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Anemia - Abordagem Inicial

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 16/06/2016

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A anemia pode ser rigorosamente definida como um número reduzido absoluto de células vermelhas do sangue em circulação (isto é, uma massa de glóbulos vermelhos reduzida, tal como determinado através de estudos de volume de sangue). No entanto, estudos de volume de sangue não são práticos para esta finalidade, devido ao custo-benefício; além disso, o exame geralmente está indisponível. A anemia não representa um diagnóstico por si só, mas um sinal objetivo de doença. Qualquer uma das três medidas de concentração (hemoglobina, hematócrito ou contagem dos eritrócitos) pode ser usada para estabelecer a presença da anemia, porém a concentração de hemoglobina é frequentemente preferida.

A concentração de hemoglobina (Hb) é o pigmento mais importante de transporte de oxigênio no sangue total. Os valores podem ser expressos como gramas de hemoglobina por 100 ml de sangue total (g / dL) ou por litro de sangue (g / L.). O hematócrito (Ht) é a porcentagem de amostra de sangue total ocupado por glóbulos vermelhos intactos.

A anemia é definida como valores que são mais do que dois desvios padrão abaixo da média, ou seja, utilizando níveis de Hb <13,5 g / dl ou um Ht <41 %, em homens, e um valor <12,0 g / dl (<120 g / L) ou < 36 %, respectivamente, representa anemia em mulheres. Alguns critérios utilizados para o diagnóstico de anemia:

 

-outros autores propuseram valores inferiores diferentes dos limites do normal, variando 13,0-14,2 g / dL para homens e 11,6-12,3 g / dL para mulheres.

-os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) para a anemia em homens e mulheres são <13 e <12 g / dL, respectivamente. Esses critérios foram feitos para serem usados dentro do contexto de estudos de nutrição internacionais, e não foram inicialmente concebido para servir como "padrões ouro" para o diagnóstico de anemia.

-a revista do Instituto Nacional do Câncer da OMS usa como critérios para anemia em homens e mulheres <14 e <12 g / dL, respectivamente. Esses valores  são utilizados para a avaliação da anemia como uma complicação da quimioterapia em pacientes com malignidade.

-outros limites inferiores de acordo com sexo, idade e raça, com base em dados do NHANES III e outros estudos têm sido propostos. Esses valores são muito baixos: 12,7 g / dL para homens negros > 60 anos de idade e 11,5 g / dL para as mulheres negras > 20 anos de idade.

 

A anemia caracteriza-se pela redução da capacidade de transporte de oxigênio por volume de sangue, resultando, nos quadros mais severos, em uma diminuição tão intensa da oxigenação tissular capaz de levar ao sofrimento celular e a quadros de disfunção miocárdica e cerebral.

A avaliação de anemia pelos índices hematimétricos pode ser errônea. Em pacientes com hemorragia aguda nas próximas 36 a 48 horas pode ocorrer hipotensão postural pela perda de volume, mas os níveis de Hb e Ht ainda são normais. Nas próximas 36 a 48 horas, a maior parte do volume de sangue total será reparada pelo movimento do fluido a partir do espaço extravascular para o espaço intravascular. Nessa fase ocorre a queda dos níveis hematimétricos.

Na fase final da gestação, no terceiro trimestre, a massa e o plasma do volume de células vermelhas circulantes são expandidas em 25 e 50 por cento, respectivamente, resultando em reduções nos níveis de Hb e Ht e contagem de glóbulos vermelhos, muitas vezes para níveis anêmicos. No entanto, de acordo com a massa de hemácias, essas mulheres são policitêmicas. Os termos anemia "fisiológica" ou anemia por "diluição" têm sido aplicados a essa situação, embora essas pacientes não sejam verdadeiramente anêmicas. Outras situações incluem:

 

-A depleção de volume - Pacientes anêmicos admitidos no hospital desidratados têm hemoconcentração e esse estado pode não mostrar valores hematimétricos que estariam anormalmente baixos.

-Alta altitude - Os pacientes que vivem em altitudes elevadas têm valores hematimétricos mais elevados do que aqueles que vivem ao nível do mar.

-Tabagistas- Um estudo de doadores de sangue que fumam encontrou  uma correlação entre níveis de carboxihemoglobina no sangue dos pacientes e valores hematimétricos. Assim, os pacientes que fumam ou têm uma exposição significativa ao fumo de forma secundária, ou outras fontes de monóxido de carbono, podem ter Ht mais elevado do que o normal, ocasionalmente mascarando a presença de uma anemia subjacente.

