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Terapia Antitrombótica Após Síndrome Coronariana Aguda ou Intervenção Coronária Percutânea em Fibrilação Atrial

Última revisão: 03/07/2019

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Autor: Vitor Maia Teles Ruffini

 

Contexto Clínico

 

Selecionar a melhor estratégia de terapia antitrombótica para pacientes com fibrilação atrial (FA) que têm uma síndrome coronariana aguda (SCA) ou são submetidos a uma intervenção coronária percutânea (ICP) é um desafio. A anticoagulação oral é capaz de prevenir eventos tromboembólicos em pacientes com FA, mas não é indicada para prevenção de trombose de stent ou profilaxia secundária de eventos isquêmicos após SCA ou ICP. Já a dupla antiagregação plaquetária (DAPT) reduz a recorrência de trombose de stent e eventos isquêmicos após SCA e ICP, mas é menos eficiente que a anticoagulação para prevenção de eventos tromboembólicos em pacientes com FA.

Por isso, a maioria das diretrizes atuais recomenda a realização de tripla terapia, associação de anticoagulantes orais (varfarina mais comumente) e DAPT, por um período limitado para profilaxia de trombose de stent, eventos isquêmicos e tromboembólicos nesses pacientes. Essa terapia é associada a uma marcada elevação do risco de sangramento, sendo necessário o desenvolvimento de alternativas mais seguras. Os anticoagulantes de ação direta (DOACs) foram associados à redução de sangramento em diversos estudos prévios em pacientes com FA.

O objetivo do presente estudo foi avaliar a segurança e a eficácia da apixabana em comparação aos antagonistas de vitamina K e ácido acetilsalicílico (AAS) em baixas doses em comparação ao placebo em pacientes portadores de FA que tiveram SCA ou ICP recente e farão uso concomitante de inibidores de P2Y12 por 6 meses.

 

O Estudo

 

O AUGUSTUS Trial foi um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, fatorial (2x2) que foi desenhado para comparar simultaneamente o efeito de duas intervenções: apixabana versus varfarina (open-label) e AAS versus placebo (duplo-cego). Assim, o estudo avaliou duas hipóteses em paralelo. A primeira foi de que a apixabana não seria inferior aos antagonistas da vitamina K em relação ao desfecho primário (o teste para superioridade seria feito caso a não inferioridade fosse obtida). A segunda foi de que a terapia com inibidores da P2Y12 isoladamente seria superior à terapia combinada com AAS em relação ao desfecho primário.

Foram incluídos pacientes com 18 anos ou mais que tivessem FA prévia com indicação de anticoagulação em longo prazo, com história recente de SCA ou ICP com planejamento de uso de inibidores da P2Y12 por, pelo menos, 6 meses. Foram excluídos pacientes portadores de próteses valvares ou estenose mitral (FA valvar), anticoagulados por outros motivos, com doença renal crônica (DRC) grave, história de hemorragia intracraniana, cirurgia de revascularização miocárdica recente ou planejada, coagulopatia, sangramento ativo ou contraindicação ao uso de uma das medicações do estudo.

Os pacientes incluídos poderiam ser randomizados até 14 dias após o evento índice (SCA ou ICP) com recomendação de iniciar o tratamento para o qual foram alocados o mais rapidamente possível. Após a randomização, os pacientes poderiam ser alocados para um dos seguintes grupos de tratamento: apixabana e AAS, apixabana e placebo, varfarina e AAS ou varfarina e placebo. As doses preconizadas foram: apixabana, 5mg, 2x/dia (2,5mg, 2x/dia em pacientes com mais de 80 anos, menos de 60kg ou creatinina sérica >1,5mg/dL); AAS, 81mg/dia; e warfarina em dose ajustada para obter INR entre 2 e 3.

O desfecho primário foi um composto de sangramento maior ou sangramento não maior clinicamente relevante, conforme definido pelo International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Sangramento maior foi definido como: seguido de morte, em órgão vital (intracraniano, intraocular, intramedular, retroperitoneal, intrarticular, pericárdico ou intramuscular com síndrome compartimental), com queda de hemoglobina igual a maior que 2g/dL ou necessidade de transfusão de dois ou mais concentrados de hemácias. Sangramento não maior clinicamente relevante foi definido como: resultando em internação, com necessidade de procedimento para contenção, que motivou avaliação médica não agendada ou alterações na terapia antitrombótica.

