Pneumocystis Jiroveci em paciente HIV positivo

Quadro Clínico

            Homem de 43 anos com antecedente de infecção pelo HIV, descontinuou o acompanhamento e tratamento anti-retroviral por conta própria a cerca de 1 ano e meio (na época estava com controle ótimo segundo suas informações). Permaneceu assintomático até há 2 meses, quando passou a apresentar dor retroesternal ao engolir. Dirigiu-se ao pronto-socorro com história de 4 semanas de tosse seca e dispnéia progressiva, além de febre nos últimos 4 dias de até 38,4 graus. Refere ainda perda de peso de 5 quilos nos últimos 6 meses e abatimento progressivo.

Exame Físico

         Bom estado geral, descorado+/++++, hidratado, anictérico, acianótico

         PA: 128/84 mmHg

         FC: 90 b.p.m

         FR: 31 i.r.m

         Saturação de O2 em ar ambiente visto por oximetria:92%

         Oroscopia: placas esbranquiçadas com base eritematosa em cavidade oral

         Ap Resp: MV+,sem RA

         Ap CV: 2BRNF,sem sopros

         TGI: Abdome plano, flácido,RHA+,sem visceromegalias ou massas palpáveis

         MMII: Pulsos positivos, sem edema de extremidades

Foi realizada uma radiografia de Tórax (figura 1)

Figura 1: radiografia de Tórax do paciente

Comentários

            Paciente com antecedente de HIV apresentando quadro respiratório há 4 semanas e desconforto respiratório evidenciado por freqüência respiratória de 31 i.r.m sugerindo quadro pulmonar infeccioso. As duas condições pulmonares mais freqüentes nestes pacientes são: 1) pneumonia pneumocócica, que ocorre com 5 vezes maior freqüência nestes pacientes do que em pacientes sem HIV e é associada à bacteremia em um grande número de casos. É a etiologia mais frequente de quadros pulmonares em pacientes HIV positivos; 2) Pneumocistose, que é o quadro pulmonar mais freqüente em pacientes HIV positivos com CD4 menor 200/ mm³. A evolução costuma ser mais insidiosa do que a da pneumonia, com sintomas inespecíficos e progressivos e, muitas vezes, hipoxemia importante associada.

O quadro clínico de mais de 4 semanas de duração com radiografia de tórax apresentando um discreto infiltrado intersticial difuso sugere o diagnóstico de pneumocistose. O quadro clínico da pneumocistose geralmente consiste em tosse seca, febre, dispnéia progressiva e dispnéia aos esforços, além de taquipnéia. A evolução, portanto, é mais insidiosa que em quadros bacterianos, com duração de vários dias. A ausculta pode estar anormal em mais da metade dos pacientes. Pode ocorrer evolução para insuficiência respiratória em 5% a 30% dos casos. A infecção é geralmente vista em pacientes com CD4 < 200/mm³, com média de 79/mm³.

            A radiografia de tórax é normal em 5% a 10% dos casos. Imagem de infiltrado reticular heterogêneo, difuso, bilateral e simétrico é o achado clássico e mais comum. Menos freqüentemente, pode-se observar infiltrado unilateral ou focal, condensações ou pneumotórax.

            Outro diagnóstico do paciente é a candidíase oral, que podemos presumir pelas lesões características na oroscopia. Em pacientes com HIV e dor retroesternal ao engolir é provável a presença de candidíase esofágica associada, que pode ser confirmada por endoscopia.

            Alguns exames devem ser solicitados e incluem hemograma completo, DHL, gasometria arterial, contagem de linfócitos CD4, além de bacterioscopia e pesquisa no escarro do pneumocystis jiroveci.

            O hemograma, caso apresente leucocitose com desvio à esquerda sugere diagnóstico de infecção bacteriana, ao passo que leucopenia e, principalmente, linfopenia podem sugerir o diagnóstico de pneumocistose. O aumento de DHL, embora inespecífico, também sugere infecção pelo pneumocystis jiroveci.

            A contagem de CD4 apresenta importância decisiva e se superior a 200/mm³ praticamente descarta a hipótese de pneumocistose. Se, por outro lado, for menor que 200/mm³ torna esta hipótese muito provável.

            A gasometria é importante para verificar a gravidade do paciente e, caso o gradiente alvéolo-arterial esteja aumentado em paciente com radiografia apresentando infiltrado difuso intersticial sugere novamente o diagnóstico de pneumocistose.

