ampla e complexa, significa que a paciente pode ter um tumor suprarrenal ou ovariano.

 

Exames laboratoriais

As metas da avaliação laboratorial do hiperandrogenismo consistem em excluir um possível tumor suprarrenal ou ovariano, avaliar a gravidade do excesso de androgênio, determinar se a fonte de hiperandrogenismo é suprarrenal (hiperplasia suprarrenal não clássica resultante da deficiência de 21-hidroxilase) e realizar uma avaliação para detectar a existência de síndrome metabólica.

Existem poucas diretrizes de consenso sobre os exames laboratoriais destinados a mulheres com SOP. Em uma pesquisa envolvendo 176 endocrinologistas pediátricos, mais de 50% dos clínicos recomendaram examinar os seguintes fatores: testosterona, 17-hidroxiprogesterona, prolactina, SDHEA, LH, hormônio folículo-estimulante (FSH), glicemia de jejum e insulina de jejum.37

 

Testosterona

A concentração sérica de testosterona fornece a melhor estimativa laboratorial da severidade da hiperprodução de androgênios. Podem ser realizadas quantificações dos níveis séricos de testosterona total, testosterona livre, ou ambas. A quantificação da testosterona sérica total é realizada em todos os laboratórios clínicos. Estes exames são razoavelmente bem padronizados, sobretudo na faixa acima de 1,5 ng/mL, e são mais econômicos do que a quantificação da testosterona sérica livre. Muitas mulheres com SOP apresentam concentração de testosterona total na faixa do limite superior de normalidade (cerca de 0,6 a 0,8 ng/mL). Esta faixa de valores não está bem padronizada entre os laboratórios clínicos. Se os níveis de testosterona total forem maiores que 2 ng/mL (200 ng/dL), é provável que a paciente tenha hipertecose ou um tumor suprarrenal ou ovariano. Esta paciente precisa passar por uma avaliação detalhada, que deve incluir análises de imagem dos ovários e glândulas suprarrenais.

A quantificação da concentração sérica de testosterona livre é mais sensível do que a medida de testosterona total na detecção de casos brandos de hiperprodução de androgênio. Entretanto, o ensaio de detecção de testosterona livre não está bem padronizado entre os laboratórios.

 

17-hidroxiprogesterona

Aproximadamente 2% das mulheres com hiperandrogenismo e oligovulação ou anovulação apresentam hiperplasia suprarrenal não clássica resultante da deficiência de 21-hidroxilase. A prevalência deste distúrbio congênito varia bastante entre os diversos grupos étnicos existentes, indo de menos de 1% nas populações hispânicas a mais de 5 a 8% nas populações de judeus Ashkenazi. A decisão de realizar uma avaliação para detectar este distúrbio depende da avaliação da relação custo-benefício do teste, bem como da prevalência do distúrbio no grupo étnico ao qual a paciente faz parte.

Se os níveis de 17-hidroxiprogesterona determinados às 8 horas da manhã (durante a fase folicular do ciclo menstrual) estiverem acima de 2 ng/mL, é provável que a paciente esteja com uma forma não clássica de hiperplasia suprarrenal, resultante de uma deficiência de 21-hidroxilase. Este diagnóstico pode ser confirmado por meio do teste de estimulação com ACTH de 60 minutos. Este teste emprega a forma sintética do ACTH (cossintropina), que contém os primeiros 24 dos 39 aminoácidos constituintes do ACTH natural. É feita a administração de 0,25 mg de ACTH por via endovenosa ou intramuscular e, após 60 minutos, os níveis de 17-hidroxiprogesterona são quantificados. Níveis de 17-hidroxiprogesterona ACTH-induzida acima de 10 ng/mL após o teste de estimulação confirmam o diagnóstico de hiperplasia suprarrenal não clássica resultante de uma deficiência de 21-hidroxilase.

 

Sulfato de desidroepiandrosterona (SDHEA)

A SDHEA, um pró-hormônio de androgênio que pode ser convertido em testosterona na periferia, é secretada quase exclusivamente pelas glândulas suprarrenais. Os níveis normais de SDHEA em mulheres pré-menopáusicas é igual a 0,12 a 5,35 mcg/dL. Níveis de SDHEA acima de 10,7 mcg/dL – ou seja, o equivalente a mais do dobro do limite superior da normalidade – devem ser motivo de preocupação com a possível existência de um tumor suprarrenal.

 

Prolactina sérica e hormônio estimulador da tireoide

Se a paciente apresenta amenorreia, o workup laboratorial deve incluir uma avaliação dos níveis séricos de prolactina, a fim de excluir a possibilidade de um tumor hipofisário secretor de prolactina. Muitos clínicos também quantificam de forma rotineira os níveis de FSH e de hormônio estimulador da tireoide (TSH) em pacientes amenorreicas.

