Intoxicação por opioides

As medicações opioides são usadas recreacionalmente e clinicamente há milênios. A intoxicação por opioides é uma complicação potencialmente letal e evitável e na maioria dos casos resulta de má-prática na prescrição. Fatores como a compreensão inadequada por parte do paciente dos riscos do uso indevido de medicamentos, erros na administração da droga e abuso da medicação. Os opioides podem causar morte, têm efeitos tóxicos em múltiplos sistemas de órgãos, durante a overdose têm sua farmacocinética alterada, o que pode prolongar a intoxicação e diferentes opioides apresentam diferentes propriedades farmacocinéticas, fatores estes todos que atrapalham seu manejo.

Epidemiologia

As intoxicações por opioides são proporcionais ao número de prescrições e sua adequação. Nos EUA, entre 1997 e 2007 as prescrições de analgésicos opioides aumentaram em 700%, o que explica o aumento do número de intoxicações graves por opioides documentadas. Alguns grupos de pacientes têm risco particularmente aumentado de intoxicação grave por opioides, como os pacientes com transtornos depressivos ou de ansiedade até porque mais frequentemente recebem doses mais elevadas de opioides. Esses pacientes também são mais propensos a receber agentes sedativos hipnóticos (por exemplo, benzodiazepínicos) que têm sido fortemente associados com a morte por intoxicação.

Além disso, os dados indicam que a prescrição frequente de analgésicos opioides contribui para overdose relacionada com  mortalidade entre as crianças, que podem encontrar em casa e ingerir agentes  que foram prescritos para os pais.

Fisiopatologia

Os opioides são medicações análogas a três outras classes de medicações, que são os peptídeos opioides endógenos, que incluem  encefalinases, endorfinas e dinorfinas. A ligação dos opioides aos receptores ocorre acoplada à proteína G e três receptores específicos são envolvidos conhecidos como os receptores mu, delta e kappa, e apresentam processamento e modificações pós-tradução diferentes entre si. Os receptores são ativados por péptidos endógenos e exógenos.

Os receptores estão amplamente distribuídos em todo o corpo humano e com diferentes ações; locais comuns desses receptores incluem o tálamo anterior e ventrolateral, amígdalas cerebrais e os gânglios da raiz dorsal. Com contribuições de neurônios dopaminérgicos, do tronco cerebral, os receptores opioides modulam as respostas respiratórias à hipercarbia e hipoxemia, e receptores no núcleo de Edinger-Westphal levam à miose das pupilas. Agonistas opiáceos se ligam a receptores no trato gastrointestinal, levando uma diminuição da motilidade do intestino. O receptor opioide mu é responsável pela maioria dos efeitos clínicos causados pelos opioides, mediando tanto a analgesia como a dependência aos opioides. Além disso, o desenvolvimento de tolerância, em que as doses de droga devem ser aumentadas para alcançar um efeito clínico desejado, envolve a incapacidade progressiva dos receptores opioides mu para propagar um sinal após a ligação do opiáceo ao receptor. A dessensibilização do receptor é um acontecimento crítico no desenvolvimento de tolerância, o processo envolve o desacoplamento dos receptores da proteína G, e sua posterior entrada dentro de um compartimento intracelular durante a endocitose, os receptores podem então ser devolvidos à membrana num processo que dessensibiliza  a célula para ligação. Esse processo dinâmico de endocitose e reciclagem limita a tolerância de receptores de opioides mu. Em contraste, os analgésicos opioides, que são administrados repetidamente em formas de longa ação, persistem no meio extracelular por longos períodos com sinal através de receptores opioides mu e podem facilitar a tolerância devido à ligação persistente do endógeno com dessensibilização dos receptores. No entanto, a tolerância do analgésico e os efeitos depressivo respiratórios dos opioides não são unicamente relacionados com a dessensibilização de receptores de opioides mu.

A farmacocinética dos analgésicos opioides, sua absorção, início de ação e meia-vida biológica são muitas vezes irrelevantes em overdoses. Por exemplo, bezoares formados após grandes ingestões de pílulas podem produzir absorção errática das drogas, e o retardo do esvaziamento gástrico e diminuição da motilidade gastrointestinal causada por opioides pode prolongar a absorção do fármaco. Por outro lado, os comportamentos associados com drogas e a má utilização como infusão parenteral com técnica inadequada de opioides podem muitas vezes aumentar a taxa de absorção de forma imprevisível. Após a absorção, a maioria dos medicamentos, incluindo opioides, é  submetida  a um metabolismo de primeira passagem de eliminação farmacocinética, em que uma fração constante do fármaco é convertida por processos enzimáticos ao longo do tempo.

