Vasculite de Churg-Strauss

Quadro clínico

Paciente de 37 anos de idade, sexo feminino, com história de broncoespasmo desde os 25 anos de idade apresentando sintomas diários. Com o uso de glicocorticoides, conseguiu manter controle da doença, mas com a diminuição da dose e o uso de antagonista de leucotrienos, apresentou piora importante. Há 2 anos está em uso de corticoide inalatório e beta-2 agonista de longa duração, mas ainda apresenta sintomas diários e, no último ano, teve 3 exacerbações, a última delas há 2 meses. Essa piora teria ocorrido associada a pneumonia. Trouxe os seguintes exames:

      prova de função pulmonar – capacidade vital forçada 68%; VEF1 59%; sem resposta a inalação de salbutamol;

      HB 14,3;

      leucócitos 7.900;

      eosinófilos 19%;

      IGE 5.620 U/L(aumentada).

Temos um caso de paciente com sintomas diários de asma, apesar de uso de corticoide inalatório, apresentando exacerbações relativamente frequentes e VEF 1 abaixo de 60%, mesmo com o uso de salbutamol. Considerando apenas o VEF1, já teríamos um caso de asma persistente grave. A Tabela 1 indica a classificação ambulatorial da asma.

Tabela 1. Classificação de gravidade da asma

Apesar de relativamente bem medicada, a paciente apresenta dificuldade em controle. O consenso brasileiro apresenta alguns critérios para definir asma refratária ou de difícil controle:

1.   Critérios maiores:

      uso de altas doses de corticoide inalatório;

      uso de corticoide oral por mais de 50% dos dias do ano.

2.   Critérios menores:

      uso de outras medicações que não apenas corticoide inalatório;

      necessidade diária do uso de beta-2 agonistas de curta duração;

      uma ou mais exacerbações de asma com necessidade da procura de serviço de emergência;

      VEF1 persistentemente menor que 80%;

      3 ou mais cursos de corticoide oral ao ano;

      piora rápida ao retirar glicocorticoides;

      história prévia de exacerbação grave ou quase fatal.

A definição se faz por meio de um critério maior e dois menores, acompanhamento mínimo de 6 meses, exclusão de outros diagnósticos, avaliação e tratamento de fatores agravantes e garantia de que há boa adesão ao tratamento para poder firmar o diagnóstico.

A definição de asma resistente aos glicocorticoides, por sua vez, tem os seguintes critérios:

      VEF1 < 75% do predito;

      falha em melhorar pelo menos 15% do VEF1 com uso adequado de terapia com glicocorticoides(prednisona 40 mg/dia por 1 a 2 semanas).

O exame de imagem na internação anterior mostrava infiltrado bilateral. Considerando os dados de história com um paciente com quadro de sintomas asmatiformes refratários ao tratamento, com história importante de piora com o uso de antagonista de leucotrienos e eosinofilia importante, já são sugestivos de vasculite de Churg-Strauss. Na literatura, é relatado o aparecimento de casos diagnosticados de Churg-Strauss com o uso dos antagonistas dos leucotrienos, mas a maior parte da literatura acredita que este é um fenômeno mais associado a um diagnóstico errôneo de asma em pacientes que apresentavam Churg-Strauss desde o início. O uso de glicocorticoides pode controlar os sintomas de pacientes com Churg-Strauss e a troca deste pelos antagonistas de leucotrienos leva ao aparecimento dos sintomas da síndrome. A paciente ainda apresenta história de pneumonia com infiltrados esparsos bilaterais que aumentam a suspeita de vasculite de Churg-Strauss. Foi realizada investigação com pesquisa de ANCA-p, que resultou positiva. Durante o seguimento, a paciente apresentou um novo achado de infiltrado sem sintomas de pneumonia e lesões de pele que, na biópsia, aumentaram ainda mais a suspeita de Churg-Strauss.