 

Hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) sérico

A quantificação dos níveis séricos de LH é especialmente problemática na avaliação laboratorial da SOP. No contexto da pesquisa – empregando múltiplas medidas de LH sérico (a cada 10 minutos, durante pelo menos 8 horas) e um ensaio preciso e confiável para detecção deste hormônio – níveis aumentados de LH podem ser documentados em mais de 90% das mulheres com SOP. Entretanto, como a secreção de LH é pulsátil e os ensaios comerciais padrão não são tão precisos quanto os ensaios utilizados na pesquisa, a quantificação de LH na prática clínica é apenas modestamente útil. A detecção de níveis elevados de LH é razoavelmente específica para a SOP, desde que a amostra não seja obtida durante uma onda pré-ovulatória de LH. Um valor normal de LH não necessariamente exclui a possibilidade de SOP, entretanto, isto se deve ao fato de a amostra utilizada no teste poder ter sido obtida durante a fase de nadir de um pulso de LH. Outro ponto importante reside na observação de que, conforme o IMC aumenta, a faixa normal de LH diminui [Figura 4].38,39 Os normogramas que controlam os níveis séricos de LH para o IMC não são amplamente disponibilizados. Muitas mulheres com SOP apresentam uma proporção LH:FSH maior que 2. Esta proporção pode ser melhor como teste para SOP do que uma única quantificação de LH.

 

 

Figura 4. Relação existente entre o índice de massa corporal (IMC) e os níveis basais de hormônio luteinizante (LH) em mulheres na fase folicular do ciclo menstrual.38 Conforme o IMC aumenta, a média dos níveis basais de LH diminui. Os normogramas da relação existente entre IMC e LH em mulheres com síndrome dos ovários policísticos (SOP) não são amplamente disponibilizados, o que dificulta o uso de uma medida de LH basal no diagnóstico da SOP.

 

Hormônio antimülleriano (AMH) – substância inibidora de Müller

A concentração de hormônio antimülleriano (AMH) na circulação de mulheres com SOP está aumentada, correspondendo a 2 a 3 vezes a concentração do hormônio nas mulheres que ovulam.40 O número de pequenos folículos antrais detectados por análise de imagem transvaginal está correlacionado com a concentração sérica de AMH. Alguns especialistas recomendam substituir o método dos critérios de Rotterdam, que consiste em contar o número de folículos antrais pequenos, pela quantificação dos níveis séricos de AMH.41

 

Análise de imagens pélvicas

Quando os critérios do NIH são adotados, a demonstração dos ovários policísticos por ultrassonografia pélvica não é essencial ao diagnóstico da SOP. Entretanto, as imagens pélvicas são necessárias quando os critérios de Rotterdam são utilizados para estabelecer o diagnóstico da síndrome. A análise de imagens pélvicas é clinicamente indicada para os casos em que os ovários são apalpáveis ou estão aumentados ao exame físico, ou diante de uma concentração de testosterona total maior que 2 ng/mL.

 

Avaliação e teste para diabetes melito (DM)

A American Diabetes Association recomenda a realização de uma avaliação para detecção de DM2 em mulheres com SOP.42 Em uma população de mulheres com esta síndrome, aproximadamente 4% apresentam diabetes não diagnosticado e 23% apresentam comprometimento da tolerância à glicose. Faltam diretrizes claras que espeficiquem o melhor método para realizar a avaliação e o teste de detecção de DM entre mulheres com SOP. Os dados existentes sugerem que o teste de tolerância à glicose oral pode ser mais sensível do que os ensaios de glicose sérica de jejum ou de hemoglobina A1C, em termos de detecção de DM em mulheres com SOP. Em um estudo que comparou o teste de tolerância à glicose oral ao ensaio de glicose sérica de jejum, 254 mulheres com SOP foram submetidas a ambos os testes. Um total de 3,2% das mulheres estavam com diabetes, de acordo com o teste de glicose sérica de jejum, enquanto 7,5% das mulheres foram detectadas com diabetes pelo teste de tolerância à glicose oral.43 Resultados similares foram relatados entre adolescentes.44 A maioria dos casos de diabetes não diagnosticado envolvia mulheres obesas com SOP, e não mulheres magras com a síndrome.

 

Testes para detecção de resistência à insulina e hiperinsulinemia

Pelo menos 50% das mulheres com SOP apresentam resistência à insulina e hiperinsulinemia. Até mesmo as mulheres não obesas que apresentam a síndrome exibem aumentos marcantes dos níveis de insulina na circulação após um desafio com glicose [Figura 5]. A conferência de consenso de Rotterdam concluiu que, dadas as limitações de recursos e tempo, é preferível realizar uma avaliação para detecção de síndrome metabólica do que para resistência à insulina utilizando exames laboratoriais.

