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Autor:
Rodrigo Antonio Brandão Neto
Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Última revisão: 31/08/2015
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A colangite esclerosante primária (CEP) é definida como uma doença colestática crônica e progressiva, caracterizada por inflamação da árvore biliar tanto intra como extra-hepática, alternado com áreas sem inflamação desenvolvendo fibrose obliterativa desta árvore e que pode evoluir para doença hepática terminal. A etiologia da doença é desconhecida, mas provavelmente apresenta importante componente autoimune. Uma variante é a doença de pequenos ductos biliares com achados colestáticos e histológicos típicos da doença, mas sem alterações colangiográficas associadas.
A etiologia é essencialmente desconhecida, podem ter papel contribuidor:
-Infecções: reovírus tipo 3 tem tropismo por vias biliares, investigações realizadas não conseguiram demonstrar uma relação direta;
-Mecanismos tóxicos: endotoxinas bacterianas podem estar associadas com a precipitação do processo inflamatório que leva à doença;
-Lesões isquêmicas em ductos biliares;
-Mecanismos genéticos: achados incidentais e 60-80% dos pacientes com CEP com achado de Anca-p. HLA B8 em 60 % dos pacientes comparado a 25 % da população normal. Parentes em primeiro grau mostram maior risco de desenvolver a doença;
-Mecanismos imunes: paciente apresenta 50% dos casos níveis de IgM aumentado e a maioria dos pacientes tem autoanticorpos positivos. A relação próxima da doença com a retocolite ulcerativa também sugere a participação de processo autoimune.
Ocorre dependente do estágio da doença desde inflamação portal até cirrose biliar franca com ductopenia e extensa fibrose periductal com obliteração também denominada “onion skinning”. Ocorre infiltrado nas zonas portais com linfócitos, alguns polimorfonucleares e ocasionalmente macrófagos, granulomas são raros ou ausentes.
Classificação de Ludwig:
Estádio 1: poucas lesões ductais com inflamação portal e edema;
Estádio 2: acometimento periportal com lesões ductais disseminadas e expansão portal com necrose;
Estádio 3: fibrose em ponto, lesão precursora da cirrose;
Estádio 4. Cirrose biliar.
Existem poucos dados diretos de prevalência, sabe-se, por exemplo, que cerca de 2,4% dos pacientes no Reino Unido com retocolite ulcerativa tem CEP. Dados da Suécia, por sua vez, falam em prevalência de 170 casos a cada 100.000 pessoas apresentam RCUI e destes 3,7% apresentam CEP. A CEP apresenta forte relação com RCUI e doença de Crohn. Sendo que dos pacientes com CEP 71-78% têm RCUI e 2-10% dos pacientes tem Crohn, variação é regional e no Japão apenas 18% dos pacientes com CEP têm doença inflamatória intestinal. Uma revisão sistemática sugere que a taxa de incidência da doença é de aproximadamente 0,77 casos a cada 100.000 pessoas ao ano.
A apresentação clínica é muito variável, e cerca da metade dos pacientes estão assintomáticos no diagnóstico e este ocorrendo devido a realização de exames de rotina de check-up. O início é normalmente insidioso, fadiga e prurido são os sintomas mais comuns na apresentação, pode haver ainda quadro de dor intermitente em hipocôndrio direito e o paciente pode ser acompanhado de surtos de colangite acompanhados de icterícia transitória. Os ataques podem ainda ser causados por cálculos (alguns autores consideram como parte do espectro da CEP), neste caso a CPER pode inicialmente sugerir doença calculosa, depois paciente evolui com fibrose progressiva das vias biliares e pode evoluir com hipertensão portal, cirrose e suas complicações como ascite e sangramento por varizes de esôfago. Um outro fator decisivo para o diagnóstico é o fato que 60-80% dos pacientes apresentarem doença inflamatória intestinal.
Pode ocorrer sobreposição com outras doenças como a hepatite autoimune, nestes casos ocorre principalmente em crianças e adultos jovens. Os achados bioquímicos e histológicos são de hepatite autoimune mas com alterações colangiográficas de CEP. As séries mostram que de 1,4 a 17% dos pacientes com CEP podem apresentar sobreposição com hepatite autoimune. A maior série de casos encontrou a associação em 8% dos de CEP.
A pancreatite autoimune pode também apresentar associação, neste caso temos estenose do ducto pancreático associado com aumento de pâncreas com aumento de IgG, em particular IgG4. O achado histológico é de infiltrado linfocítico que é responsivo a terapia com glicocorticoides e lesões colangiográficas compatíveis com CEP. Alguns pacientes apresentam aumento de IgG4 sem alterações pancreáticas. A sobrevida média dos pacientes sem transplante hepático é de 10 a 12 anos.