No caso de uma superdosagem, no entanto, concentrações elevadas do fármaco podem sobrecarregar a capacidade de uma enzima para tratar um substrato, em um processo conhecido como saturação, nessa situação pequenos aumentos na dose de droga podem levar a aumentos desproporcionais das concentrações plasmáticas e, portanto à intoxicação. Em segundo lugar, uma constante quantidade da droga é eliminada por unidade de tempo, assim essa quantidade adicional da medicação pode não ser eliminada. Todos esses fatores afetam diferentemente a toxicidade de opiáceos que pode ser grave, atrasada inicialmente, e prolongada em comparação com as ações terapêuticas esperadas.

Manifestações clínicas

Os achados clínicos podem envolver múltiplos sistemas e na história é importante tentar identificar que opioide especificamente é o responsável pela intoxicação e o tempo da ingestão. A síndrome classicamente descrita em pacientes com intoxicação por opioides inclui  apneia, estupor e miose, mas esses achados não são constantemente  presentes. O sinal cardinal da intoxicação opioide grave é a depressão respiratória, a administração de doses terapêuticas de opioides em pessoas sem tolerância aos opioides causa um declínio perceptível em todas as fases da respiração, que pode evoluir para apneia. Uma frequência respiratória menor ou igual a 12 respirações por minuto em um paciente que não está no sono fisiológico sugere fortemente intoxicação aguda por opioides, principalmente se acompanhada por miose ou estupor. Embora a alteração de sinais vitais mais frequente seja a diminuição da frequência respiratória, é comum os pacientes apresentarem frequência cardíaca diminuída ou em limites inferiores da normalidade.

A miose, isoladamente é insuficiente para inferir o diagnóstico de intoxicação por opioides.

A ingestão de múltiplas medicações pode causar pupilas reativas ou midriáticas como ocorre no uso de meperidina, propoxifeno ou tramadol. Por outro lado, overdose por drogas antipsicóticas, agentes anticonvulsivos, etanol e outros sedativos podem causar coma e miose, mas a depressão respiratória, que define a toxicidade por opioides, é geralmente ausente. Hipoxemia em pacientes está respirando em ar ambiente e com ventilação adequada com concentrações de dióxido de carbono arterial normais é frequentemente causada por edema pulmonar que se torna aparente mais tarde na evolução do paciente. Existem várias causas potenciais de edema pulmonar, uma dessas é uma tentativa de esforço respiratório contra uma glote fechada, que conduz a uma diminuição na  pressão intratorácica, o que faz com que o extravasamento de líquidos ocorra. Uma outra causa de edema pulmonar nesses pacientes é o aparecimento de lesão pulmonar aguda a partir de um mecanismo semelhante ao postulado para o  edema pulmonar neurogênico, quando podem ocorrer respostas vasoativas simpáticas ao estresse que ocorrem após a reversão da intoxicação causando congestão de capilares pulmonares. A hipotermia pode surgir quando o paciente é exposto a um ambiente frio ou a partir de tentativas equivocadas de espectadores para reverter a intoxicação por opioide em paciente em ambiente úmido. Além disso, as pessoas que tenham sido mantidas imóveis em um estado de estupor induzido por opioides podem evoluir com rabdomiólise e insuficiência renal mioglobinúrica e síndrome compartimental. Outras alterações laboratoriais incluem elevadas concentrações séricas de transaminases em associação com lesão hepática causada por/ou acetaminofeno ou isquemia. O aparecimento de convulsões foi associado  com overdoses de tramadol, propoxifeno e meperidina, já prolongamento de intervalo QT foi descrita principalmente com metadona, propoxifeno e oxicodona, enquanto síndrome serotoninérgica é mais frequente com meperidina.

Diagnóstico

A presença de hipopneia ou apneia, miose e estupor deve levar o clínico a considerar o diagnóstico de intoxicação por opioides, que pode ser inferida a partir dos sinais vitais do paciente, história e exame físico. Em pacientes com grave depressão respiratória, a restauração de ventilação e oxigenação tem precedência sobre a obtenção da história atual da doença ou realizando um exame físico ou realizando testes diagnósticos.