Comentários

A vasculite de Churg Strauss é uma doença autoimune e de etiologia indeterminada, também denominada de vasculite ou angeíte alérgica granulomatosa, foi descrita inicialmente em 1951 por Churg e Strauss. Na época, sua determinação era realizada por 3 critérios clínicos que incluem: presença de vasculite necrotisante, infiltração tecidual eosinofílica e granulomas extravasculares. A etiologia da doença ainda não está esclarecida, mas parece haver um importante componente alérgico e imunomediado, já que há forte relação de pacientes com eosinofilia persistente, sintomas asmatiformes e elevação de IgE. A doença é considerada sistêmica, sendo o pulmão o órgão mais comumente acometido, seguido pela pele e sistema nervoso, mas pode atingir qualquer sistema ou aparelho do organismo. Mialgias e artralgias ocorrem entre 35 e 40% dos pacientes. O coração também pode ser atingido e, após o pulmão, é a segunda causa de morte nestes pacientes, manifestando-se como infarto agudo do miocárdio ou pericardite que pode ser constritiva.

O sintoma usual de apresentação é asma, que ocorre em 95% dos pacientes com infiltrados pulmonares, aparecendo na abertura do quadro em cerca da metade dos pacientes. Os sintomas asmatiformes precedem os sintomas associados a vasculite por 8 a 10 anos na maioria das séries. Parece existir uma relação da vasculite de Churg-Strauss com uso de medicações antileucotrienos; o que pode ser um fenômeno associado com a diminuição do uso de corticoides em pacientes que apresentavam Churg-Strauss e não asma, mas outra teoria é que o bloqueio dos receptores de leucotrienos pode aumentar células B circulantes e a chance do desenvolvimento de vasculite.

As manifestações radiológicas são muito variáveis, ocorrendo em 27 a 93% dos pacientes. Infiltrados pulmonares antecedem vasculite sistêmica em 40% dos casos; infiltrados típicos de consolidação ocorrem em cerca de 65% dos casos; outros achados incluem infiltrados intersticiais, cavitações, adenopatia hilar, mas derrame pleural ocorre em menos de 10% dos casos. Estes pacientes apresentam líquido eosinofílico. O diagnóstico é baseado em critérios clínicos revisados da Associação Americana de Reumatologia e incluem:

      sintomas asmatiformes;

      eosinofilia em sangue periférico superior a 10%;

      mono ou polineuropatia;

      infiltrados pulmonares migratórios;

      alteração dos seios paranasais;

      biópsia com linfonodos extravasculares.

A presença de 4 ou mais critérios fecha o diagnóstico, com sensibilidade de 85% e especificidade tendendo a 100%. A doença ainda apresenta um marcador sorológico – o ANCA – que é positivo em 40 a 60% dos pacientes, sendo o ANCA-p presente em 75% destes casos e o ANCA-c nos restantes.

Outro achado comum é rinite alérgica; também podem ocorrer sinusite recorrente e polipose nasal, que, em uma série, ocorreu em até 60% dos pacientes. Outros sintomas incluem otite serosa e perda de audição, embora sintomas de vias aéreas superiores sejam mais comuns em outra síndrome vasculítica, a granulomatose de Wegener.

Manifestações cutâneas ocorrem em até 70% dos pacientes, sendo a lesão mais usual a presença de nódulos subcutâneos dolorosos, embora púrpura palpável seja também descrita. Por sua vez, a manifestação neurológica mais comum é a mononeurite múltipla, embora hemorragia subaracnoide e acidentes vasculares cerebrais possam ocorrer (são raros).

Achados laboratoriais incluem eosinofilia e aumento de provas inflamatórias, como proteína C reativa. O ANCA é positivo em 50 a 60% dos pacientes, a maioria deles ANCA-p ou ANCA dirigido a mieloperoxidase.

O tratamento depende da gravidade do paciente. Um escore foi desenvolvido para esta avaliação e inclui os seguintes critérios:

      envolvimento cardíaco;

      doença gastrintestinal (sangramento, perfuração, isquemia mesentérica ou pancreatite);

      creatinina maior que 1,5 mg/dL atribuível à doença;

      proteinúria maior que 1 g/dia;

      envolvimento do sistema nervoso central.

A presença de 2 ou mais fatores indicam doença potencialmente grave que deve ser tratada mais agressivamente.

Em geral, o tratamento dos  sintomas asmatiformes segue a mesma linha do tratamento habitual da asma. Caso o paciente apresente hipertensão arterial, o tratamento desta também segue as condutas habituais.