            O diagnóstico definitivo do agente etiológico pode ser feito com a pesquisa no escarro, que é exame dispensável em pacientes imunocompetentes com suspeita de pneumonia e que farão tratamento domiciliar, mas é exame importante em pacientes internados e imunodeprimidos.

Exames iniciais do paciente

         Endoscopia: lesões sugestivas de candidíase esofágica, submetido á biópsia

         Hemograma: Hb 12,0g/dL; 4500 leucócitos com 21% de linfócitos e 70% de neutrófilos, sem desvio; 141.000 plaquetas

         DHL 680 Ui/L (normal até 280)

         Contagem de linfócitos CD4: em análise

         Gasometria arterial: PH 7,44 PO2: 70 mmHg, PCO2: 22mmHg BIC: 26

         Bacterioscopia e pesquisa no escarro do pneumocystis jiroveci: negativas

            A endoscopia confirmou nossa suspeita de candidíase esofágica, que deve ser tratada apropriadamente. A candidíase esofágica é doença definidora de SIDA, sendo que 20% a 50% dos pacientes são assintomáticos e outros apresentam-se com odinofagia, disfagia, dor epigástrica, náuseas e vômitos.Tratamento sugerido: Fluconazol 200 mg via oral ao dia por 14 dias ou itraconazol 200-400mg via oral ao dia por 14 dias.

            O paciente apresenta ainda DHL aumentado que sugere o diagnóstico de pneumocistose, além de não apresentar leucocitose importante e desvio à esquerda, que poderiam sugerir o diagnóstico de infecção bacteriana.

            A gasometria não mostra hipoxemia, pois a PaO2 é maior que 60 mmHg, mas o paciente consegue manter PaO2 de 70 mmHg as custas de hiperventilação com PaCO2 de 22 mmHg (normal ao redor de 40 mmHg), apresentando um gradiente alvéolo-arterial aumentado.

            O gradiente alvéolo-arterial ou P(A-a)O2, representa uma medida da troca de oxigênio entre os alvéolos e capilares e é calculado pela fórmula seguinte:

P(A-a)O2=(Pressão barométrica-47)-1,25.PaCO2

            Na altitude de São Paulo podemos calcular o gradiente alvéolo-arterial da seguinte maneira: P(A-a)O2=130-(PaO2 + PaCO2), neste caso 130-(70+22)=38.

            Valores maiores que 15 são considerados alterados e são sugestivos de processos envolvendo a troca gasosa, como ocorre na pneumonia intersticial da pneumocistose. Neste ponto podemos dizer que apesar da pesquisa no escarro negativo a probabilidade de pneumocistose é alta e estaríamos autorizados a tratar empiricamente, embora o tratamento empírico nestes casos seja controverso na literatura.

            A pesquisa de pneumocystis no escarro pode realizar o diagnóstico em cerca de 50% a 80% dos casos e frequentemente é necessário a inalação de salina hieprtônica para indução do escarro. Em casos negativos pode-se realizar o lavado broncoalveolar que faz o diagnóstico em mais de 95% dos casos. O lavado broncoalveolar serve também para o diagnóstico de outros quadros infecciosos pulmonares, como tuberculose e infecções fúngicas, assim como de outras condições não infecciosas como hemorragia alveolar. Apresenta também alta sensibilidade para diagnóstico de pneumonia sendo quase excludente de etiologia infecciosa em quadros pulmonares quando as pesquisas são negativas.

            Neste ponto foi iniciado o tratamento da pneumocistose, e os exames laboratoriais posteriores revelaram:

         Linfócitos CD4: 84 linfócitos/mm³

         Lavado broncoalveolar: pesquisa positiva para pneumocystis jiroveci.

            O paciente apresenta pneumocistose sendo a droga de primeira escolha para o tratamento o sulfametoxazol-trimetoprima (15-20 mg/Kg ao dia divididos em 3-4 doses) por 21 dias.

            No início do tratamento o quadro respiratório pode piorar devido ao processo inflamatório causado pelo tratamento da pneumocistose, sendo indicado corticoterapia,para diminuir este processo inflamatório em duas condições:

         PaO2<70 mmHg

         Gradiente alvéolo arterial>35

            No caso o paciente apresenta gradiente alvéolo-arterial de 38,sendo indicado o uso de corticóide. A dose recomendada é de 80 mg de prednisona por 5 dias,seguido por 40 mg pelos próximos 5 dias e depois 20 mg ao dia pelos próximos 11 dias,totalizando 21 dias de tratamento.