 

 

Figura 5. Em resposta a um desafio de glicose por via oral, as mulheres não obesas com síndrome dos ovários policísticos (SOP) apresentam aumento exagerado da concentração de insulina circulante, em comparação às pacientes na mesma faixa de peso pertencentes ao grupo controle. Este aumento persiste durante mais de 3 horas.95

 

Diagnóstico diferencial

Hirsutismo idiopático

O hirsutismo idiopático é definido como um hirsutismo observado em uma mulher com ciclos menstruais ovulatórios regulares. As mulheres com hirsutismo idiopático apresentam níveis circulantes de testosterona e androstenediona dentro do limite superior da normalidade. Entretanto, nestas pacientes, estes níveis são mais baixos do que os níveis observados nas mulheres com SOP [Tabela 2]. As mulheres com hirsutismo idiopático muitas vezes possuem irmãs com SOP e tendem a ter IMC menor do que o IMC das irmãs com a síndrome.45 Muitas autoridades acreditam que o hirsutismo idiopático representa uma forma branda de SOP, em que o hiperandrogenismo está presente, mas não evoluiu ao ponto em que as menstruações ovulatórias sejam comprometidas. Outras autoridades creem que o hirsutismo idiopático resulta da conversão cutânea hiperativa de precursores androgênios fracos (p. ex., androstenediona) em androgênios potentes (p. ex., di-hidrotestosterona) diretamente na unidade pilossebácea. Independentemente da etiologia, o hirsutismo idiopático é melhor tratado utilizando-se a mesma abordagem empregada em casos de hirsutismo em mulheres com SOP (veja adiante).

 

Síndromes de virilização

Mulheres que apresentam virilização de manifestação rápida ou níveis séricos de testosterona acima de 2 ng/mL (200 ng/dL) devem ser avaliadas quanto à existência de um tumor suprarrenal ou ovariano. A técnica de imagem por ressonância magnética pode ser utilizada para fazer varreduras em busca de um tumor suprarrenal, enquanto a sonografia pélvica pode ser útil na detecção de um tumor ovariano.

O carcinoma suprarrenal com frequência se manifesta sob a forma de virilização de início rápido. Em muitos casos, esta neoplasia está associada a sintomas sistêmicos, como fadiga, fraqueza e perda de peso. Em pacientes com carcinoma suprarrenal, a concentração de SDHEA costuma ser maior que 8 mcg/mL, enquanto a excreção de 17-cetoesteroide na urina de 24 horas se encontra bastante aumentada (para cerca de 30 mg/dL).

 

Hipertecose ovariana

Um exame histológico detalhado dos ovários de mulheres com SOP com frequência revela a existência de ilhas de células estromais secretoras de esteroide luteinizadas (hipertecose estromal) na porção medular do ovário, que não estão associadas às estruturas foliculares.46 Os ovários severamente hipertecóticos podem conter apenas um pequeno número de folículos, cada um deles medindo cerca de 4 a 8 mm de diâmetro.47 As pacientes com SOP apresentando uma hiperinsulinemia mais grave parecem estar sujeitas a um risco maior de desenvolvimento de hipertecose.

Somente um pequeno subgrupo de mulheres com hiperandrogenismo apresenta hipertecose estromal. O diagnóstico deve ser considerado no caso de uma paciente que apresente virilização, concentração sérica de testosterona total acima de 2 ng/mL, níveis normais de LH e acentuada resistência à insulina acompanhada de hiperinsulinemia.

 

Síndrome de Cushing

Algumas mulheres com tumores hipofisários secretores de ACTH apresentam sinais de excesso de androgênio e irregularidade menstrual. Os achados obtidos no exame físico, como estrias abdominais violáceas medindo mais de 2 cm de diâmetro e fraqueza muscular proximal, aliados aos achados laboratoriais, como hipocalemia, devem levar o clínico a considerar o diagnóstico de síndrome de Cushing, em vez de SOP.

 

Tratamento com ácido valproico

A epilepsia e o transtorno bipolar podem estar associados à oligomenorreia e ao hirsutismo.48,49 No entanto, o tratamento com ácido valproico parece estar associado a uma prevalência aumentada de SOP, superior àquela associada à condição subjacente.50 O ácido valproico aumenta tanto a secreção hipofisária de LH como a secreção ovariana de testosterona. Isto pode resultar no aparecimento de oligomenorreia e hirsutismo em muitas mulheres.

 

Síndromes e doenças associadas à síndrome dos ovários policísticos (SOP)

Síndrome metabólica

Muitos estudos relatam que as mulheres com SOP, em especial as obesas, apresentam maior risco de desenvolver síndrome metabólica. Na coorte do NHANES III, o risco populacional de desenvolvimento de síndrome metabólica entre mulheres na faixa etária de 20 a 29 anos era de 6%. Em mulheres com SOP, este risco era de 45%.35 Entre as mulheres com SOP, os fatores mais prevalentes de síndrome metabólica foram a circunferência da cintura aumentada (67%) e níveis séricos reduzidos de HDL-C (68%). O fator menos prevalente foi a glicose de jejum elevada (4%). Níveis aumentados de triglicerídeos e LDL-C, bem como níveis diminuídos de HDL-C são comumente observados em mulheres com SOP.51,52

 

