doença de Behcet

Doença de Behçet

A síndrome de Behçet ou doença de Behçet (DB) é uma vasculite sistêmica autoimune rara, com uma manifestação clínica bastante significativa, caracterizando-se, entre outras, por úlceras orais. O nome da síndrome é originário do médico turco Behçet, que, em 1937, reconheceu a combinação de úlceras orais e genitais com hipópio.

No entanto, é provável que a DB tenha sido identificada muitos anos antes por Hipócrates, que descreveu uma doença endêmica, identificada na Ásia Menor, caracterizada por ulcerações aftosas, úlceras genitais e lacrimejamento. A doença caracteriza-se por úlceras aftosas orais recorrentes, sendo que a maioria dos pacientes apresenta, também, úlceras genitais recorrentes. Os sintomas podem incluir manifestações oftalmológicas, dermatológicas, musculoesqueléticas, neurológicas, vasculares, intestinais e pulmonares. O diagnóstico pode ser difícil, assim como o manejo da doença.

Epidemiologia

A prevalência da DB varia de acordo com o grupo étnico e a distribuição geográfica. É mais comum a sua manifestação ao longo da antiga rota da seda da Ásia para o Mediterrâneo, tendo preponderância elevada na Turquia ocidental e em Israel (20-150 casos/100.000 habitantes). Em comparação, as taxas de prevalência estimadas nos Estados Unidos e no Reino Unido são de 5,2 casos/100.000 habitantes.

A manifestação da doença é típica em adultos jovens com idade entre 20 e 40 anos, sendo a DB pediátrica menos frequente. Em todo o mundo, homens e mulheres são, em geral, igualmente afetados, embora, nos Estados Unidos e na Europa, a incidência seja maior em mulheres. Em homens, a doença costuma se apresentar de forma mais agressiva, sobretudo nos nascidos no Oriente Médio.

Patogênese

A patogênese da DB é desconhecida, sendo a doença considerada uma vasculite. Entretanto, ao contrário de outras formas de vasculite, pode afetar os sistemas venoso e arterial e atingir vasos de todos os calibres. A avaliação histológica não demonstra vasculite clássica necrotizante, granulomas ou células gigantes. É comum haver lesões, tais como úlceras mucosas e lesões papulopustulosas, sem lesão vascular. Trombose e aneurismas arteriais, sobretudo aneurisma da artéria pulmonar, também são manifestações específicas da doença.

A distribuição geográfica e a agregação familiar sugerem uma predisposição genética para esta síndrome. A associação mais evidente foi com o HLA, em particular HLA B51. Há um risco significativamente maior de DB em pacientes com HLA B51. Apesar disso, o HLA B51 representa apenas 20% da hereditariedade da doença. Muitos outros genes não HLA foram associados com DB, incluindo aqueles que codificam citocinas, fatores de crescimento e moléculas de adesão.

Manifestações clínicas

Conforme já mencionado, a doença afeta, em igual proporção, homens e mulheres, porém os homens costumam apresentar quadros mais graves. Dentre as manifestações mais características, estão as ulcerações aftosas orais dolorosas, constatadas em mais de 95% dos casos. Algumas são mais frequentes em alguns grupos populacionais como, por exemplo, a patergia, uma reação anormal da pele ao trauma, que está entre os principais critérios exigidos para o diagnóstico e ocorre em 70% dos casos na Turquia, embora seja rara em países europeus e em norte-americanos.

A doença ocular é uma das causas mais significativas de morbidade associada com DB, e pode se apresentar como uveíte anterior (algumas vezes, com hipópio), uveíte posterior ou vasculite retiniana. No Japão, a DB é a principal causa de cegueira adquirida. A uveíte agressiva também é comum, com altas taxas de cegueira, doença vascular e morte; entretanto, é uma complicação rara em populações europeias e norte-americanas.

Os sintomas de DB, de acordo com estudos, têm uma tendência em apresentar-se em dois subgrupos distintos. Um deles caracteriza-se pela combinação de acne, artrite e entesite, sendo particularmente comum em casos familiares, de modo que os pacientes também apresentam, com frequência, lesões pustulosas secundárias à infecção por Staphylococcus aureus. Apesar da semelhança com as espondiloartropatias soronegativas, esse subgrupo não está associado com sacroileíte ou HLA B27.