Prescrição

Tabela 1: prescrição do paciente com pneumocistose e candidíase esofágica

Medicações

Derivados da Sulfa

(sulfametoxazol, sulfadiazina)

            Os derivados da sulfanilamida possuem estrutura similar ao ácido para-aminobenzóico (PABA), fundamental para a síntese do ácido fólico pelos agentes microbianos.

Modo de ação

            A medicação inibe a síntese do ácido fólico, precursor das purinas, componente do material genético. Ocorre inibição da atividade da enzima diidropteroato-sintetase, com diminuição da síntese do ácido diidrofólico.

Os principais agentes utilizados na prática médica são a Sulfadiazina e a associação do Sulfametoxazol com uma diaminopirimidina, o Trimetoprima (SMX-TMP).

Posologia e modo de uso

            Na maioria das infecções usa-se 800 mg de sulfametoxazol com 160 mg de trimetoprima a cada 12 horas (EV ou IM). Para pneumocistose 75-100 mg/Kg dia de SMX e 15-20 mg/Kg dia de TMP, com a dose dividida a cada 6 horas ou 8 horas por 21 dias. É necessário ajuste para função renal e hepática.

Indicações

O espectro de ação engloba cocos gram-positivos (sensibilidade variável), alguns bacilos gram-negativos (sensibilidade variável), fungos como Pneumocystis jiroveci, protozoários como Isospora belli , Micobactérias como Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum e Mycobacterium scrofulaceum e espécies como Nocardia asteroides.      

            Clinicamente, constitui terapêutica de escolha para pneumocistose, isosporíase e nocardiose. Habitualmente é utilizada para infecções urinárias (baixas) não complicadas por agentes sensíveis, donovanose, legionelose, salmonelose, doença de Whipple (terapia combinada), alternativa para toxoplasmose e infecções por Stenotrophomonas maltophilia.

Efeitos adversos

            Reações gastro-intestinais como náuseas e vômitos são freqüentes. Também são descritos anemia aplástica, anemia hemolítica e megaloblástica. Reações cutâneas com dermatite exfoliativa, Stevens-Johnson e necrólise epidêmica tóxica podem ocorrer principalmente em idosos, mas são raras.

Apresentações comerciais

Há disponibilidade da forma oral e parenteral (EV) do SMX-TMP, com meia vida da droga em torno de 10 horas, índice de ligação protéica de 50 a 70%, e passagem através da barreira hemato-liquórica mesmo em meninges não-inflamadas. O comprimido ou ampola contém 80mg do trimetoprim  e 400 mg do sulfametoxazol. A formulação com dose dobrada apresenta 160/800 mg respectivamente.

Os nomes comerciais são vários entre eles: Bactrim, Assepium, Bacgen, Bacteracin, Benectrim F, Bactrisan, Bacfar entre outros.

Monitorização

            Sem indicação específica de monitorização

Classificação na gestação

            Classe C

Interações medicamentosas

            Uso com metotrexate e pirimetamina podem piorar citopenias graves. Pode ainda potencializar os efeitos do warfarin, fenitoína e clorpropamida.

Fluconazol                  

Indicações

            O Fluconazol está indicado em candidíase vaginal, esofágica e infecções sistêmicas por Cândida. Também está aprovado para uso em meningite criptocócica após tratamento inicial com anfotericina

Posologia

            Está disponível em formulação oral e intravenosa, atingindo até 90% de biodisponibilidade quando administrado por via oral. A absorção não é afetada pela ingestão de alimentos ou pelo pH gástrico. Atinge altas concentrações na urina, no tecido prostático e o nível liquórico atinge 60% a 80% da concentração sérica. Mais de 80% da dose administrada é excretada inalterada na urina. Como a biodisponibilidade da droga oral é elevada, a dosagem oral é considerada equivalente à endovenosa.

A dose utilizada é

            Pacientes com clearance de creatinina abaixo de 50% devem utilizar uma dose de ataque de 50-400 mg de acordo com a indicação e a dose de manutenção deve ser reduzida em 50%.

Efeitos Adversos

            Efeitos gastrintestinais são os mais freqüentes, incluindo náusea, dor abdominal, vômitos e diarréia. Alterações de função hepática também podem ocorrer. Existem relatos de alopecia com o uso prolongado de Fluconazol em altas doses. No entanto, este efeito é reversível com a suspensão do medicamento.