Os desfechos secundários foram um composto de morte e hospitalização e um composto de morte ou eventos isquêmicos (AVC, infarto agudo do miocárdio (IAM), trombose de stent ou necessidade de revascularização urgente). Os componentes dos desfechos primário e secundários foram avaliados individualmente em análise exploratória. O tempo de seguimento planejado foi de 6 meses. A análise do desfecho primário foi feita pela estratégia de intenção de tratar modificada, na qual foram analisados todos os pacientes randomizados que receberam, pelo menos, uma dose do esquema proposto. A análise dos desfechos secundários foi feita pela estratégia de intenção de tratar. Ambas foram ajustadas para múltiplas comparações por meio de análise hierarquizada.

Foram incluídos 4.614 pacientes com idade mediana de 70,7 anos e predominância do sexo masculino (71%). A maioria dos pacientes tinha hipertensão arterial com uso de medicação (88,3%), com alta prevalência de diabetes melito (36,4%) e insuficiência cardíaca (42,8%). O CHA2DS2VASc mediano foi de 4 e o HAS-BLED, de 3. Quase metade dos pacientes (49%) já haviam usado algum tipo de anticoagulante, com 13,8% deles tendo história prévia de AVC, AIT ou eventos tromboembólicos.

O evento índice no momento da inclusão do estudo foi SCA seguida de ICP em 37,3% dos casos, SCA sem ICP em 23,9% e ICP eletiva em 38,8%. A mediana de tempo do evento índice para a randomização foi de 6 dias. O inibidor da P2Y12 mais usado foi o clopidogrel (92,6%). Dentre os pacientes que fizeram uso de apixabana, 10% fizeram uso da dose reduzida. O percentual mediano de tempo na faixa terapêutica de INR com uso de varfarina foi de 59%.

Na análise do desfecho primário de acordo com o esquema de anticoagulação, o uso de apixabana foi associado a uma redução significativa de sangramento maior ou não maior clinicamente relevante, alcançando tanto não inferioridade (p <0,001) quanto superioridade (10,5% versus 14,7%/HR: 0,69/IC 95%, 0,58 a 0,81/p <0,001). O NNT para prevenção da ocorrência de um desfecho primário foi de 24. Na análise dos antiplaquetários, o uso de AAS em adição a inibidores de P2Y12 foi associado a um aumento significativo de sangramento em comparação a inibidores de P2Y12 e placebo (16,1% versus 9,0%/HR: 1,89/IC 95%: 1,59 ? 2,24/p <0,001), com NNH de 14. O grupo em que se observou a maior ocorrência do desfecho primário foi varfarina associada ao AAS, enquanto que o grupo associado a menor ocorrência do desfecho primário foi apixabana e placebo (18,7% versus 7,3%).

Na análise dos anticoagulantes para o desfecho secundário de morte ou hospitalização, houve redução significativa no grupo da apixabana em comparação a varfarina (23,5% versus 27,4%/HR: 0,83/IC 95%: 0,74 ? 0,93)/p = 0,002), com NNT de 26, a qual surgiu sobretudo por uma redução no número de hospitalizações (22,5% versus 26,3%). Na análise dos antiplaquetários, não se observou diferença significativa entre uso de AAS em adição a inibidores de P2Y12 ou inibidores de P2Y12 e placebo (26,2% versus 24,7%/HR: 1,08/IC 95%: 0,96 ? 1,21). De forma similar à análise do desfecho primário, observou-se maior incidência do desfecho primário no grupo varfarina e AAS, com menor ocorrência no grupo apixabana e placebo (27,5% versus 22%).

Na análise dos anticoagulantes para o desfecho secundário de morte ou eventos isquêmicos, não houve diferença significativa entre os grupos apixabana e varfarina (6,7% versus 7,1%/HR: 0,93/IC 95%: 0,75 ? 1,16). Na análise dos antiplaquetários, não houve diferença significativa entre uso de AAS em adição a inibidores de P2Y12 ou inibidores de P2Y12 e placebo (6,5% versus 7,3%/HR: 1,08/IC 95%: 0,96 ? 1,21).

A análise exploratória dos componentes individuais do desfecho primário evidenciou redução significativa de sangramento maior independente da redução significativa de sangramento não maior clinicamente relevante, consistente com o resultado da análise principal do estudo. As análises com definições de sangramento diferentes (GUSTO e TIMI) também foram consistentes com o resultado principal. As análises dos componentes dos desfechos secundários de eficácia demonstraram um aumento numérico não significativo em trombose de stent (0,5% versus 0,9%) e IAM (2,9% versus 3,6%) no grupo de pacientes que não utilizou AAS.