-Afro-americanos - valores de Hb em afro-americanos de ambos os sexos e todas as idades são de 0,5 a 1,0 g / dL inferiores aos valores em populações caucasianas comparáveis.

-Presença de doença crônica- os valores hematimétricos normais para uma população com alta incidência de doença crônica podem ser desviados para níveis anêmicos. Assim, a anemia pode ser difícil de definir em países em que a desnutrição, a infecção (por exemplo, tuberculose, malária) e / ou doenças hematológicas congênitas (por exemplo, talassemia) são comuns.

-Atletas - podem apresentar anemia dilucional e o uso de agentes que melhoram o desempenho, tais como andrógenos e eritropoietina que, por sua vez, aumentam os níveis hematimétricos.

 

Eritropoiese

A eritropoiese no adulto tem lugar dentro do tecido hemopoiético, que  se localiza principalmente na medula óssea e que se mantém em permanente renovação. A eritropoiese é um processo influenciado por diversos fatores como citocinas, o fator de crescimento específico de eritroides e a eritropoietina (EPO). A EPO é um hormônio endócrino verdadeiro produzido no rim por células que detectam a adequação da oxigenação do tecido em relação à atividade metabólica do indivíduo. A EPO aumenta o crescimento e a diferenciação dos progenitores eritroides. As unidades formadoras de colônias de eritrócitos dão origem aos precursores eritroides. No caso, o pró-eritroblasto, que depois se diferencia em normoblastos de maturidade crescente. A forma mais madura destes, o eritroblasto ortocromático, expulsa seu núcleo para formar o reticulócito, que é uma célula eritroide que ainda tem uma quantidade limitada de hemoglobina e a síntese proteica. Os reticulócitos são capazes de realizar todas as atividades metabólicas de um eritrócito maduro, mas mantêm restos de material ribossômico em seu interior e que têm um volume celular discretamente maior que as formas maduras. Ao cair na circulação periférica, após três dias de permanência na medula óssea, o reticulócito terminará em mais um dia; sua maturação, com a perda do material ribossômico restante, irá se transformar em eritrócito maduro. O resultante eritrócito maduro circula por 110 a 120 dias, após o que é removido da circulação por macrófagos que detectam sinais senescentes, principalmente na membrana de glóbulos vermelhos, por meio de mecanismos que não são completamente compreendidos.

Sob condições normais, a taxa de produção de glóbulos vermelhos é igual à taxa de perda de glóbulos vermelhos. Assumindo uma sobrevivência de eritrócito maduro de 100 dias, um (1) por cento dos glóbulos vermelhos serão removidos da circulação a cada dia. Para conseguir uma massa de células vermelhas circulantes constante, as perdas dessas células deve ser substituída por um número igual de reticulócitos durante o mesmo período de tempo.

Em condições normais os reticulócitos representam cerca de um (1) por cento do total de eritrócitos circulantes. Uma vez que a contagem normal de glóbulos vermelhos é cerca de 5 milhões / microl (5,0 x 1012 / litro), a medula óssea deve produzir aproximadamente 50.000 reticulócitos / microl (5 x 1010 / litro) de sangue total a cada dia a fim de alcançar uma massa de células vermelhas estável. Taxas menores de produção de eritrócitos, se persistentes, levam à anemia. Se necessário pode ocorrer aumento da produção de EPO. A medula óssea normal repleta de ferro, ácido fólico e cobalamina pode aumentar a eritropoiese em resposta a EPO aproximadamente cinco vezes em adultos e de sete a oito vezes em crianças. Assim, sob condições ótimas, o estado estacionário de contagens de reticulócitos absoluto tão elevado, como 250.000 / microl (2,5 x 1011 / litro), é possível no adulto.

A hemoglobina é uma macromolécula presente em grande quantidade no interior dos eritrócitos e é a responsável direta pelo transporte de oxigênio até os tecidos. A cor vermelha das hemácias é dada por esse pigmento e a sua concentração  no interior do corpúsculo se traduz em diferentes intensidades e padrões de pigmentação.

A molécula da hemoglobina A (forma predominante no indivíduo normal após o nascimento) é composta por quatro subunidades globínicas, duas cadeias alfa e duas cadeias beta e de um núcleo contendo ferro, denominado porção Heme da molécula. OHeme contém quatro átomos de ferro em seu estado ferroso, portanto, cada molécula de hemoglobina é capaz de ligar quatro moléculas de oxigênio. Existem outros tipos de cadeias globínicas e de hemoglobinas que aparecem durante o desenvolvimento embrionário-fetal ou por mutações específicas, como no caso das talassemias beta. No adulto normal, em torno de 98% da hemoglobina circulante é hemoglobina A, porém aproximadamente 2% da hemoglobina restante ocorrem na forma A2, formada por duas cadeias alfa e duas cadeias delta. Menos de 1% da hemoglobina apresenta-se na forma fetal ou F, com duas cadeias alfa e dois gama. A hemoglobina F apresenta afinidade maior pelo oxigênio do que a forma A.