A medicação usual para tratamento são os corticoides, como a prednisona em dose de 0,5 a 1,5 mg/kg, em pacientes com 2 ou mais critérios de gravidade. Em geral, usa-se a associação com ciclofosfamida, normalmente depois de realizar pulsoterapia com metilprednisolona de 1 g/dia por 2 dias; a ciclofosfamida (4 a 5 mg/kg/dia) é introduzida posteriormente. A taxa de remissão para tais pacientes é de 80%, com reatividade em torno de 25% e sobrevida em 10 anos de 79,4%. Obtida a remissão inicial, mantém-se prednisona (1 mg/kg) por 1 mês, com redução paulatina, e ciclofosfamida (2 mg/kg) por 1 ano. Outras opções medicamentosas incluem uso do metotrexato e azatioprina, esta última principalmente como droga de manutenção após a retirada de ciclofosfamida.

Ainda é descrito uso de gamaglobulina e micofenolato mofetil, embora com evidências e experiência com seu uso limitadas.

Na nossa paciente com manifestações apenas cutâneas e pulmonares, o uso de prednisona 0,5 a 1 mg/kg pode ser uma boa opção inicial. Nesse momento, não há indicação de outros imunossupressores, e outras medicações ainda podem ser usadas para o controle da asma.

Principais medicações

Corticoides

São substâncias naturalmente produzidas pelo córtex das suprarrenais, derivam do colesterol e, por uma série de reações enzimáticas, chegam ao cortisol ou hidrocortisona, cuja produção diária basal está em torno de 20 mg/dia.

Mecanismo de ação

Genômico e não genômico. O mecanismo genômico se faz pela interação esteroide-receptor de esteroide no núcleo celular, por meio do bloqueio ou facilitação da transcrição para a síntese proteica de dezenas de substâncias importantes, por exemplo, para o processo inflamatório. A ação não genômica se faz pela alteração das propriedades físico-químicas das membranas celulares, estabilizando, por exemplo, a membrana dos eritrócitos na anemia hemolítica autoimune. O primeiro mecanismo leva mais tempo para iniciar sua atuação, já que requer síntese proteica; o segundo se faz em minutos.

Usos

Praticamente em quase todas as enfermidades reumatológicas, com rápido início de ação. Droga altamente eficaz, no entanto, deve ser utilizada na menor dose possível e por tempo necessário pré-estabelecidos, em virtude de seus efeitos colaterais.

Profilaxia de osteoporose. Concomitante ao uso de esteroides, deve-se administrar pelo menos cálcio (mínimo de 1 g/dia) e vitamina D (mínimo de 400 UI/dia). A densitometria óssea pode estar indicada no início do tratamento e a cada 6 meses ou anual durante o uso do corticosteroide.

Doses

Até 0,3 mg/kg/dia (dose baixa), 0,4 a 0,9 mg/kg/dia (dose moderada) e 1 a 2 mg/kg/dia (dose alta) de prednisona ou prednisolona. A tabela de equivalência de doses para os outros corticoides (Tabela 2) deve ser utilizada.

Tabela 2. Equivalências sistêmicas dos corticoides

Fonte: Lacy, CF, Armstrn, LL et al. Drug information handbook 2000-2001 (traduzido).

Formas de administração

Oral, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intralesional, retal e tópica (cutânea, ocular e otológica),

Pulsoterapia de corticoide

Nas situações de emergência com risco de morte, de gravidade ou falha na terapêutica habitual, são utilizados os corticoides na forma de pulsoterapia, ou seja, doses elevadas em curto período (geralmente 3 dias). Utilizam-se, por essa via, de imediato os mecanismos não genômicos de atuação dos corticoides.

A metilprednisolona é o fármaco mais utilizado e com grande experiência e comprovação nos ensaios clínicos.

Dose

A dose recomendada é de 1 g/dia durante 3 dias (10 a 30 mg/kg/dia). Deve ser administrada diluída em solução fisiológica ou glicosada (500 mL, no mínimo em 250 mL). O tempo mínimo de administração é de 3 horas.

Apresentação e nome comercial

Metilprednisolona frascos-ampolas de 40 mg, 125 mg, 500 mg e 1.000 mg (Solu-Medrol®).