O segundo subgrupo caracteriza-se pelos pacientes com manifestações vasculares associadas, que podem ocorrer com tromboses venosas profundas (TVPs), ou tromboses venosas superficiais (TVSs) e profundas venosas presentes em conjunto, assim como trombose do seio venoso dural.

Os aneurismas de artéria pulmonar são uma das manifestações associadas com maior risco de vida, com mortalidade em 25 a 30% dos casos, em que o paciente pode apresentar quadro de grandes hemoptises – esses aneurismas são, com frequência, associados a outras manifestações vasculares periféricas.

As manifestações neurológicas podem variar bastante, e costumam incluir, principalmente, meningite asséptica, lesões parenquimatosas do sistema nervoso central (SNC) e vasculite cerebral, podendo se apresentar, inclusive, sintomas os mais diversos. As úlceras genitais são outra manifestação frequente, ocorrendo na maioria dos pacientes.

O Quadro 1 apresenta as principais manifestações da DB.

Quadro 1

Diagnóstico

O diagnóstico da DB é clínico. Não existem exames laboratoriais ou de imagem confirmatórios. Fazer o reconhecimento dessa síndrome é um desafio. O atraso no diagnóstico, por exemplo, pode levar a resultados devastadores. Deve-se considerar o diagnóstico em todos os pacientes com úlceras orais e genitais recorrentes. Os exames laboratoriais são utilizados para excluir outras hipóteses de doença e podem mostrar sinais de inflamação crônica, tais como anemia, leucocitose, trombocitose, aumento de marcadores inflamatórios como velocidade de hemossedimentação (VHS) e proteína C-reativa (PCR).

A avaliação da doença inclui exames como dosagem do fator antinuclear (FAN), anti-DNA, fator reumatoide, anticorpos antipeptídeos citrulinados (anti-CCP), anticorpo positivo para citoplasma de neutrófilo (Anca), anticorpo antimieloperoxidase e antiproteína 3 e dosagem de complemento. As pesquisas de infecções associadas podem incluir, rotineiramente, sorologias para sífilis, doença de Lyme, clamídia, tuberculose e vírus. Existem critérios classificatórios para a doença (Quadro 2), os quais têm sido debatidos atualmente.

Quadro 2

É necessária a presença de três critérios positivos, sendo o critério número 1 obrigatório. Recentemente, foi proposto que lesões vasculares como trombose e aneurisma também fizessem parte dos critérios; entretanto, isso ainda não é universalmente aceito.

Manejo

O manejo e o tratamento da DB devem ser adaptados para a extensão da doença e o envolvimento de órgãos. Para lesões cutâneas e de mucosas leves e pouco frequentes, os agentes tópicos são os preferidos. Preparações com corticosteroides, lidocaína gel e suspensão com sucralfato são indicadas. O sucralfato foi eficaz em um estudo para úlceras orais. Recomendam-se cuidados periodontais orais e limpeza genital adequada.

De acordo com as diretrizes, qualquer paciente com DB e doença inflamatória ocular que afeta o segmento posterior deve ter um regime de tratamento que inclui azatioprina e corticosteroides sistêmicos. Caso o paciente apresentar doença ocular grave definida como perda visual maior do que 2 linhas da escala de acuidade visual 10/10 ou doença retiniana (vasculite da retina ou envolvimento macular), recomenda-se utilizar a ciclosporina ou o infliximabe em combinação com azatioprina e corticosteroides, sendo indicada a utilização de interferon (INF) com ou sem corticosteroides.

Não há nenhuma evidência significativa para guiar o tratamento da doença de grandes vasos na DB. Para o manejo da TVP aguda na DB, agentes imunossupressores, tais como corticosteroides, azatioprina ciclofosfamida ou ciclosporina são recomendados. Para o manejo de aneurismas pulmonares e arterial periféricos, ciclofosfamida e corticosteroides são indicações. Da mesma forma, não há dados controlados do benefício com o uso de anticoagulantes, antiagregantes plaquetários (APs), ou antifibrinolíticos no manejo de TVP ou para a anticoagulação no caso de lesões arteriais da DB.