Após a condição do paciente ser estabilizada, o médico deve perguntar sobre o uso de todos os opiáceos, analgésicos como paracetamol e substâncias ilícitas, e determinar se o paciente tem tido contato com qualquer um que receba tratamento farmacológico para a dor crônica ou dependência a opióide. Avaliar o tamanho e a reatividade das pupilas e o grau de esforço respiratório e procurar na ausculta pulmonar sinais sugestivos de congestão é fundamental. O paciente deve ser completamente desnudo para permitir uma busca minuciosa para adesivos de fentanil. Além disso, o clínico deve palpar grupos musculares; observando se existe empastamento, edema e hipersensibilidade que caracterizam a síndrome compartimental.

Finalmente, a dosagem da concentração sérica de acetaminofeno deve  ser mensurada em todos os pacientes devido a frequência do uso concomitante de outros analgésicos nesses pacientes. As análises qualitativas de urina para diagnóstico de abuso de medicações raramente afetam as decisões sobre assistência ao paciente e têm um papel pequeno na avaliação e manejo de pacientes com intoxicação por opioides.

Para reversão imediata dos sintomas pode ser tentado o uso da naloxona. O uso entretanto deve ser limitado a pacientes com depressão respiratória em que se suspeita que intoxicação por opioides seja a causa.

As medidas quantitativas de concentrações da droga são frequentemente inúteis em caso de superdosagem porque os pacientes que foram prescritas com doses elevadas de analgésicos opioides podem ter dosagem sérica em níveis terapêuticos ou concentrações séricas que excedem grandemente intervalos de referência dos laboratórios.

Manejo da intoxicação aguda

Pacientes com apneia precisam de um estímulo farmacológico ou mecânico para tornar  a respirar. Para pacientes com estupor que têm frequências respiratórias de 12 respirações por minuto, ou menos, a ventilação deve ser provida com ambu com máscara e válvula, realizando a manobra de elevação da mandíbula; de forma a assegurar que o posicionamento anatômico ajude a diminuir a hipercapnia. Na suspeita da intoxicação por opioides e depressão respiratória deve ser utilizada a naloxona, o antídoto para a overdose de opioides é um antagonista do receptor opioide mu-competitivo que reverte todos os sinais de intoxicação por opioides. É ativo tanto por via parenteral, intranasal ou pulmonar, mas tem negligenciável biodisponibilidade após administração oral porque tem extenso metabolismo de primeira passagem.

O início de ação é em menos de dois minutos, quando naloxona para adultos é administrada por via intravenosa, e a sua duração de ação é aparente 20 a 90 minutos, um período muito mais curto do que o de muitos opioides. A dosagem de naloxona é empírica, a dose efetiva depende da quantidade de analgésico opioide que o paciente recebeu, a afinidade relativa de naloxona para o receptor opioide mu e o opioide a ser deslocado, o peso do paciente e o grau de penetração do analgésico opioide no sistema nervoso central.

A dose inicial de naloxona para adultos é de 0,04 mg. Se não houver resposta, a dose deve ser aumentada em intervalos de dois minutos, a um máximo de 15 mg. Se não houver nenhuma redução na depressão respiratória após a administração de 10 a 15 mg de naloxona é pouco provável que a causa da depressão seja intoxicação por opioide. Em pacientes com apneia uma dose inicial de 0,2 a 1 mg é recomendada e em pacientes em parada cárdiorrespiratória uma dose inicial de 2 mg pode ser utilizada.

A recuperação da consciência e da depressão respiratória após uma dose única de naloxona é muitas vezes transitória. A naloxona pode ser administrada sem temores em qualquer um dos pacientes, incluindo pacientes com dependência de opiáceos. Preocupações de que a naloxona possa piorar a dependência a opiáceos não são baseadas em evidências científicas; todos os sinais de abstinência de opioides (por exemplo, bocejo, lacrimejamento, piloereção, sudorese, mialgias, vômitos e diarreia) são desagradáveis, mas não causam risco de vida. Além disso, os pacientes com tolerância a opiáceos têm frequentemente uma boa resposta a baixas doses de naloxona que são suficientes para restabelecer a respiração sem provocar abstinência.

Uma vez que a frequência respiratória melhora após a administração da naloxona, os paciente devem ser observados durante 4 a 6 horas antes da alta hospitalar ser considerada. Uma alternativa para a administração de naloxona é a intubação orotraqueal, um procedimento que garante com segurança a oxigenação e a ventilação e protege contra a aspiração. A descontaminação intestinal com carvão ativado deve ser reservada para pacientes que se apresentam no prazo de uma hora após a ingestão e com intoxicação com risco de vida; o carvão não oferece beneficios fora deste período de tempo e complica a visualização da anatomia das vias aéreas durante a entubação orotraqueal. Os pacientes com intoxicação por opioides de ação prolongada, ou formulações de liberação prolongada de opioides, podem ter depressão respiratória recorrente, ou exigir uma infusão contínua de naloxona ou entubação orotraqueal e devem ser admitidos em uma unidade de cuidados intensivos.