A afinidade da hemoglobina pelo oxigênio depende do pH, a acidez estimula a liberação de oxigênio  diminuindo assim a afinidade. O aumento da concentração de dióxido de carbono (CO) também baixa a afinidade por oxigênio. A presença de níveis mais altos de CO2 e prótons (H+) nos capilares de tecidos em metabolismo ativo promove a liberação de O2 da hemoglobina, o efeito recíproco ocorre nos capilares dos alvéolos do pulmão, a alta concentração de O2 libera CO2 e H+ da hemoglobina. Essas relações são conhecidas como efeito Bohr.

 

Manifestações Clínicas

Os sinais e sintomas induzidos por anemia são dependentes do grau de anemia e da velocidade de sua instalação que tenha evoluído, bem como das demandas de oxigênio do paciente. Os sintomas são muito menos frequentes na anemia que evolui lentamente porque não há tempo para múltiplas forças homeostáticas para ajustar-se a uma oferta de oxigênio diminuída pela reduzida capacidade de transporte de sangue.

Os sintomas relacionados à anemia podem resultar de dois fatores: diminuição da oferta de oxigênio aos tecidos e, em pacientes com sangramento agudo e marcado, o achado adicional de hipovolemia. Há alguma redução no volume de sangue, mas não o volume plasmático após a hemólise aguda grave, devido à queda na massa de hemácias. Em comparação, o volume de sangue total permanece normal na anemia devido à hemorragia crônica, de baixo grau, uma vez que há tempo suficiente para um aumento compensatório no volume de plasma via de equilíbrio com o espaço extravascular e retenção renal de sal e água.

Os sintomas refletem o fornecimento de oxigênio prejudicado pela queda dos níveis de concentração de hemoglobina. A extração de oxigênio pelos tecidos pode aumentar significativamente na presença de anemia ou hipoperfusão. Assim, a entrega de oxigênio pode ser mantida por extração melhorada por si só com uma concentração de hemoglobina de 8 a 9 g / dl. Quando a compensação adicional de aumento na frequência cardíaca está  incluído\as, a entrega de oxigênio pode ser mantida em repouso a uma concentração de hemoglobina tão baixa como 5 g / dl (equivalente a um hematócrito de 15 por cento), assumindo que o volume intravascular é mantido.

Os sintomas ocorrem quando a concentração de hemoglobina cair abaixo desse nível em repouso, em maiores concentrações de hemoglobina durante o esforço ou quando compensação cardíaca é prejudicada por causa de doença cardíaca subjacente. Os principais sintomas incluem dispneia, dispneia em repouso, diferentes graus de fadiga e sinais e sintomas do estado hiperdinâmico, tais como pulsos amplos, palpitações e um som pulsátil rugindo nos ouvidos. Anemia mais grave pode levar à letargia, confusão e complicações potencialmente fatais, tais como insuficiência cardíaca congestiva, angina, arritmia e / ou infarto do miocárdio.

Anemia induzida por hemorragia aguda está associada com a complicação adicional de depleção de volume intracelular e extracelular. Os primeiros sintomas incluem cansaço fácil, astenia e cãibras musculares. Isso pode progredir para vertigens posturais, letargia, síncope, e, em casos graves, hipotensão persistente, choque e morte.

O desenvolvimento de anemia é um fator de risco para o aumento da mortalidade em vários contextos clínicos. Alguns dos diversos exemplos estão listados abaixo:

 

-Doença renal crônica;

-Neoplasias;

-Insuficiência cardíaca.

 

Embora a anemia possa estar associada à fadiga, essa queixa não é específica, podendo estar presente em um número de outras condições e podendo ser multifatorial.

 

Investigação Etiológica das Anemias

Existem duas abordagens gerais que se pode usar para ajudar a identificar a causa da anemia. Cada uma delas será discutida abaixo.

-Uma abordagem tentando abordar o mecanismo (s) responsável pela queda na concentração de hemoglobina.

-Uma abordagem morfológica que caracteriza  anemias via alterações nas células vermelhas do sangue, seu tamanho (ou seja, volume corpuscular médio) e a resposta de reticulócitos.