Ainda não existem recomendações, com base em evidências, para o manejo do envolvimento gastrintestinal de DB. Agentes como sulfassalazina, corticosteroides, azatioprina, antagonistas do fator de necrose tumoral alfa (TNFa) e talidomida podem ser considerados antes da indicação de cirurgia nas complicações abdominais da DB, exceto em situações de emergência. Na maioria dos pacientes com DB, a artrite pode ser manejada com colchicina.

Para o envolvimento do parênquima cerebral, o tratamento pode incluir corticosteroides, INF, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato (MTX), e antagonistas do TNFa. Para trombose do seio dural, os corticosteroides são recomendados. Observa-se que a ciclosporina não deve ser utilizada em pacientes com DB com envolvimento do SNC – já que não existem controlados para orientar o manejo –, a menos que seja necessária para a inflamação intraocular.

A decisão quanto ao fato de se tratar de envolvimento da pele e da mucosa depende da severidade percebida pelo médico e pelo paciente. O envolvimento mucocutâneo deve ser tratado de acordo com as lesões dominantes ou codominantes presentes. Medidas tópicas como corticosteroides devem ser a primeira linha de tratamento de úlceras orais e genitais isoladas.

As lesões acneiformes são, em geral, apenas de preocupação estética. Assim, as medidas tópicas, como aquelas utilizadas na acne vulgar, são suficientes. É indicada a colchicina na hipótese de a lesão dominante ser o eritema nodoso. As úlceras de perna na DB podem ter diferentes causas. O tratamento deve ser planejado conforme a resposta clínica, e o uso de INF e antagonistas de TNFa pode ser considerado em casos resistentes.

Em relação às lesões genitais, recomenda-se higiene adequada, medida que está associada com a diminuição da atividade da doença. A terapia sistêmica é necessária quando as lesões são frequentes ou graves e prejudicam a qualidade de vida. Os glicocorticoides por via oral podem ser usados por curtos períodos de tempo para tratar erupções. A colchicina é o agente poupador de corticosteroide de longo prazo mais amplamente utilizado. Os estudos provaram que ela é benéfica para o tratamento de úlceras genitais e eritema nodoso, mas a sua eficácia no tratamento de úlceras orais ainda é duvidosa.

A azatioprina é uma boa indicação para doença refratária resistente mucocutânea. Talidomida, ciclosporina e interferon alfa (IFN-a) também têm sido estudados para o tratamento da doença mucocutânea, mostrando-se eficazes, embora raramente sejam utilizados para esse caso devido ao seu perfil tóxico.

Os antagonistas do TNFa são comumente iniciados para outras indicações mais graves, mas também tratam a pele e as lesões orais. Dados recentes sobre o apremilast, um inibidor da fosfodiesterase oral, mostram a promessa para esse novo fármaco no tratamento de úlceras orais. O tocilizumab, embora eficaz para outros casos, não parece ter ação nas manifestações cutâneas.

As manifestações oculares mais comuns são uveíte anterior e uveíte posterior. As uveítes isoladas de câmara anterior são altamente sensíveis ao uso de glicocorticoides tópicos combinados com agentes midriáticos. A doença anterior refratária e o envolvimento do segmento posterior requerem terapia mais agressiva. Os glicocorticoides sistêmicos (comumente, prednisona 1mg/kg/d) são utilizados inicialmente para controlar a inflamação aguda com redução gradual da dose. Agentes poupadores de esteroides são adicionados no início do curso da doença.

As diretrizes recomendam utilizar a azatioprina para o envolvimento de câmara posterior, pois a medicação reduz a piora da uveíte e impede perda visual. Em casos de doenças resistentes, a ciclosporina e antagonistas do TNFa devem ser considerados. Esses agentes podem ser adicionados a azatioprina ou utilizados como agente único. A ciclosporina tem a vantagem de ter ação rápida e reduzir a frequência e a gravidade dos ataques oculares, o que tem sido comprovado por diversos estudos.

