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Preditores de Risco de Progressão para Doença Grave Durante a Fase Febril da Dengue

Autor:

Lucas Santos Zambon

Doutorado pela Disciplina de Emergências Clínicas Faculdade de Medicina da USP; Médico e Especialista em Clínica Médica pelo HC-FMUSP; Diretor Científico do Instituto Brasileiro para Segurança do Paciente (IBSP); Membro da Academia Brasileira de Medicina Hospitalar (ABMH); Assessor da Diretoria Médica do Hospital Samaritano de São Paulo.

Última revisão: 26/04/2021

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Contexto Clínico

 

A dengue é um grande problema para os sistemas de saúde pública em todo o mundo. A incidência global é de 390 milhões de indivíduos infectados a cada ano. Cerca de 10.000 a 20.000 indivíduos morrem de dengue anualmente devido a uma síndrome com risco de morte, conhecida como dengue grave ou febre hemorrágica da dengue. A progressão para essa forma grave da doença ocorre comumente após a fase febril, entre os dias 4 e 6 da doença. A detecção precoce da progressão da doença durante a fase febril, portanto, tem um papel importante para ajuda na condução clínica dos casos.

 

O Estudo

 

Apresentamos uma revisão sistemática e metanálise que teve como objetivo reunir preditores identificáveis ??durante a fase febril associada à progressão para doença grave definida de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS). Oito bancos de dados médicos foram pesquisados ??em busca de estudos publicados de 1º de janeiro de 1997 a 31 de janeiro de 2020. Estudos clínicos originais em inglês que avaliaram a associação de fatores detectados durante a fase febril com progressão para dengue grave foram selecionados e avaliados por três revisores, com discrepâncias resolvidas por consenso. Metanálises foram feitas usando modelos de efeitos aleatórios para estimar os tamanhos dos efeitos combinados. Apenas os preditores relatados em pelo menos quatro estudos foram incluídos nas metanálises. A heterogeneidade foi avaliada usando as estatísticas Cochrane Q e I2, e o viés de publicação foi avaliado pelo teste de Egger. Foram feitas análises de subgrupos de estudos com crianças e adultos.

Dos 6.643 estudos identificados, 150 artigos foram incluídos na revisão sistemática, e 122 artigos compreendendo 25 preditores potenciais foram incluídos nas metanálises. Pacientes do sexo feminino tiveram risco maior de dengue grave do que pacientes do sexo masculino na análise principal (2.674 [16,2%] de 16.481 vs. 3.052 [10,5%] de 29142; odds ratio [OR] 1,13 [IC 95% 1,01-1,26), mas não na análise de subgrupo de estudos com crianças. As comorbidades preexistentes associadas à doença grave foram diabetes (135 [31,3%] de 431 com vs. 868 [16,0%] de 5.421 sem; OR bruto 4,48 [2,28-7,43]), hipertensão (240 [35,0%] de 685 vs. 763 [20,6%] de 3695; OR 2,19 [1,36-3,53]), doença renal (44 [45,8%] de 96 vs. 271 [16,0%] de 1.690; OR 4,47 [2,21-9,88]) e doença cardiovascular (9 [23,1%] de 39 vs. 155 [8,6%] de 1.793; OR 2,29 [ 1,04-7 ,50]).

As características clínicas durante a fase febril associadas à progressão para doença grave foram vômitos (329 [13,5%] de 2.432 com vs. 258 [6,8%] de 3.797 sem; OR 2,25 [1,87-2,71]), dor abdominal e sensibilidade abdominal (321 [17,7%] de 1.814 vs. 435 [8,1%] de 5.357; OR 1,92 [1,35-2,74]), sangramento espontâneo ou de mucosa (147 [17,9 %] de 822 vs. 676 [10,8%] de 6.235; OR 1,57 [1,13-2,19]) e a presença de acúmulo de líquido livre – derrame pleural ou ascite (40 [42,1%] de 95 vs. 212 [14,9%] de 1.425; OR 4,61 [2,29-9,26]).

Durante os primeiros quatro dias da doença, a contagem de plaquetas foi menor (diferença média padronizada –0,34 [IC 95% –0,54 a –0,15]), a albumina sérica foi menor (–0,5 [–0,86 a –0,15]), e as concentrações de aminotransferase foram maiores (aspartato aminotransferase [AST] 1,06 [0,54 a 1,57] e alanina aminotransferase [ALT] 0,73 [0,36 a 1,09]) entre os indivíduos que evoluíram para doença grave.

O sorotipo 2 do vírus da dengue foi associado a doenças graves em crianças. Infecções secundárias (vs. infecções primárias) também foram associadas à doença grave (1.682 [11,8%] de 14.252 com vs. 507 [5,2%] de 9.660 sem; OR 2,26 [IC 95% 1,65-3,09]). Embora os estudos incluídos tenham um risco moderado a alto de viés em termos de confusão, o risco de viés foi baixo a moderado em outros domínios. A heterogeneidade dos resultados agrupados variou de baixa a alta em diferentes fatores.

 

Aplicação Prática

 

Nesta revisão sistemática e metanálise, os pesquisadores puderam identificar que a idade mais jovem nas crianças, a idade mais avançada nos adultos e o sexo feminino foram fatores de risco demográficos para progressão para doença grave. A presença prévia de diabetes, hipertensão, doença renal, doença cardiovascular, além de sintomas como vômitos, dor abdominal e sensibilidade abdominal, sangramento espontâneo ou de mucosa, ou, ainda, presença de derrame pleural ou ascite durante a fase febril da doença, também foram associados à progressão para doença grave. Além disso, infecção por DENV-2 entre crianças, infecção secundária, contagem de plaquetas mais baixa, albumina sérica mais baixa e concentrações mais altas de AST e ALT detectadas durante a fase febril foram associadas à progressão para doença grave. Quanto à contagem de plaquetas, esta metanálise não fornece evidências clínicas robustas de um corte de contagem de plaquetas para determinar o risco de dengue grave, mas a maioria das contagens de plaquetas médias em grupos de dengue não grave foi superior a 100.000 células por dL.

Um dado interessante é que, embora o uso da “prova do laço” seja recomendado para diagnosticar a febre hemorrágica da dengue nas diretrizes da OMS de 1997 e 2009, não foram encontradas evidências de que esse teste permita a previsão precoce da progressão para doença grave. Outro ponto de interesse é o valor de hematócrito e a contagem de leucócitos. Nenhum destes foi associado à gravidade da doença na fase crítica nos quatro dias seguintes ao início da doença. No entanto, o monitoramento do hematócrito continua sendo essencial para detectar vazamento de plasma na fase crítica.

Os dados aqui apresentados podem contribuir para a construção de protocolos clínicos para condução de dengue em serviços de saúde.

 

 

Bibliografia

 

1.             Sangkaew S et al. Risk predictors of progression to severe disease during the febrile phase of dengue: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Infectious Diseases, Published online February 25, 2021 

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