 

Ao tentar investigar a anemia, considerando suas causas, devemos lembrar que existem três mecanismos independentes que incluem a diminuição da produção de glóbulos vermelhos, aumento da destruição de glóbulos vermelhos e a perda de sangue. Alguns pacientes podem ter dois (ou três) desses mecanismos de funcionamento, ao mesmo tempo, como pacientes com anemia hemolítica autoimune com destruição de eritrócitos e que por acaso tenham tido também supressão medular concomitante.

 A diminuição da produção de glóbulos vermelhos, anemia, ocorre se a taxa de produção de glóbulos vermelhos é menor do que a destruição de glóbulos vermelhos. Isso pode ocorrer devido à diminuição da produção eficaz de células vermelhas ou através da destruição de precursores de eritrócitos no interior da medula óssea (eritropoiese ineficaz). A diminuição da produção eficaz de eritrócitos ocorre quando a medula óssea é saudável, ele vai responder à anemia aumentando o número de precursores de células vermelhas e acelerando a sua progressão normal para os reticulócitos.

Assim, o primeiro passo para investigação das causas de anemia nesses pacientes é a verificação dos reticulócitos. Uma resposta reduzida ou ausente de reticulócitos para o grau de anemia indica produção de glóbulos vermelhos reduzida. As causas mais comuns para reduzida produção de hemácias incluem:

 

-falta de nutrientes, tais como a vitamina B12 e ferro. Isso pode ser devido à falta dietética ou má absorção, embora a deficiência de ferro seja, geralmente, devido à perda de sangue.

-doenças da medula óssea que conduzem a uma redução do número de precursores de glóbulos vermelhos (por exemplo, anemia aplástica, aplasia pura de células vermelhas, infiltração da medula).

-supressão da medula óssea (por exemplo, medicamentos, quimioterapia, radiação).

-baixos níveis de hormônios tróficos, que estimulam a produção de glóbulos vermelhos, tais como a eritropoietina (EPO; por exemplo, insuficiência renal crônica), hormônio da tiroide (por exemplo, o hipotiroidismo) e androgénos (por exemplo, o hipogonadismo).

-Uma causa rara de anemia devido à produção de EPO reduzida tem sido descrita em pacientes com disfunção autonômica e hipotensão ortostática.

-Inibidores adquiridos de EPO ou o receptor de EPO também têm sido descritos como causas de anemia.

-A anemia por inflamação, associada a processos infecciosos, inflamatórios ou malignos, é caracterizada por uma redução da disponibilidade de ferro devido à diminuição da absorção de ferro a partir do trato gastrointestinal e diminuição da libertação de ferro a partir de macrófagos, uma diminuição relativa dos níveis de EPO e uma leve redução na vida útil da hemácia.

 

Outra causa de anemia é a eritropoiese ineficaz. A marca da eritropoiese ineficaz é a presença de intensa hiperplasia eritroide dentro da medula óssea, juntamente com uma redução relativa na produção de reticulócitos (por exemplo, um reduzido índice de produção de reticulócitos). Em tais casos, os precursores eritroides na medula óssea não amadurecem normalmente e são destruídos dentro da medula óssea, usualmente através do processo de apoptose e /ou um bloqueio na maturação.

 

As causas mais comuns para a eritropoiese ineficaz incluem os seguintes transtornos:

-Anemia megaloblástica;

-Alfa e beta talassemia;

-Síndromes mielodisplásicas;

-Anemia sideroblástica;

-Anemia diseritropoiética congênita em crianças.

 

O aumento da destruição de células vermelhas do sangue em circulação e uma vida útil de hemácias abaixo de 100 dias provavelmente é associada à hemólise. Quando hemólise estiver presente, estudos de laboratório mostram um aumento dos níveis de lactato desidrogenase (LDH), diminuição da haptoglobina, muitas vezes acompanhado por aumentos da bilirrubina indireta e icterícia clínica.

Anemia em situações de hemólise vai ocorrer quando em um paciente adulto a medula óssea for incapaz de manter-se com a necessidade de substituir mais do que aproximadamente cinco  por cento da massa de células eritroides por dia, o que corresponde a uma sobrevivência de um eritrócito de 20 dias ou menos.

 

Causas de anemias hemolíticas incluem:

-anemias hemolíticas hereditárias (por exemplo, esferocitose hereditária, doença falciforme, talassemia maior).

-anemias hemolíticas adquiridas (por exemplo, anemia hemolítica autoimune Coombs-positivo, púrpura trombocitopênica trombótica,  malária,  hemoglobinúria paroxística noturna).

-aumento da destruição dos eritrócitos por um aumento do baço (ou seja, hiperesplenismo).

