Neutropenia

Caso clínico

Um paciente do sexo masculino, 52 anos, branco, comparece ao serviço de emergência devido a febre de 39,2°C associada a tosse produtiva com início há dois dias. O paciente foi recentemente diagnosticado com leucemia mieloide aguda e, agora, está recebendo quimioterapia de indução (término do segundo ciclo há 5 dias). Ao realizar exame, ele apresenta-se pálido, taquicárdico (frequência cardíaca de 102 bpm), taquipneico (frequência respiratória de 24 rpm) e febril (39,8°C). A partir do hemograma, verificam-se 800 leucócitos/ L, com 20% de bastonados (contagem absoluta de neutrófilos [CAN] de 160/ L). O raio X de tórax evidencia parênquima pulmonar normal. Realizam-se coletas (sangue, urina e escarro) para culturas. Inicia-se, então, terapia com antibióticos de amplo espectro, incluindo vancomicina e cefepima.

Definição

A neutropenia é a diminuição do número absoluto de neutrófilos (e não de leucócitos apenas) na corrente sanguínea. Valores inferiores a 1.500/ L, em pacientes brancos, e 1200/ L, em pacientes negros, são anormais. Frequentemente as neutropenias são classificadas como leves (1.500-1.000/ L), moderadas(1.000-500/ L) e graves (< 500/ L) (Tab. 51.1).

Epidemiologia

Apesar do uso bastante frequente de agentes quimioterápicos, a neutropenia pós-infecção e a neutropenia secundária a drogas (não quimioterápicos) são, conjuntamente, as causas mais comuns de neutropenia adquirida (mas obviamente a neutropenia secundária à quimioterapia geralmente é mais grave e/ou clinicamente significativa).

Etiologia

As principais causas de neutropenia estão relacionadas à falência ou à ineficiência da produção da médula óssea ou, ainda, à ineficiência desta em liberar os neutrófilos e a destruição dessas células no sangue e/ou nos tecidos. Há causas em que todos esses mecanismos estão envolvidos.

As neutropenias ainda podem ser classificadas em neutropenias hereditárias ou adquiridas. As principais causas de ocorrência de neutropenias hereditárias são neutropenia familiar benigna, familiar grave e familiar cíclica.

As principais causas de neutropenias adquiridas estão listadas no Quadro 51.1.

Sinais e Sintomas

Alguns pacientes com neutropenia podem apresentar gengivite, úlceras orais e abscessos dentários. Em outros pacientes, no entanto, a ocorrência de infecções recorrentes são o principal sinal e a consequência mais grave da neutropenia. As infecções são geralmente provenientes da flora oral/gastrintestinal. Os pacientes podem não apresentar febre e/ou sintomas específicos de um determinado foco, sendo a piora do estado geral e a hipotensão arterial ou, ainda, a alteração do sensório os únicos sinais de que há um foco infeccioso.

Risco de infecção

A neutropenia em geral é uma condição autolimitada, secundária a drogas ou infecções. O risco de infecção está diretamente relacionado ao grau de neutropenia. Pacientes com neutropenia leve (1.000 < CAN < 1.500) raramente apresentam complicações. Contudo, na medida em que a CAN continua a declinar para menos de 1.000/ L, o risco de infecções aumenta. Os pacientes mais propensos a desenvolver infecções são os com neutropenia grave (neutrófilos < 500 L).

Os patógenos mais comumente associados a pacientes neutropênicos são bactérias piogênicas gram-positivas, bactérias entéricas gram-negativasou, ainda, certos fungos. As neutropenias não aumentam a suscetibilidade dos pacientes a infecções virais e ou parasitárias.

Diagnóstico

O diagnóstico de neutropenia deve ser confirmado por meio de repetição do exame de sangue. As pseudoneutropenias podem ocorrer se a amostra de sangue for mal manipulada ou ficar parada por um longo período de tempo.

Se a neutropenia persistir, o paciente assintomático deve ser observado. Durante esse período de observação, o leucograma deve ser realizado três vezes por semana, de seis a oito semanas, para descartar a possibilidade de neutropenia cíclica.

Uma análise cautelosa de todas as medicações em uso pelo paciente deve ser feita. A administração de todos os possíveis agentes causais deve ser interrompida.

Anti-HIV, screening para doenças reumatológicas (p. ex., lúpus), anticorpo antineutrófilo e vitamina B12 e folato (descartar problemas nutricionais) devem ser obtidos.

Deve-se também considerar a realização de aspirado e biópsia de medula óssea, principalmente em pacientes com casos mais graves sem uma causa óbvia.

Tratamento

Pacientes neutropênicos devido a infecção ou droga (não os em uso de quimioterápicos), alguns dias após a infecção e a retirada do medicamento, recuperam-se sem necessidade de tratamento específico. Esses indivíduos são os que apresentam neutropenias leves e boa reserva medular.