Doença cardiovascular

O risco de doença cardíaca coronariana entre mulheres com SOP não foi caracterizado de forma precisa. Muitos marcadores substitutos e intermediários para esta doença são anormais nas mulheres com SOP. Exemplificando, nestas pacientes, os níveis séricos de proteína C reativa,53,54 bem como de endotelina-1,55 estão aumentados. Em uma série, foi relatado que, em comparação às mulheres que ovulavam, aquelas com SOP apresentaram uma doença arterial coronariana mais extensiva, demonstrada por cateterismo cardíaco.56 Observou-se que nas mulheres com mais de 45 anos de idade apresentando SOP a espessura média da camada íntima média da carótida era significativamente maior do que nas mulheres do grupo controle, porém menor do que o observado nas mulheres com doença arterial carotídea.57 As mulheres com SOP parecem ter mais cálcio nas artérias coronárias, conforme demonstraram os exames de tomografia computadorizada. Contudo, a obesidade parece contribuir de maneira mais significativa para a associação existente entre SOP e calcificação arterial coronariana.58 No estudo NIH Women’s Ischemia Syn­drome Evaluation (Avaliação da síndrome da isquemia de mulheres do NIH), em comparação ao grupo controle, as mulheres com SOP eram mais frequentemente obesas e diabéticas, além de apresentarem maior incidência de doença arterial coronariana angiográfica e mais eventos cardiovasculares.59

 

Apneia do sono

Indivíduos obesos apresentam risco aumentado de sofrerem de apneia do sono. Em comparação à obesidade isolada, a resistência à insulina e o fenótipo de SOP parecem aumentar ainda mais o risco de apneia do sono. As mulheres com SOP devem ser submetidas a uma avaliação para detecção de apneia do sono.60

 

Esteato-hepatite não alcoólica

Os indivíduos obesos estão expostos a um risco maior de desenvolvimento de esteato-hepatite não alcoólica. Em um estudo, 15% das mulheres com SOP apresentaram concentrações elevadas de aspartato aminotransferase, de alanina aminotransferase, ou ambas. Dentre as mulheres cujos testes de função hepática resultaram elevados e que foram submetidas a um exame de biópsia hepática, todas apresentaram esteato-hepatite não alcoólica com fibrose.61

 

Tratamento

O tratamento para SOP pode ser dirigido à(s) queixa(s), bem como aos outros problemas comumente encontrados pelas mulheres que sofrem com este distúrbio. As queixas mais frequentes destas pacientes são as menstruações irregulares, o hirsutismo e a infertilidade anovulatória [Tabela 5]. A SOP deve ser tratada, pois a longo prazo impõe risco de desenvolvimento de câncer de endométrio, DM e possivelmente doença cardiovascular.

 

Tabela 5. Opções de tratamento para SOP: oligomenorreia, hirsutismo, infertilidade anovulatória

Principal queixa

Terapia de 1ª linha

Terapias de 2ª linha

Oligomenorreia

Terapia à base de estrogênio-progestina.

(1) Metformina; (2) retirada da progestina; (3) perda de peso.

Hirsutismo

Terapia à base de estrogênio-progestina, acrescida de um antiandrogênio (p. ex., 100 mg/dia de espironolactona).

(1) Eflornitina; (2) eletrólise; (3) terapia a laser; (4) barbear, arrancar.

Infertilidade anovulatória

Clomifeno.

(1) Perda de peso; (2) metformina; (3) injeções de FSH; (4) FIV.

FIV = fertilização in vitro; FSH = hormônio folículo-estimulante; SOP = síndrome dos ovários policísticos.

 

O tratamento da SOP no caso de mulheres fumantes inclui o abandonar o tabagismo. A interrupção do hábito de fumar cigarros pode resultar na diminuição dos níveis de androgênios na circulação. Do mesmo modo, o tabagismo constitui uma contraindicação ao uso de anticoncepcionais orais, que muitas vezes são prescritos às pacientes com SOP.

As mulheres com SOP frequentemente estão acima do peso ideal ou são obesas. Devido à alta mortalidade e morbidade a longo prazo associadas a um IMC excessivo, a redução do peso deve ser o foco do plano terapêutico.62

 

Menstruações irregulares e infrequentes

As menstruações irregulares e infrequentes representam a principal queixa de muitas mulheres com SOP. O tratamento de 1ª linha deste sintoma consiste no uso de um anticoncepcional à base de estrogênio-progestina cíclico. Este anticoncepcional pode ser prescrito como uma pílula oral, um anel transvaginal ou um adesivo transdérmico. Os anticoncepcionais de estrogênio-progestina cíclicos produzem múltiplos efeitos benéficos em pacientes com SOP. Entre estes efeitos, estão: (1) a diminuição da secreção de LH, que suprime a produção ovariana de androgênio; (2) o aumento da produção hepática de GLHS, que diminui a concentração de testosterona livre; (3) a diminuição da produção de suprarrenal de androgênio, por uma via desconhecida; (4) a prevenção da hiperplasia endometrial; e (5) o sangramento uterino regular na retirada. O uso de anticoncepcionais orais também ajuda a prevenir a gestação. A escolha do agente não parece ser importante. Aparentemente, qualquer agente anticoncepcional oral, seja qual for a dose de estrogênio ou progestina utilizadas, pode ser efetivo no tratamento do hirsutismo.

O regime mais comum de terapia à base de estrogênio-progestina cíclico consiste em 21 pílulas de hormônio e 7 pílulas de placebo. Contudo, existem regimes alternativos. Um deles utiliza 24 pílulas de hormônio e 3 pílulas de placebo. Há outros regimes que usam 84 pílulas de hormônio e 7 pílulas de placebo, sendo referidos como regimes de ciclo longo. Os regimes de ciclo longo podem estar associados a uma melhor supressão da secreção de testosterona ovariana do que aquela promovida pelos regimes de ciclo padrão, especialmente durante os primeiros meses de tratamento.