 

Aplicação Prática

 

O AUGUSTUS Trial concluiu que, em pacientes com FA que tiveram uma SCA ou foram submetidos à ICP recentemente e serão tratados com inibidores de P2Y12, um esquema de terapia antitrombótica que inclua apixabana, sem AAS, resulta em menor incidência de sangramento ou hospitalização sem diferenças significativas em eventos isquêmicos quando comparada a esquemas de tratamento que usem varfarina, AAS ou ambos.

Recentemente, o consenso norte-americano sobre o manejo da terapia antitrombótica em pacientes portadores de FA submetidos à ICP³ foi modificado, passando a recomendar que, após tripla terapia inicial no período peri-ICP ? que seria mantida, por exemplo, até o momento da alta (podendo ser estendida até 30 dias em pacientes de alto risco de eventos trombóticos ou baixo risco de sangramentos) ?, os DOACs seriam a primeira opção.

Essa recomendação foi embasada nos resultados dos estudos PIONEER AF-PCI (comparou uma dose reduzida de rivaroxabana associada a inibidor de P2Y12 à tripla terapia com varfarina) e RE-DUAL PCI (comparou duas doses padrão de dabigatrana associada a inibidor de P2Y12 à tripla terapia com varfarina), que evidenciaram redução considerável de sangramento sem diferenças significativas na incidência de eventos trombóticos com uso de DOACs em comparação com a varfarina.

O resultado do presente estudo foi concordante com os previamente citados, reforçando a segurança dos DOACs em associação aos inibidores da P2Y12 e a recomendação do seu uso nessa situação. O resultado do AUGUSTUS Trial traz também uma nova informação: a redução de sangramento com uso dos DOACs em relação à varfarina ocorre de forma independente da suspensão do AAS, o que não podia ser concluído com base nos estudos anteriores que compararam terapia dupla (DOAC + inibidor da P2Y12) com terapia tripla (varfarina + AAS + inibidor da P2Y12).

É importante ter cautela ao interpretar os resultados do presente estudo quanto à omissão do AAS para a terapia antitrombótica em pacientes portadores de FA submetidos à ICP. O AUGUSTUS Trial concluiu que a não utilização de AAS reduziu bastante a incidência de sangramentos e não foi associada a aumento significativo na incidência de eventos isquêmicos. Essa redução de sangramentos com a remoção do AAS do esquema antitrombótico não é surpreendente, uma vez que o uso de AAS aumenta o risco de sangramento, e já havia sido previamente demonstrado (WOEST Trial) que sua remoção (varfarina + inibidor da P2Y12) reduz bastante a ocorrência de sangramentos em comparação com a tripla terapia (varfarina + AAS + inibidor da P2Y12).

Duas críticas adicionais podem ser feitas a essa conclusão. A primeira é que eventos isquêmicos foram um desfecho secundário do estudo, que não tinha poder adequado para fornecer conclusões definitivas nessa análise. O resultado é, assim, suscetível a erro tipo 2, sendo possível que o aumento não significativo de trombose de stent e IAM observado no grupo placebo em comparação ao uso de AAS se tornasse significativo com aumento da amostra. Contudo, é importante ressaltar que, mesmo que haja um aumento da taxa de eventos isquêmicos, é improvável que este seja de maior magnitude que o benefício da redução de sangramento observada com o não uso do AAS.

A segunda crítica é que a mediana de tempo para o início da terapia foi de 6 dias, não sendo possível extrapolar as conclusões deste estudo para o período imediato após a ICP ou SCA, que apresenta o maior risco de ocorrência de eventos trombóticos. Assim, ainda deve-se dar preferência ao uso de tripla terapia no período peri-ICP. Em conclusão, o AUGUSTUS Trial adiciona as evidências atuais sobre a segurança do uso de DOACs em pacientes portadores de FA que tenham tido SCA ou sido submetidos à PCI, reforçando as atuais recomendações de terapia antitrombótica do consenso norte-americano.

 

Bibliografia

 

1.  Lopes, RD et al. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2019; 380:1509-1524. DOI: 10.1056/NEJMoa1817083

2.  Mehta, SR. Refining Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndromes or PCI. N Engl J Med 2019; 380:1580-1581 DOI: 10.1056/NEJMe1902214

3.  Angiolillo DJ et al. Antithrombotic Therapy in Patients With Atrial Fibrillation Treated With Oral Anticoagulation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. A North American Perspective–2018 Update. Circulation 2018;138:527–536. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034722

 

 

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