Os antagonistas do TNFa são indicados para pacientes refratários a outros fármacos modificadores da doença. Na maioria dos casos, utiliza-se o infliximabe, mas também são indicados adalimumabe e golimumabe. Já o uso de etanercepte não é comum. A artrite não deformante da DB é, em geral, intermitente e recorrente, sendo que os glicocorticoides e anti-inflamatórios não esteroidais podem ser utilizados para tratar ataques agudos. A colchicina costuma ser eficaz. Agentes mais agressivos, tais como azatioprina, IFN-a e agonistas do TNFa, embora eficazes, são reservados para casos mais refratários.

Não existem estudos para orientar o tratamento da doença vascular na DB. O tratamento inicial é com glicocorticoides em altas doses. Em situações de risco de vida ou ameaçadoras a órgãos, é indicada a metilprednisolona, 1g, por 3 dias, seguida de prednisona mais ciclofosfamida.

Os primeiros dados de relatos de casos de infliximabe são promissores. Diversos casos de comprometimento vascular têm sido tratados com sucesso com esse medicamento. Em quadros de tromboses arteriais, a cirurgia deve ser evitada enquanto os pacientes tiverem doença ativa. As taxas de complicação são elevadas para procedimentos cirúrgicos em até 24% em algumas séries de casos.

Oclusões de enxerto e aneurismas de anastomose são mais comuns. No entanto, a cirurgia pode ser indicada na hipótese de emergências isquêmicas ou aneurismas rotos. Procedimentos de radiografia intervencionista são mais tolerados, sendo muitas vezes necessários em casos de oclusão da artéria renal e doença arterial periférica (DAP).

A redução do risco de trombose recorrente é alcançada com imunossupressão. A azatioprina é o agente de primeira linha mais utilizado na trombose venosa. Os anticoagulantes não mostraram grande benefício. Além disso, eles aumentam o risco de hemorragia em pacientes com aneurismas. No entanto, a indicação para anticoagulação ainda é controversa, e deve ser decidida caso a caso, devendo ser considerado o uso de glicocorticoides e ciclofosfamida. O infliximabe foi ineficaz em dois de três casos relatados de uma série de pacientes com síndrome de Budd-Chiari e trombose da veia hepática.

Não há estudos controlados para orientar a terapia nas manifestações neurológicas. A doença do parênquima cerebral é tratada com altas doses de glicocorticoides; tipicamente, é administrado metilprednisolona, 1g, de 3 a 7 dias (até haver melhora), seguido por prednisona. Para a doença grave, ciclofosfamida foi o agente poupador de corticosteroide de eleição, apesar de os dados que apoiam a sua eficácia serem duvidosos.

Antagonistas do TNFa podem ser úteis para a doença mais leve; azatioprina é uma boa opção para manter o controle da doença. A ciclosporina, por sua vez, deve ser evitada nesses pacientes, pois foi associada, em alguns estudos, com piora dos sintomas neurológicos. O tocilizumab é um agente promissor, tendo sido eficaz em duas séries de casos de pacientes refratários a outras terapias imunossupressoras.

Para casos mais leves de envolvimento gastrintestinal por DB, a sulfassalazina ou ácido 5-aminosalicílico podem ser utilizados. Para casos mais graves, glicocorticoides e azatioprina são a terapia de primeira linha. Há diversos relatos de casos de sintomas gastrintestinais resistentes respondendo a antagonistas de TNFa (sobretudo infliximabe). Esses agentes podem ser adicionados a sulfassalazina ou azatioprina.

Referências

1-Singer O. Cogan and Behcet Syndromes. Rheuma Diseases North America 41 (2015): 75-91.

2-Hatemi G, Silman A, Bang D, et al. EULAR recommendations for the manage- ment of Behcet disease. Ann Rheum Dis 2008;67(12):1656–62.

3-Hatemi G et al. Behcet Syndrome. Rheum Dis Clin N Am 39 (2013) 245–261.

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