anticonvulsivantes

12 Medicamentos que atuam sobre o sistema nervoso central e periférico

Subcomissão Editorial

12.1  Anticonvulsivantes

A epilepsia é síndrome cerebral crônica de diversas etiologias, caracterizada por manifestações recorrentes clinicamente diversificadas, entre as quais figuram as convulsões. Uma correta caracterização clínica de epilepsia e classificação das crises epilépticas orientam racionalmente o tratamento. A maioria dos pacientes com epilepsia não obtém remissão espontânea de sinais e sintomas. Logo, os antiepilépticos são prescritos para prevenir a recorrência de crises. O propósito do tratamento é propiciar melhor qualidade de vida para o paciente, com melhor controle das crises e o mínimo de efeitos adversos.

O momento para início do tratamento farmacológico é ainda questão controvertida, especialmente a indicação de fazê-lo após a primeira crise, pelo necessário balanço dos riscos de recorrência contra os induzidos por tratamento prolongado com antiepilépticos, tanto em adultos como em crianças. A decisão é individual e baseia-se na avaliação de riscos para cada paciente, afastando fatores desencadeantes e estabelecendo as devidas restrições ao uso de medicamentos (por exemplo, dirigir veículos). Para a primeira convulsão não provocada, usualmente não se prescrevem antiepilépticos. É extremamente difícil, se não impossível, predizer o sucesso do tratamento para o paciente individual com base no mecanismo de ação dos fármacos. Apenas algumas generalizações são possíveis:

1. Pacientes com crises tônico-clônicas generalizadas e com crises parciais obtêm mais sucesso com fármacos bloqueadores dos canais de sódio (carbamazepina, fenitoína e valproato de sódio/ácido valproico).

2. Pacientes com crises de ausência respondem a valproato de sódio/ácido valproico.

O passo mais importante para o sucesso terapêutico é a correta identificação do tipo de epilepsia, já que os mecanismos de geração e propagação das crises são diferentes, e os vários anticonvulsivantes agem por diversos mecanismos que podem ou não favorecer em cada situação específica.

A escolha do antiepiléptico deve levar em consideração efeitos adversos (especialmente em crianças, mulheres em idade de reprodução, grávidas e idosos), tolerabilidade individual, facilidade de administração e custo do tratamento.

Há consenso de que o tratamento da epilepsia deva ser iniciado com agente único. A monoterapia reduz riscos de toxicidade e teratogenicidade, elimina problemas de interação farmacológica, melhora a adesão dos pacientes e simplifica a avaliação da resposta terapêutica.

Diante da persistência de crises, costuma-se aumentar a dose do fármaco de primeira escolha até que surjam efeitos adversos limitantes.

Entretanto, não há consenso sobre essa orientação. Estudos mostraram que a substituição do agente em monoterapia por outro fármaco resultou em controle adicional de crises em 25% dos pacientes, comparativamente a 23% de pacientes em que se associou um segundo fármaco ao primeiro, sugerindo que ambas as opções sejam equivalentes para aumentar o grau de controle.

Em casos de politerapia, algumas regras orientam um regime racional.

1. Associação de fármacos com diferentes mecanismos de ação, visando sinergismo.

2. Associação de fármacos com diferentes perfis de efeitos adversos.

3. Não associação de fármacos com significante capacidade de indução ou inibição enzimática hepática.

Em crianças, o tratamento continua até um a 2 anos após os pacientes estarem livres de crises. Em adultos, não há definição sobre a duração de tratamento após uma primeira crise.

As interações farmacológicas em potência e a monitoria de teores séricos para orientar a prescrição de alguns antiepilépticos são aspectos a considerar na seleção de tratamento.

Carbamazepina, em monoterapia, é eficaz, sendo agente de primeira escolha em crises parciais simples e complexas e nas generalizadas tônico-clônicas secundárias a uma descarga focal. Tem maior índice terapêutico do que fenitoína, e sua relação dose-concentração plasmática é linear. Tem menos efeitos adversos do que fenitoína ou fenobarbital, cuja incidência pode ser diminuída por alteração do intervalo entre doses. Em casos de insucesso com monoterapia, mostra-se sinérgica com ácido valproico (ver monografia, página 441).

Clonazepam é benzodiazepínico selecionado por ser tratamento na mioclônus e outras formas de epilepsia em crianças (ver monografia, página 497).