-hemólise intravascular: na maioria dos casos, a hemólise ocorre em espaços extravasculares, na maioria das vezes no baço e no fígado. No entanto, em alguns casos, as células vermelhas são destruídas ainda na circulação, uma condição chamada de hemólise intravascular. Exemplos comuns de condições associadas à hemólise intravascular incluem a anemia hemolítica microangiopática, sepse por Clostridium, hemoglobinúria paroxística noturna, hemólise por crioaglutininas e a hemoglobinúria paroxística do frio. Os achados laboratoriais de hemólise incluem aumento dos níveis de LDH, juntamente com haptoglobina reduzida e aumento da bilirrubina indireta. Achados que sugerem hemólise intravascular incluem a passagem da urina de cor escura, que vai  desde o ouro ao vermelho e ao preto (hemoglobinúria), bem como acrocianose ou livedo reticular com a exposição ao frio. Achados laboratoriais que sugerem que a hemólise é intravascular, ao invés de extravascular, incluem a presença de hemoglobina livre no plasma (ou seja, hemoglobinemia), hemoglobinúria e presença de hemossiderina no sedimento urinário.

 

A perda de sangue é a causa mais comum de anemia, embora seja muitas vezes difícil de quantificar. A causa mais comum é hemorragia digestiva, principalmente crônica, podendo ocorrer ainda em pulmões, trato genital em mulheres entre outros focos. A história do paciente pode ajudar o diagnóstico e investigação sistemática de possíveis sítios de sangramento deve ser realizada. A deficiência de ferro, que é a maior causa de anemia, é quase sempre devido à perda de sangue, o que pode ser evidente ou oculta.

Além da perda de eritrócitos, a perda de ferro contido nessas células pode levar à deficiência de ferro.

Outra abordagem muito aceita para investigação etiológica das anemias é a avaliação morfológica. Nesses casos, as anemias podem ser divididas conforme o tamanho da hemácia, como visto no esfregaço de sangue e como relatado por índices hematimétricos. O eritrócito normal tem um volume de 80 a 96 femtoliters (FL, 10-15 litros) e um diâmetro de cerca de 7 a 8 microns, igual ao do núcleo de um pequeno linfócito. Assim as anemias podem ser consideradas:

 

- Hipocrômicas e Microcíticas: CHCM e VCM baixos, que mostram haver pouco conteúdo de hemoglobina nos eritrócitos, porém a formação de corpúsculos continua ocorrendo. É o caso das anemias ferroprivas e as talassemias, onde não há síntese adequada de hemoglobina, como na deficiência de ferro, ou por falta de síntese globínica adequada, como na talassemia.

- Normocrômicas e Normocíticas: CHCM e VCM normais. Mostram que a produção das hemácias leva à formação de elementos com concentração normal de hemoglobina, contudo, em quantidade de células insuficiente. Isso ocorre, por exemplo, nas anemias por infiltração medular, na insuficiência renal crônica, etc.

- Normocrômicas e Macrocíticas: CHCM normal e VCM elevado. São hemácias grandes, maiores que a média, porém com conteúdo globínico normal. Ocorre frequentemente nas anemias megaloblásticas por deficiência de Vitamina B12 ou Ácido Fólico.

-Hipercrômicas e Microcíticas: CHCM alto e VCM baixo traduzem excesso de conteúdo para pouco continente, como no caso da esferocitose hereditária, onde há alterações de membrana eritrocitária e diminuição do volume celular, porém a síntese de hemo­globina está preservada.

 

Outro índice que ajuda na avaliação é o RDW (Red Cell Distribution Width),   índice eritrocitário que significa o coeficiente de variação do VCM e indica a anisocitose (variação de tamanho). Sendo o normal de 11 a 14%. Na deficiência de ferro, mesmo incipiente, o RDW sempre está aumentado, demonstrando hemácias de tamanhos variados, já na Talassemia menor o RDW é normal ou pouco alterado, pois se trata de uma população mais uniforme de hemácias. No alcoolismo existe macrocitose com RDW normal, diferindo da anemia megaloblástica, onde o RDW é aumentado.

 

Referências

Tefferi A. Anemia in adults: a contemporary approach to diagnosis. Mayo Clin Proc 2003; 78:1274.

 

Donker AE, Raymakers RA, Vlasveld LT, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of microcytic anemias due to genetic disorders of iron metabolism or heme synthesis. Blood 2014; 123:3873.

 

Clinical approach to anemia. In: Hematology in Clinical Practice, Hillman RS, Ault KA (Eds), McGraw-Hill, New York 2001. p.29.

Comentários

Por: roberto veloso gontijo em 05/07/2017 às 08:45:01

"Parabéns pelo artigo, muito esclarecedor."

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