Muitas mulheres com SOP são obesas e apresentam múltiplos fatores de risco para o desenvolvimento de doença cardiovascular. Algumas autoridades observaram que o risco de haver complicações cardiovasculares (p. ex., infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral) associado ao uso de anticoncepcionais de estrogênio-progestina é cerca de 2 vezes maior em mulheres com SOP do que em mulheres normovulatórias.63 Entretanto, o risco atribuível de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral é significativamente baixo (menos de 1 evento a cada 10.000 mulheres-anos em uso) nestes 2 grupos.

Em situações específicas, quando a terapia à base de estrogênio-progestina é relativamente contraindicada, como no caso das mulheres com SOP e hipertensão, a metformina pode ser utilizada para indução de menstruações regulares.64 Entretanto, pode demorar até 6 meses para que o tratamento com metformina induza ciclos regulares. Em um estudo, decorridos 3 e 6 meses de terapia com metformina, 55% e 70% das mulheres, respectivamente, relataram ciclos menstruais regulares.65 A metformina induz ovulação que, por sua vez, pode aumentar o risco de gestação em mulheres com SOP que utilizam este tratamento. Em consequência, se a paciente estiver mantendo relações sexuais e não desejar engravidar, torna-se necessário usar um anticoncepcional.

Um tratamento alternativo para as menstruações irregulares consiste em usar progestina cíclica, como acetado de medroxiprogesterona (10 mg/dia, durante 14 dias por mês), para induzir um ciclo regular. No entanto, este regime não produz efeito anticoncepcional. De fato, o acetato de medroxiprogesterona pode desencadear a ovulação ao suprimir a elevada frequência de pulsos de GnRH observada nas mulheres com SOP.66 Não existem estudos de alta qualidade que tenham comparado diretamente os tratamentos de estrogênio-progestina vs. apenas progestina para irregularidade menstrual.67

 

Hirsutismo

O tratamento recomendado para os casos de hirsutismo combina uma terapia hormonal a uma terapia não hormonal.

A base do tratamento hormonal do hirsutismo resultante de excesso de androgênio é a combinação de um anticoncepcional oral estrogênio-progestina (utilizado em ciclos regulares ou longos) com um antiandrogênio (p. ex., 100 mg/dia de espironolactona) [Figura 6]. Para os paciente que preferem a monoterapia, o anticoncepcional de estrogênio-progestina pode ser utilizado sozinho. A Endocrine Society recomenda 6 meses de tratamento apenas com terapia de estrogênio-progestina. Se após 6 meses de monoterapia a paciente relatar melhora subótima do hirsutismo, então é possível adicionar um antiandrogênio.68 Em uma metanálise de 7 estudos, um regime de 100 mg/dia de espironolactona mostrou-se superior ao placebo em termos de melhora subjetiva do supercrescimento de pelos. Também foi demonstrado que o uso de 100 mg/dia de espironolactona é superior ao regime de 5 mg/dia de finasterida (a finasterida é um bloqueador da síntese de androgênios).69 As pacientes devem ser alertadas quanto à tendência de a resposta à espironolactona a ser lenta. Para obter resultados mais imediatos, as pacientes podem preferir usar técnicas que destroem diretamente o folículo piloso. As opções de terapia não hormonal para hirsutismo incluem barbeamento, eletrólise, tratamento a laser e prescrição do medicamento eflornitina, que inibe o crescimento de pelos e é aplicado topicamente.70

 

 

Figura 6. Estrutura química da (a) espironolactona e (b) da testosterona. A espironolactona possui ação antimineralocorticoide e antiandrogênica. Este fármaco liga-se ao mineralocorticoide intracelular nos rins, bem como ao receptor de androgênios (RA) existente na unidade pilossebácea, bloqueando parcialmente o efeito agonista da aldosterona sobre os rins e a ação da testosterona junto aos folículos pilosos.

 

Infertilidade anovulatória ou oligovulatória

A indução da ovulação na SOP segue uma abordagem em etapas, começando pela instituição de intervenções que necessitam de recursos nominais (p. ex., modificação do comportamento e terapia médica) e avançando até intervenções cirúrgicas que utilizam muitos recursos [Tabela 6]. Se o IMC for maior que 25, a perda de peso representa uma meta importante. Se a normalização do IMC não puder ser alcançada, o clomifeno é prescrito com frequência por ser relativamente econômico e apresentar um excelente perfil de segurança. As mulheres hiperandrogênicas e resistentes à insulina tendem mais a falhar em ovular e engravidar diante do tratamento com clomifeno, em comparação àquelas que não apresentam resistência à insulina. Se a perda de peso e o tratamento com clomifeno não induzirem ovulação nem resultarem em gestação, as opções atualmente disponíveis para indução da ovulação incluem os agentes de sensibilização à insulina, como a metformina, injeções de FSH, cirurgia de ovário e fertilização in vitro com transferência de embrião (FIV-TE).