Pacientes com intoxicação por adesivos de fentanil podem ter intoxicação tardia, pois pode haver liberação posterior de medicação impregnada na pela. Assim avaliação da pele incluindo  axilas, períneo, escroto e orofaringe, em particular, deve ser realizada e remover as manchas e adesivos, a pele deve ser descontaminada com sabão e água. Um paciente que tenha ingerido um adesivo de fentanil podem beneficiar-se de irrigação intestinal com polietilenoglicol para acelerar a eliminação da substância. Hipoxemia persistente após a administração de naloxona pode significar a presença de edema pulmonar. Os casos leves resolvem com cuidados de suporte, mas os pacientes com grave hipoxemia muitas vezes beneficiam-se de intubação orotraqueal e ventilação com pressão positiva. Resolução da lesão pulmonar, se descomplicada por aspiração de conteúdo gástrico, ocorre normalmente dentro de 24 horas.

A naloxona tem sido implicada como uma causa de edema pulmonar. No entanto, o edema pulmonar está presente em quase todos os casos fatais de overdose de opioides, incluindo os que ocorreram antes do desenvolvimento da naloxona. Além disso, estudos têm mostrado que o edema pulmonar não se desenvolve em pacientes que recebem grandes doses de naloxona por meio de infusão contínua. Finalmente, a presença de ausculta de edema pulmonar, que estão muitas vezes em pacientes com apenia de causa indeterminada , tornam-se aparentes somente depois que a naloxona restaura a ventilação.

A rabdomiólise, ou miopatia grave, quando ocorre elevação de enzimas musculares maior que cinco vezes o limite do intervalo normal, deve ser tratada com a reanimação com líquidos para evitar a precipitação de mioglobinanos túbulos renais; a adição de bicarbonato não melhora o prognóstico e deve ser evitada.  Pacientes com a síndrome de compartimento devem receber uma consulta cirúrgica de emergência para possível fasciotomia.

A hipotermia pode necessitar de reaquecimento imediato. Os pacientes com concentrações de transaminases elevadas podem ter intoxicação associada com paracetamol, o que indica a necessidade da dosagem sérica de acetaminofeno, ou pode indicar a necessidade de tratamento com N-acetilcisteína e pode ser necessária a administração de naloxona em casos raros em que a toxicidade ocorre por liberação demasiada de opioides por programação inadequada ou erros das bombas de infusão com cateteres intraespinhais para autocontrole de dor.

Overdose de opioides em crianças é muitas vezes caracterizada por um atraso no início da toxicidade, que pode ser grave e ter efeitos tóxicos prolongados. As crianças têm taxas de absorção da droga para a central de distribuição do sistema nervoso,  já que o metabolismo  difere dos adultos. Crianças com três anos , ou mais jovens, que tenham sido expostas a qualquer analgésico opioide que não seja de libertação imediata devem ser internadas e mantidas em observaçãoo por um período de 24 horas, mesmo que a ingestão desses agentes não possa ser confirmada.
Da mesma forma, todas as crianças expostas à buprenorfina devem ser internadas.

Os idosos também têm maior susceptibilidade para os efeitos dos opioides e devem ser vigiados de perto. Uma condição coexistente (por exemplo, insuficiência renal, doença pulmonar crônica ou apneia do sono) pode exacerbar com os efeitos dos opioides sobre a respiração; mudanças fisiológicas relacionadas à idade, como alterações na composição corporal, podem causar intoxicações persistentes e com falha na reversão com a naloxona.

Deve-se lembrar de que a naloxona tem duração limitada e os efeitos adversos dos opioides podem retornar, assim o período de observação não pode ser muito limitado, principalmente se uso de fórmulas de opioides com duração prolongada. Os pacientes quando internados devem ficar em unidades com observação intensiva.

Referências

1-Boyer EW. Management of opioid analgesic overdose. New ENg J Med 2012; 367: 146-155.

2-Watson WA et al. 2004 Anual reporto f the American Association of poison control centres. Am J Emerg Med 2005; 23: 589.

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