Diazepam é benzodiazepínico considerado a primeira escolha no tratamento de emergência do estado de mal epiléptico. Sua administração deve ocorrer em até 30 a 60 minutos após o início da crise, quando mecanismos compensatórios ainda previnem o dano neuronal. O tratamento deve ser instituído de preferência por via intravenosa, para se obter rápido início de ação. É associado a outras medidas, tais como oxigenoterapia, hidratação parenteral e administração de solução de glicose, se houver sinais de hipoglicemia. Em um estudo foram comparados diazepam e opções terapêuticas no manejo inicial do estado de mal epiléptico. Diazepam, que tem rápida ação, foi seguido de pronto por fenitoína, cujo tempo de ação é mais longo, e essa combinação demonstrou eficácia no controle do estado de mal epiléptico. Diazepam intravenoso faz cessar o quadro convulsivo em 60%-80% dos pacientes, e pode ser repetido, em adultos, de 30 a 60 minutos após a primeira dose. Se as crises persistirem por mais de uma hora após a conduta inicial, o uso de anestésicos gerais é recomendado. Quando o estado de mal epiléptico é desencadeado pela suspensão súbita de antiepilépticos anteriormente empregados, reiniciar o tratamento com tais fármacos é conduta eficaz (ver monografia, página 628).

Fenitoína é eficaz no tratamento de crises parciais simples e complexas, com ou sem generalização secundária, e de crises tônico-clônicas generalizadas primárias. Em estado de mal epiléptico é dada em sequência ao diazepam. O risco de bloqueio A-V e de outras arritmias contraindica seu uso em pacientes cardiopatas e em idosos com estado de mal epiléptico. É necessário monitoria de concentrações plasmáticas para ajuste de doses e detecção de efeitos tóxicos (ver monografia, página 694).

Fenobarbital é barbitúrico com eficácia em quase todos os tipos de epilepsia, exceto nas crises de ausência. Por ser muito sedativo em adultos e causar hipercinesia e alterações de comportamento em crianças, não é mais considerado primeira escolha em nenhum tipo de crise. Fica reservado para casos refratários de crises tônico-clônicas generalizadas primárias e pacientes em que maior grau de sedação é desejado. Na forma injetável, pode ser usado no estado de mal epiléptico em casos refratários, mas seu uso intravenoso deve ser evitado em pacientes que receberam dose oral recente do fármaco. Os efeitos adversos mais graves correspondem à depressão cardiorrespiratória (ver monografia, página 698).

Sulfato de magnésio é usado para prevenção de convulsões em pré-eclampsia e eclampsia. Para tanto, é empregado preferentemente em infusão intravenosa contínua. Mostra ser o mais eficaz e seguro anticonvulsivante em comparação aos demais para tratar tais tipos de convulsões. Também tem sido indicado para prevenir surgimento de eclampsia em grávidas com pré-eclampsia. Em revisão sistemática Cochrane de seis estudos que compararam sulfato de magnésio com placebo ou não tratamento anticonvulsivante, o fármaco reduziu à metade o risco de eclampsia e provavelmente a mortalidade materna, sem influir na morbimortalidade fetal. Ensaio clínico aleatorizado testou o efeito de sulfato de magnésio em pacientes com pré-eclampsia, havendo redução de aproximadamente 50% na incidência dessa condição. Comparativamente a diazepam, sulfato de magnésio reduziu mortalidade materna e associou-se a melhores índices de Apgar em 5 minutos e a menor permanência dos recém-nascidos em unidades de tratamento intensivo  (ver monografia, página 988).

Valproato de sódio ou ácido valproico é considerado como primeira escolha para crises generalizadas primárias, de ausência, mioclônicas e espasmos infantis. Nas crises mioclônicas, a monoterapia com ácido valproico exerce controle em 75%-90% dos pacientes. Tem eficácia comparável à de carbamazepina e fenitoína no controle de crises parciais e controla crises de ausência em 80% dos pacientes. Deve ser feita monitoria da função hepática durante os seis primeiros meses de tratamento, especialmente em hepatopatas, em menores de três anos, em pacientes com doenças metabólicas e degenerativas e em pacientes em uso de outros anticonvulsivantes. Hepatite e pancreatite fulminantes e os distúrbios sanguíneos são eventos adversos que podem ser fatais.

Os anticonvulsivantes estão associados a má-formações fetais, especialmente a carbamazepina, o valproato de sódio e a fenitoína. O uso em mulheres em idade fértil e em grávidas deve ser feito com extrema cautela e sob acompanhamento. Deve ser considerado o uso de folato como suplemento antes e durante a gravidez na prevenção de lesões de tubo neural. O risco de sangramento intracraniano no neonato causado por carbamazepina, fenobarbital e fenitoína pode ser prevenido pelo uso de fitomenadiona antes e depois do parto (ver monografia, página 1047).

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