Contraindicações relativas

Hipertensão arterial sistêmica, infecção atual, hiperglicemia e distúrbios hidreletrolíticos, quando não estão sob controle clínico, passam a ser contraindicações relativas ao uso do corticoide.

Efeitos colaterais

HAS, hipotensão, retenção hídrica, extrassístoles, ritmo juncional, bradicardia sinusal, rubor facial, convulsão, euforia, alucinações e cefaleia. Raramente, EAP e até morte súbita.

Profilaxia de estrongiloidíase disseminada. Ivermectin (200 mcg/kg/dia por 2 dias); albendazol (400 mg/dia por 3 dias) ou tiabendazol (25 mg/kg, 2 vezes/dia, por 2 dias).

Outras infecções. Deve-se afastar quadro infeccioso bacteriano e tuberculose. Caso haja suspeita, realizar radiografia de tórax. Profilaxia com isoniazida (400 mg/dia), durante o uso de corticoterapia em dose elevada permanece um tema controverso; deve-se pesar os riscos do uso dos tuberculostáticos para a profilaxia.

Precauções

Antes de se realizar a pulsoterapia, o estado cardiovascular do indivíduo deve ser conhecido e estável. Caso haja desequilíbrio hidreletrolítico, este deve ser corrigido antes da infusão. Se houver possibilidade, a monitoração eletrocardiográfica contínua é desejável durante a infusão e nas primeiras 24 horas depois. Bradicardia sinusal tem sido descrita, geralmente assintomática, até o 7º dia pós-pulso.

Classe na gravidez

Risco C. Os seres humanos possuem a beta-hidroxilase placentária que inativa a maioria dos corticoides, exceto a betametasona e a dexametasona. Assim, as outras substâncias são seguras, quando utilizadas de forma controlada em doses moderadas.

Ciclofosfamida

Medicação derivada da oncologia, tem grande papel nas manifestações graves das doenças reumatológicas.

Mecanismo de ação

É um alquilante, ou seja, uma substância que se liga ao DNA inibindo sua divisão.

Usos

Lúpus eritematoso sistêmico (em especial na glomerulonefrite lúpica), vasculite sistêmica (em especial granulomatose de Wegener), artrite reumatoide refratária ou vasculite reumatoide, quadro pulmonar intersticial ou cutâneo grave da ES.

Efeitos colaterais

Alopecia, cefaleia, rash, cistite hemorrágica, hemocitopenias, infecções secundárias, hepatotoxicidade, infertilidade (quanto mais idosa a paciente, maior o risco), náuseas e vômitos na administração IV.

Dose

A dose recomendada é de 1 a 2 mg/kg/dia via oral e 0,5 a 1 g/m² via endovenosa em pulsos mensais. A droga por via oral é mais potente, porém mais rica em efeitos colaterais do que a intravenosa. Comprovadamente eficaz na granulomatose de Wegener por via oral.

Uma pequena expansão com salina pode ser administrada previamente, antes da infusão da droga IV, para gerar diurese, bem como dexametasona 4 a 10 mg e metoclorpramida 10 mg ou ondansetrona 4 mg para reduzir efeitos colaterais. A metoclorpramida 10 mg ou ondansetrona 4 mg, 3 vezes/dia, pode ser mantida por até 48 a 72 horas após a infusão. A ciclofosfamida deve ser diluída em salina ou solução glicosada (mínimo 250 mL) e administrada em 20 a 30 minutos.

Apresentação

Comprimidos de 50 mg (Genuxal®), frascos de 1 g e 200 mg (Enduxan®).

Profilaxia de cistite hemorrágica. Deve-se ingerir grande quantidade de líquidos (pelo menos 2 litros/dia) e esvaziar frequentemente a bexiga durante a terapêutica com essa droga, pois o metabólito acroleína concentra-se sobre a mucosa vesical podendo levar a cistite hemorrágica. O MESNA, quelante da acroleína, tem indicação apenas em transplante de medula óssea, quando se utilizam doses bastante elevadas do fármaco.

Monitoração

Hemograma após 21 dias da pulsoterapia. Nesta fase, o indivíduo habitualmente já passou pelo nadir de leucócitos (10 a 14 dias) e deve estar em recuperação. Perfil hepático e urina I.

Classificação na gravidez

Classe D.

Amamentação

Contraindicada.

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