 

Tabela 6. Abordagem em múltiplas etapas para tratamento da infertilidade anovulatória causada pela SOP

Etapa

Intervenção

Custo médico

Risco de gestação tripla

1

Perda de peso, se IMC > 30 kg/m2

Baixo

Não aumenta.

2

Clomifeno

Baixo

Aumento bastante discreto do risco.

3

Injeções de FSH

Alto

Risco notavelmente aumentado.

4

Cirurgia ovariana

Alto

Risco muito baixo.

5

FIV

Alto

Baixo risco, se 1 ou 2 embriões forem transferidos;

Risco alto, se mais de 2 embriões forem transferidos.

FIV = fertilização in vitro; FSH = hormônio folículo-estimulante; IMC = índice de massa corporal; SOP = síndrome dos ovários policísticos.

 

Antes de iniciar a indução da ovulação no tratamento da infertilidade anovulatória, é preciso concluir um exame básico de infertilidade. Este exame deve incluir sempre uma análise de sêmen e, em geral, um histerossalpingograma para documentar a patência tubária e o contorno uterino normal.

 

Perda de peso

Muitas mulheres com SOP apresentam sobrepeso ou são obesas. Nestas mulheres, uma perda de peso na faixa de 10% da massa corporal está associada à diminuição da secreção de insulina, diminuição da secreção de LH e diminuição da produção de androgênio. Em muitos casos, o resultado consiste na retomada da ovulação regular e, em algumas mulheres, em gestação.71

 

Clomifeno

O clomifeno é o agente mais amplamente utilizado para induzir ovulação em mulheres com SOP. Possui ação antiestrogênica (ou mais precisamente, é um modulador seletivo do receptor de estrogênios) e bloqueia a ação do estrogênio junto ao hipotálamo e hipófise, promovendo aumento da secreção hipofisária de LH e FSH. A secreção aumentada de FSH, por sua vez, reverte o bloqueio intraovariano que está impedindo o desenvolvimento de um folículo dominante. Quando a secreção hipofisária de FSH induzida pelo clomifeno estimula o desenvolvimento de um folículo dominante, este folículo desencadeia a liberação hipofisária de LH e, assim, a ovulação subsequente.

Uma metanálise de 4 estudos randomizados indicou que o clomifeno é efetivo como agente de 1ª linha na indução da ovulação em mulheres com SOP.72

A dosagem de clomifeno aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA) para indução da ovulação é 50 ou 100 mg/dia, por um período máximo de 5 dias durante cada ciclo menstrual. Depois das menstruações espontâneas ou da menstruação induzida por uma manobra de retirada da progestina (p. ex., 10 mg/dia de acetato de medroxiprogesterona, por via oral, durante 5 dias), o regime à base de clomifeno (50 mg/dia, durante 5 dias) é iniciado no 3º, 4º ou 5º dia do ciclo. Entre as mulheres devidamente selecionadas, 50% ovulam com o uso deste regime à base de clomifeno, e outras 25% ovulam quando a dose de clomifeno é aumentada para 100 mg/dia. Durante cada ciclo, é preciso tentar determinar se houve ovulação e, para tanto, são utilizados gráficos de temperatura corporal basal, monitoramento por ultrassonografia do desenvolvimento e ruptura do folículo, ou quantificação dos níveis de progesterona na fase lútea. Alguns clínicos usam exames de biópsia de endométrio para documentar a ovulação nos ciclos em que a concepção não foi tentada. Na maioria das mulheres, a ovulação ocorre em aproximadamente 5 a 12 dias após a última dose de clomifeno. A quantificação das oscilações de LH na urina, em casa, com auxílio de um kit de previsão de ovulação vendido sem prescrição médica, é recomendável para ajudar a paciente a determinar de maneira prospectiva o intervalo periovulatório, que constitui o momento ideal para a concepção.

A gestação múltipla é um resultado bem conhecido do uso do clomifeno. Foi demonstrado que o risco absoluto de gestação múltipla de ordem elevada associado ao tratamento com clomifeno é baixo, segundo um estudo envolvendo 2.369 gestações induzidas por este fármaco: 7% dos casos resultaram em gêmeos; 0,5% resultaram em trigêmeos; 0,3% das gestações produziram quadrigêmeos; e 0,13% dos casos resultaram em gêmeos quíntuplos. Como o clomifeno é uma medicação prescrita em grandes quantidades, o número de trigêmeos resultantes do tratamento com este fármaco é significativo. A taxa de abortos espontâneos após a ovulação induzida por clomifeno e gestação é de aproximadamente 15%. Os efeitos colaterais mais comuns deste fármaco são os sintomas vasomotores (20%), sensibilidade adnexial (5%), náusea (3%), cefaleia (1%) e, em raros casos, turvamento da visão ou escotomas. A maioria dos clínicos suspende permanentemente o regime de clomifeno nos casos de mulheres que sofrem alterações visuais produzidas pelo fármaco.

 

Clomifeno com glicocorticoide

As mulheres anovulatórias com SOP que não ovulam com o tratamento à base de clomifeno podem ovular se forem tratadas com uma combinação de um curso breve de dexametasona seguido pelo regime de clomifeno.73

 

Sensibilizadores de insulina

Um avanço importante na área de endocrinologia reprodutiva foi a descoberta de que os sensibilizadores de insulina (p. ex., metformina) podem induzir ovulação em mulheres inférteis que apresentam oligovulação, hiperandrogenismo e resistência à insulina.