Apresentação Comercial

            Diflucan, Mycocist, Treflucan comprimidos de 50, 100 e 200 mg. Suspensão oral, 10 ou 40 mg/mL, reconstituído.

Classificação na gravidez

            Classe C

Interações Medicamentosas

            O Fluconazol é metabolizado por enzimas hepáticas CYP-450.  É um inibidor moderado de CYP3A4 e inibe com maior intensidade 2C9/9 e 2C19. Deste modo, aumenta a ação de alguns medicamentos, que podem necessitar de redução de dose durante o uso concomitante ao Fluconazol. Alguns exemplos são: hipoglicemiantes orais (tolbutamida, Gliburida, Glipizida, sulfoniluréias), varfarina, fenitoína, ciclosporina, teofilina. A rifampicina aumenta o metabolismo do fluconazol, podendo haver necessidade de aumento da dose. Não deve ser utilizado em conjunto com a terfenadina. Caso seja necessário, o paciente deve ser cuidadosamente monitorizado.

Corticosteróides

São substâncias naturalmente produzidas pelo córtex das adrenais, derivam do colesterol e por uma série de reações enzimáticas chegam ao cortisol ou hidrocortisona, cuja produção diária basal é ao redor de 20mg/dia.

Mecanismo de ação

            Genômico e não-genômico. O mecanismo genômico se faz pela interação esteróide-receptor de esteróide no núcleo celular, através do bloqueio ou facilitação da transcrição para a síntese protéica de dezenas de substâncias importantes, por exemplo, para o processo inflamatório. A ação não-genômica, faz-se através de alteração das propriedades físico-químicas das membranas celulares, estabilizando, por exemplo, a membrana dos eritrócitos na anemia hemolítica auto-imune. O primeiro mecanismo dispende mais tempo para início da sua atuação já que requer síntese protéica, o segundo se faz em minutos.

Indicações

            Pode ser utilizado em praticamente quase todas as enfermidades reumatológicas, com rápido início de ação. Droga altamente eficaz, no entanto, deve ser utilizada na menor dose possível e pelo menor tempo necessário devido aos seus efeitos colaterais.

Profilaxia de osteoporose

            Concomitante ao uso de esteróides, deve-se administrar pelo menos cálcio (mínimo de 1g/d) e vitamina D (mínimo de 400 UI/dia). A densitometria óssea pode estar indicada no início do tratamento e a cada 6 meses ou anual  durante o uso do corticosteróide e os bifosfonados podem ser necessários.

Posologia

            Até 0,3 mg/kg/dia (dose baixa), 0,4-0,9 mg/kg/dia (dose moderada) e 1-2 mg/kg/dia (dose alta), de prednisona ou prednisolona. Deve-se utilizar a tabela de equivalência de doses para os outros corticóides.

Tabela 2: Equivalências Sistêmicas dos Corticosteróides

Fonte: LACY, CF, ARMSTRN, LL et al. Drug Information Handbook 2000-2001

Formas de administração

            Oral, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-lesional, retal e tópica (cutânea, ocular e otológica),

Classe na gravidez

            Classe C. Os seres humanos possuem a ß-hidroxilase placentária que inativa a maioria dos corticóides, exceto a betametasona e dexametasona. Assim, as outras substâncias são seguras, quando utilizadas de forma controlada em doses moderadas.

Pulsoterapia de Corticóide

Nas situações de emergência com risco de vida, de gravidade ou falha na terapêutica habitual são utilizados os corticosteróides na forma de pulsoterapia. Ou seja, são administradas doses elevadas em curto período de tempo (geralmente, 3 dias). A metilprednisolona é o fármaco mais utilizado e com grande experiência e comprovação nos trials clínicos.

Dose

            1 g/dia durante 3 dias (10-30 mg/kg/dia). Deve ser administrada diluída em solução fisiológica ou glicosada (500 ml, no mínimo em 250 ml).  O tempo mínimo de administração é de 3 horas.

Apresentação e nome comercial

            Metilprednisolona frascos-ampolas de 40mg, 125 mg, 500 mg e 1000 mg (Solu-Medrol®)

Contra-indicações relativas

            Hipertensão arterial sistêmica, infecção atual, hiperglicemia e distúrbios hidro-eletrolíticos, quando não estão sob controle clínico, passam a ser contra-indicações relativas ao uso do corticosteróide.