Depende da presença de alterações bioquímicas compatíveis com colestase e com alterações típicas na colangiografia. Existe grande variedade entre as apresentações colangiográficas nos diferentes pacientes, pois não é uma doença com distribuição igual na árvore biliar. A lesão característica é chamada de “onion skinning” e pode ser vista na colangiografia. A biópsia hepática é reservada para casos em que a colangiopancreatografia endoscópica (CPRE) deixar duvidas. A árvore biliar nestes pacientes apresenta distorção significativa de sua arquitetura com áreas de constrição e de dilatação das vias biliares, a distribuição destas constrições em um estudo foi a seguinte:
-87% em ductos biliares intra e extra-hepáticos;
-11% ductos biliares intra-hepáticos;
-2% ductos biliares extra-hepáticos.
A CEP muitas vezes tem alterações histológicas compatíveis com as vistas em pacientes com hepatite autoimune e pode até mesmo apresentar autoanticorpos similares aos vistos na mesma como AC antimúsculo liso e ANA, podendo inclusive se manifestar associada à hepatite autoimune como uma síndrome de overlap ou sobreposição. A doença inflamatória intestinal é frequentemente associada e, às vezes, a principal pista para o diagnóstico.
A doença apresenta ainda associação com HLA DR 52 em cerca de 55% dos casos, o que na verdade representa um valor preditivo baixo, pois a frequência esperada na população é de 30%.
Alguns autoanticorpos estão positivos o Anca-p, por exemplo, é positivo entre 60-85% dos pacientes com CEP e 35-85% dos pacientes com retocolite ulcerativa.
A colangioressonância magnética é um método relativamente novo utilizado nestes pacientes e poderá substituir a CPER eventualmente, mas ainda sem validação suficiente para tal.
O importante é conseguir realizar a diferenciação de outras doenças que evoluem com colangiopatias, que incluem entre elas:
1-Doenças bacterianas intestinais ascendentes que podem complicar doença calculosa biliar ou anastomose bileo-digestiva;
2-Infecções oportunistas como CIMV, cryptosporidium em pacientes com imunodeficiência, em particular pacientes com HIV positivo;
3-Injúria vascular na árvore hepática, pós-cirurgia, uso de droga citotóxica seletiva ou Hemoglobinúria Paroxística Noturna;
4-Anormalidades Congênitas.
1-Presença de anormalidades colangiográficas típicas (envolvendo ductos biliares segmentares ou difusamente);
2-Compatibilidade com quadro clínico, bioquímico (revelando colestase) e histológico: a histologia pode ser dispensada em quadros típicos.
Devem ainda ser excluídas outras doenças, pois as manifestações da CEP são inespecíficas, as condições que devem ser excluídas seguem abaixo:
-Cálculo biliar (exceto se relacionado à estase);
-Cirurgia de trato biliar (com exceção da colecistectomia);
-Anormalidades congênitas da árvore biliar;
-Colangiopatia associada ao HIV;
-Lesão isquêmica da via biliar;
-Neoplasia de ductos biliares (exceto se CEP diagnosticada previamente);
-Exposição a irritantes químicos ( fluoxoredina, formalina);
-Evidência de outra doença hepática como cirrose biliar primária ou hepatite crônica ativa.
Ultrassonografia: raramente é diagnóstica e pode até ser normal, pode ser visualizado espessamento do ducto biliar e dilatações da árvore. Alterações biliares em correlação direta com a CEP são encontradas em 41% dos pacientes e incluem cálculos, colecistite entre outras lesões.
Tomografia de abdome: achados inespecíficos,pode ocorrer espessamento de vias biliares e dilatações saculares de ductos intra-hepátiocos, achados de hipertensão portal como esplenomegalia e ascite podem aparecer, assim como lesões em massa nas vias biliares.
CPRE: alterações variam de múltiplas estenoses, podendo apresentar uma lesão que é chamada de estenose dominante. Os ductos podem ter calibre normal a dilatado, por vezes com dilatações saculares.
A progressão é variável e flutuante. Uma série de casos de mais de 21 anos em pacientes com CEP sem receber medicações, mostrou que alguns pacientes evoluíram assintomáticos durante todo este período e outros apresentaram progressão para cirrose oito meses apos o diagnóstico.
Sobrevida media até morte ou transplante de 12 anos.
Idade, estádio histológico e valores da bilirrubina sérica são fatores independentes de evolução.
Se paciente com estenose severa ou estenose dominante as complicações são mais frequentes. Estas estenoses dominantes ocorrem em 10% dos casos, estes casos se sem intervenção evoluem com colestase progressiva até colangite.