No entanto, pacientes com neutropenia grave e medula hipofuncionante tendem a desenvolver quadros graves, como sepse. O uso de fatores estimulantes de colônias de granulócitos (G-CSF, filgrastima) pode reduzir a mortalidade em pacientes neutropênicos infectados devido a várias causas de neutropenia grave, como neutropenia congênita grave, neutropenia cíclica, neutropenia secundária à quimioterapia e Aids.

A utilização de filgrastima é destinada para pacientes já em uso de antibiótico e que não apresentam resposta satisfatória ao tratamento. Pacientes neutropênicos sem infecção não devem utilizar a medicação, pois ela não diminui o risco de infecção.

Deve-se considerar a realização de transplante de medula óssea em certos casos de neutropenia grave, como agranulocitose infantil. Deve-se também verificar se há um doador apropriado disponível e se não há resposta a medicações, como a filgrastima.

A administração de antibiótico de amplo espectro deve ser considerada para todos os pacientes com neutropenia grave que apresentam febre. Os organismos que causam infecção nesses pacientes provêm da flora oral/gastrintestinal ou da pele e podem causar sepse rapidamente.

Neutropenia febril – o paciente em quimioterapia

Pacientes que estão realizando quimioterapia e apresentam neutropenia e febre devem ser tratados com urgência.

O risco de infecção nesses pacientes está relacionado à CAN, à virulência do patógeno e ao grau de comprometimento das barreiras da pele e ao trato gastrintestinal (muitos quimioterápicos provocam mucosite e fragilidade da pele). Outros fatores de risco são a duração prolongada da neutropenia, o rápido declínio da quantidade de neutrófilos, a neoplasia de base, as comorbidades do paciente e o uso de acessos venosos.

Na primeira avaliação desses pacientes, devem ser realizados exame físico completo e detalhado, coleta de culturas (hemoculturas, uroculturas, culturas de escarro e secreções), hemograma, função renal e hepática e eletrólitos, bem como raio X de tórax. Não é necessária, em um primeiro momento, punção lombar.

Em seguida, os pacientes devem iniciar tratamento empírico com antibiótico de amplo espectro. Em geral, para a escolha do medicamento, consideram-se a história de alergias e de uso de antibióticos pelos pacientes, o resultado das culturas e também o protocolo da instituição onde eles estão em tratamento. Os patógenos que afetam esses pacientes são geralmente gram-negativos, porém, nos últimos anos, mais infecções por gram-positivos têm sido relatadas.

A maioria dos protocolos internacionais recomenda o uso de cefepima ou carbapenêmicos como terapia inicial. Em casos mais críticos, adiciona-se ao tratamento um segundo antibiótico, em geral um aminoglicosídeo para melhor efeito sobre gram-negativos. Deve-se ajustar o tratamento com antibiótico se houver progressão do quadro ou se surgir nova complicação. Também deve ser considerado o uso de antifúngico se o paciente continuar febril após cinco dias e não for evidente a fonte da infecção.

A ocorrência de infecção fúngica deve ser considerada em todos os pacientes com resposta insatisfatória após cinco dias em tratamento com antibióticos de amplo espectro.

Geralmente, a duração do tratamento depende da resolução da febre e da neutropenia. Pacientes com patógeno e fonte de infecção determinados (p. ex., pneumonia) devem seguir o tratamento-padrão para o quadro. Em pacientes que não está definida a fonte de infecção, se tornarem-se afebris e a contagem de neutrófilos for maior do que 500/ L, pode-se suspender o antibiótico, porém, se o paciente continuar neutropênico, deve-se continuar o tratamento por 14 dias e com monitoramento cauteloso.

Caso Clínico Comentado

O paciente do caso clínico foi diagnosticado com neutropenia grave secundária à quimioterapia. Os sintomas iniciais apontaram para foco respiratório. Contudo, o raio X de tórax no dia da admissão evidenciou normalidade, assim como o resultado de todas as culturas obtidas (sangue, urina e escarro) foi negativo. O paciente iniciou tratamento com antibióticos de amplo espectro, incluindo vancomicina e cefepima. Após cinco dias de antibioticoterapia de amplo espectro, ele permaneceu febril. O voriconazol foi adicionado à terapia antimicrobiana. A partir do raio x de tórax, no quinto dia, observou-se um infiltrado denso no lobo superior direito. Na tomografia de tórax, foram verificadas cavitação no lobo superior direito e pequenas densidades nos lobos superior e médio. O paciente foi submetido à broncoscopia com lavado bronquioalveolar. Os resultados das culturas do lavado foram negativos para bactérias e/ou micobactérias, porém positivos para Aspergillus fumigatus. O paciente desenvolveu um quadro de sepse secundária à aspergilose invasiva seguido de falência múltipla de órgãos e morte.

Leituras Recomendadas

Failace R, organizador. Hemograma: manual de interpretação. 4. ed. Porto Alegre: Artmed; 2003.

Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. 7th ed. Philadelphia: Elsevier; 2010.

Oliveira RAG, Poli Neto A. Anemias e leucemias: conceitos básicos e diagnósticos por técnicas laboratoriais. São Paulo: Roca; 2004