Efeitos colaterais

            HAS, hipotensão, retenção hídrica, extra-sístoles, ritmo juncional, bradicardia sinusal, rubor facial, convulsão, euforia, alucinações e cefaléia. Raramente, EAP e até morte súbita.

Precauções com a pulsoterapia

         Infecções:

ü  Profilaxia de estrongiloidíase disseminada: Ivermectina (200 mcg/kg/d por 2 dias); Albendazol (400 mg/d por 3 dias) ou Tiabendazol (25 mg/kg 2 x dia, por 2 dias).

ü  Outras infecções: Deve-se afastar quadro infeccioso bacteriano e tuberculose. Caso haja suspeita realizar radiografia de tórax.

         Aparelho cardiovascular:

ü  Antes da realização de pulsoterapia o estado cardiovascular do indivíduo deve ser conhecido e estável Se houver possibilidade, a monitorização eletrocardiográfica contínua é desejável durante a infusão e nas primeiras 24 horas após. Tem-se descrito bradicardia sinusal, geralmente assintomática, até o 7 dia pós-pulso.

         Distúrbios hidroeletrolíticos:

ü  Caso haja desequilíbrio hidroeletrolítico, o mesmo deve ser corrigido antes da infusão.

Omeprazol

            Este foi o primeiro inibidor de bomba de prótons (IBP) disponível para uso comercial.  Discutiremos seu aspecto como protótipo para os IBP, relatando posteriormente as diferenças em relação aos  demais IBP.

Modo de ação

            Ligação covalente com a enzima H+/K+ ATPase (bomba de prótons das células parietais gástricas), bloqueando o passo final na produção do ácido, a qual pode ser reduzida em até 95%. A secreção do HCl só se reiniciará após a inserção de novas moléculas da bomba, uma vez que a ligação é irreversível.

Indicações

         Tratamento sintomático de úlcera péptica: Evidência de estudos randomizados e meta-análises. O tratamento atual da grande maioria dos casos de úlcera péptica baseia-se na erradicação do H pylori, cujos esquemas de antibióticos incluem um anti-secretor.

         Papel coadjuvante na redução da recorrência de úlceras pépticas: Evidência baseada em estudos randomizados.

         Cicatrização e prevenção de lesões gastroduodenais em usuários crônico de AINES: Evidência de estudos randomizados e meta-análises

         Redução de HDA em usuários de AINES: Evidência de estudos de coorte

         Dispepsia funcional (quando a queixa principal é dor epigástrica): Evidência baseada em estudos randomizados.

         Tratamento de HDA por úlcera péptica: Diminuem a taxa de ressangramento, com ou sem tratamento endoscópico, mas não modificam a mortalidade: Evidência de estudos randomizados e meta-análises.

         Profilaxia primária de HDA para úlcera de stress: Evidência baseada principalmente em opinião de especialistas.

         Síndrome de Zollinger-Ellison e condições hiper-secretoras: evidência baseada principalmente em opinião de especialistas.

         Erradicação de H pylori em associação com antimicrobianos: Evidência baseada em estudos randomizados e meta-análises.

Posologia

            A droga deve ser ingerida 30 minutos antes de uma refeição.

         Úlcera duodenal ativa: 20mg VO por 4 a 8 semanas.

         Úlcera gástrica ativa: 40 mg VO por 4 a 8 semanas.

         DRGE: 20 mg VO por 4 a 8 semanas.

         Condições hiper-secretoras: Dose individualizada. Começar com 60 mg VO.

Apresentações comerciais

Genérico: Omeprazol (cápsulas de 10, 20 e 40 mg e ampolas de 40 mg)

Outros nomes comerciais: Gaspiren (cápsulas de 20 mg e ampolas de 40 mg). Losec (ampolas de 40 mg), Losec Mups (comprimidos de 10, 20 e 40 mg), Peprazol (cápsulas de 10, 20 e 40 mg). O Omep, Estomepe e Bioprazol têm apresentação de cápsulas de 10 e 20 mg.

Efeitos adversos

            As mais comuns são: Cefaléia, vertigem, diarréia, dor abdominal, náuseas, vômitos, e infecções do trato respiratório superior.

Classificação  na gravidez

            Classe C

Monitorização

            Não existe necessidade de exames específicos, mas deve-se ter precaução em pacientes com insuficiência hepática (avaliar necessidade de menores doses).

Interações medicamentosas

            Por inibirem a atividade de algumas enzimas do Citocromo P450, podem aumentar o efeito da varfarina, fenitoina e benzodiazepínicos.

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