A estenose dominante é definida como lesão estenótica com 1,5 mm ou menos no ducto biliar comum ou menor ou igual a 1 mm no ducto hepático. Ocorre em 45 a 60% dos pacientes durante o seguimento, nestes pacientes sempre suspeitar de colangiocarcinoma que ocorre em 10-15% dos pacientes. Estes pacientes apresentam com maior frequência colangite, prurido e piora das alterações colestáticas.
Em pacientes com aumentos importantes da bilirrubina, colangite ou porá das dilatações em exames de imagem está indicado realização de colangiografia para avaliar presença de estenose dominante. Pode ainda levar a cirrose biliar. A colangite supurativa é uma complicação bem conhecida, pode ainda se doença evoluir por longo prazo evoluir com colangiocarcinoma (ocorre em até 6-8% dos pacientes número pode ser subestimado).
As complicações da doença incluem as complicações clássicas que podem ocorrer com colestase crônica, incluindo alterações osteometabólicas, esteatorreia e deficiência vitamínica, principalmente a vitamina K.
Características da Retocolite Ulcerativa nos Pacientes com CEP:
-poupa reto;
-ileíte backwash;
-curso leve ou quiescente;
-aumento do risco de neoplasia colônica 5 x fazer colono a cada 1-2 anos, o uso de ácido ursodesoxicólico pode diminuir risco embora haja controvérsia;
-aumento risco de infecções da bolsa de colostomia em pacientes com protoclectomia;
-Aumento do risco de complicações de estomias como ileostomia.
Pode levar à cirrose biliar:
Colangite supurativa é uma complicação bem conhecida, pode ainda se doença evoluir por longo prazo evoluir com colangiocarcinoma (ocorre em até 6-8% dos pacientes numero pode ser subestimado).
Não existe ainda evidências de que o tratamento médico consiga evitar a progressão da doença. Vários imunossupressores foram tentados como prednisona, azatioprina, MTX e penicilamina todos com benefícios limitados. Um estudo com prednisona 10 mg e colchicina 0,6 mg sem benefício com nenhuma das medicações. Outros dois estudos sugerem benefício com metotrexate, mas estudos subsequentes não confirmaram o benefício.
Estudos com ácido ursodesoxicólico apresentam melhora bioquímica, mas sem melhorar outros prognósticos assim o consenso de CEP da Americn Association of Study of Liver Diseases recomenda contra seu uso.
Para tratar estenoses dominantes: dilatação endoscópica costuma ser o tratamento inicial, se sem sucesso pode-se tentar dilatação com balão por colangiografia percutânea, alguns autores, entretanto, preferem colocar endoprótese. Lembrando que pacientes com estenose dominante apresentam indicação de realizar biopsia endoscópica ou escovado com citologia para excluir malignidade. Quando colangites recorrentes profilaxia com antibióticos e em casos refratários cirurgia pode ser indicada desde que sem cirrose. O transplante hepático ortotópico é a última opção que pode ser considerada para cirrose.
Apesar da ausência de evidência de benefício em longo prazo com o ácido ursodesoxicólico, durante a evolução com piora bioquímica e aparecimento de icterícia e prurido recomenda-se tentar o uso da medicação em dose de 13-15 mg/Kg ao dia em doses divididas, se após seis meses do uso da medicação ocorrer alguma melhora sintomática e bioquímica da doença, a medicação pode ser continuada. Em pacientes com colangite recorrente as diretrizes de 2010 recomendam antibióticoterapia profilática com vancomicina oral ou metronidazol, a evidência para esta recomendação, entretanto, é muito pobre.
Entre as complicações possíveis, o câncer de vias biliares é uma das mais importantes, por este motivo rastreamento anual com ultrassonografia é recomendado para descartar carcinoma de vesícula biliar.
Deve-se lembrar que a CEP é uma doença colestática que pode evoluir com má-absorção de vitaminas, assim rastreamento para osteoporose a cada 2-3 anos. Se osteopenia usar cálcio 1-1,5 g ao dia e vitamina D 1000 unidades dia, se osteoporose é recomendado uso de bifosfonado.
O prurido pode ser tratado ainda com colestiramina em dose de 4 a 16 gramas ao dia. Outras opções incluem rifampicina 150 mg ao dia e fenobarbital pode ser usado em pacientes não respondedores. Em pacientes com doença avançada, a única opção terapêutica eficaz é o transplante hepático.
1-Chapman R, Fevery J, Kalloo A, et al. Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2010; 51:660.
2-Lee YM, Kaplan MM. Primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 1995; 332:924.
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