 

Metformina. A metformina é um agente anti-hiperglicêmico biguanídico oral, cujo uso foi aprovado para o tratamento do DM2. Em mulheres com SOP e infertilidade anovulatória, a metformina com frequência restaura as menstruações ovulatórias e, como consequência, a gestação se torna possível.74-76

A metformina diminui os níveis de glicose no sangue ao inibir a produção hepática de glicose e aumentar sua captação periférica. Este fármaco aumenta a sensibilidade à insulina ao nível pós-receptor e estimula a disponibilização de glicose mediada por este hormônio. A metformina pode atuar via LKB1 (a proteína supressora tumoral da síndrome de Peutz-Jeghers) e estimular a proteína quinase ativada por adenosina monofostato, no fígado.77 Diferente das sulfonilureias, o mecanismo de ação da metformina não envolve secreção de insulina.

A metformina é disponibilizada sob a forma de comprimidos de liberação imediata (500 mg, 850 mg e 1.000 mg) e comprimentos de liberação estendida (LE) (500 mg e 750 mg). A dose-alvo típica é de aproximadamente 1.500 mg/dia. Entretanto, doses de até 2.500 mg/dia têm sido utilizadas. Para adolescentes, doses de até 500 a 850 mg/dia podem ser efetivas. A formulação de liberação imediata é tomada em doses divididas com o café da manhã, almoço e jantar. A formulação LE é tomada no jantar (ou com a maior refeição do dia). Muitos clínicos acreditam que a formulação LE está associada a menos efeitos colaterais gastrintestinais. Para minimizar estes efeitos adversos (p. ex., náusea), muitos clínicos iniciam o regime de metformina com 500 mg/dia durante a 1ª semana e, em seguida, aumentam a dosagem para 2 doses diárias de 500 mg durante a 2ª semana, para, finalmente, aumentar a dosagem mais uma vez para 3 doses diárias de 500 mg. Embora a metformina não tenha sido aprovada pelo FDA para uso no tratamento da SOP, pode ser uma opção significativamente mais econômica do que as injeções de FSH, cirurgia ovariana e FIV-TE. A metformina também pode produzir menos efeitos colaterais sérios, em comparação a estes outros tratamentos.

Os efeitos adversos mais comumente associados ao uso da metformina são os distúrbios gastrintestinais, incluindo a diarreia, náusea, vômitos e distensão abdominal pelo acúmulo de gases. Em raros casos, foi relatado que o tratamento à base de metformina causou uma acidose lática fatal, no entanto a maioria das pacientes afetadas apresentava algum grau de insuficiência renal ou estavam em estado de hipóxia.

A metformina aumenta o número de ciclos ovulatórios em mulheres inférteis com hiperandrogenismo e resistência à insulina.74-76

Se uma paciente não ovular após 5 a 10 semanas de tratamento com metformina, é possível adicionar clomifeno (veja anteriormente). Se a paciente engravidar, a metformina pode ser suspendida, embora seja um fármaco de classe B para gestantes e tenha sido utilizada por alguns clínicos no tratamento do diabetes em mulheres grávidas.78-80

 

Metformina vs. clomifeno. Em um amplo estudo clínico, o clomifeno mostrou-se superior à metformina para indução de gestação e nascimento de bebês vivos entre mulheres com SOP. Além disso, a combinação do clomifeno com a metformina não foi superior ao uso isolado de clomifeno em termos de indução de gestação ou nascimento de bebês vivos.81 Um painel de especialistas condenou o uso da metformina para indução de ovulação, exceto nos casos em que a paciente apresente intolerância à glicose associada ao DM2.82

 

Gonadotrofinas

As gonadotrofinas atualmente disponibilizadas para indução da ovulação incluem: (1) FSH produzido pela tecnologia do DNA recombinante e imunopurificação; e (2) LH com FSH derivados da urina menopáusica. As preparações de FSH podem ser administradas como injeções subcutâneas e são disponibilizadas sob a forma de ampolas contendo 37,5 ou 75 UI. O FSH é o principal hormônio responsável pelo recrutamento e desenvolvimento folicular em seres humanos, podendo ser utilizado como agente isolado para indução de ovulação na maioria das mulheres anovulatórias. As mulheres com SOP geralmente dispensam o LH exógeno para indução de desenvolvimento folicular, porque seus níveis de secreção de LH já estão aumentados.

Nas mulheres com SOP, a indução de ovulação via tratamento prolongado com baixas doses de FSH parece resultar em uma alta taxa de gestação, com uma baixa incidência de complicações, incluindo a gestação múltipla de ordem elevada e a hiperestimulação ovariana.83 Nesta abordagem, são administradas 75 UI/dia de FSH durante os primeiros 14 dias. Em seguida, a dose é aumentada em 37,5 UI a cada 7 dias, até que a maturação folicular esteja completa. Se o tratamento com FSH falhar em promover gestação, torna-se necessário considerar o uso combinado de metformina e FSH, cirurgia ovariana ou FIV-TE.

Durante a indução de ovulação pela gonadotrofina, até 20% das pacientes apresentam uma ampliação leve a moderada do tamanho dos ovários. Algumas mulheres tratadas com gonadotrofinas desenvolvem aumento da permeabilidade vascular e acúmulo de líquidos junto à cavidade peritoneal e ao espaço pleural, em uma condição denominada síndrome da hiperestimulação ovariana (SHEO). As manifestações clínicas da SHEO incluem dor abdominal, distensão abdominal, náusea, vômitos, diarreia e dispneia. Outros achados fornecidos pelos exames físico e laboratoriais abrangem ganho de peso, aumento do tamanho dos ovários, ascite, efusão pleural, hemoconcentração, desequilíbrio eletrolítico, disfunção renal e trombose.84 O tratamento inclui repouso no leito, manutenção do volume intravascular, profilaxia contra a trombose e correção cirúrgica da torsão ovariana.

Antes do uso das medidas repetidas dos níveis de estradiol e da avaliação sonográfica do desenvolvimento folicular, a SHEO afetava até 5% das mulheres submetidas ao tratamento com gonadotrofina. Em uma série recente, que empregou o monitoramento intensivo destas técnicas, a taxa de SHEO foi de aproximadamente 0,5%.85 Esta síndrome pode ser mais severa e apresentar um curso mais prolongado se houver uma gestação bem-sucedida. Nascimentos múltiplos ocorrem em cerca de 15% das gestações ocorridas após a indução de ovulação por gonadotrofinas.

 

Cirurgia ovariana

A perfuração laparoscópica do ovário constitui a forma mais amplamente estudada de tratamento cirúrgico para ovulação na SOP.86 Aproximadamente, 1.000 casos foram relatados. Estes relatos demonstraram que a cirurgia para indução de ovulação causa diminuição dos níveis circulantes de LH (declínio de 50%) e testosterona (queda de 30%), além de aumento (30%) dos níveis de FSH. A taxa de gestação situa-se na faixa de 50% aos 12 meses e 70% aos 24 meses de tratamento. As técnicas cirúrgicas utilizadas para a perfuração ovariana variam nos diferentes centros. Entretanto, todos utilizam um laser ou eletrocirurgia para realizar múltiplas punções de tamanho milimétrico em cada ovário.

Em um estudo controlado randomizado, 50 mulheres com SOP e infertilidade anovulatória foram aleatorizadas para receber tratamento à base de cirurgia ovariana para indução de ovulação ou injeções de FSH. Decorridos 6 meses, a taxa cumulativa de casos de gestação foi de 28% no grupo tratado com cirurgia e de 33% no grupo que recebeu as injeções de FSH (sem diferenças significativas).87 Uma metanálise de 6 estudos concluiu que a cirurgia ovariana e as injeções de FSH apresentam eficácia semelhante em termos de indução de ovulação em mulheres com SOP.88 No entanto, os efeitos a longo prazo da cirurgia ovariana sobre a função ovariana não foram bem caracterizados.

 

Fertilização in vitro com transferência de embrião (FIV-TE)

A FIV-TE mostrou-se efetiva no tratamento de mulheres inférteis com SOP, que não engravidam com o tratamento à base de injeções de gonadotrofina. Em relatos preliminares, o tratamento de FIV-TE das mulheres inférteis com SOP foi associado a uma taxa de nascimentos de bebês vivos por ciclo igual a 25 a 35%.89

 

Obesidade

Numerosos estudos demonstraram os benefícios da perda de peso para as mulheres hiperandrogênicas e resistentes à insulina.90 Nestes estudos, uma perda de peso média da ordem de 10 a 20 kg foi associada a uma diminuição dos níveis de insulina e da concentração de testosterona, bem como à indução de ovulação e subsequente gestação em muitas mulheres.91

A perda de peso é uma meta difícil de alcançar. Um programa estruturado que inclua consulta com um nutricionista, incentivo do médico, dieta de baixa caloria e adesão a um programa de exercícios pode ser a abordagem não cirúrgica mais efetiva para estas pacientes. Em casos selecionados, o uso de fármacos adjuvantes pode ser benéfico. Os métodos cirúrgicos de redução de peso podem ser bastante efetivos, sobretudo no caso de mulheres com IMC acima de 40.92

 

Redução do risco de hiperplasia e câncer do endométrio

As mulheres anovulatórias, especialmente aquelas que apresentam obesidade e resistência à insulina, estão sujeitas a um risco aumentado de desenvolvimento de hiperplasia e câncer do endométrio. Para estas mulheres, o tratamento com progestina cíclica, seja na forma de anticoncepcional de estrogênio-progestina ou como ciclos regulares de terapia apenas com progestina, pode diminuir o risco de hiperplasia e câncer endometrial. Nos casos de mulheres com SOP e menorragia, é necessário realizar o exame de uma biópsia endometrial para avaliar a condição do endométrio.93,94

 

O autor não possui relações comerciais com os fabricantes de produtos e prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

A metformina não foi aprovada pelo FDA para os usos descritos neste capítulo.

 

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