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Linfangioleiomiomatose

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 15/07/2020

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A linfangioleiomiomatose (LAM) é uma doença neoplásica rara e multissistêmica que afeta primariamente o pulmão. Apresenta associação importante com a esclerose tuberosa (ET), ocorre praticamente apenas no sexo feminino e cursa com destruição cística do pulmão e insuficiência respiratória progressiva.

A LAM foi relatada pela primeira vez em um paciente com ET que apresentou pneumotórax espontâneo bilateral em 1918, e sua primeira descrição na forma esporádica, ou seja, sem ET, ocorreu em 1937. Na década de 1950 até o final da década de 1960, houve apenas relatos de casos isolados ou pequenas séries de casos de pacientes com LAM. Desde o final da década de 1970, séries de caso maiores definiram melhor a história natural, a classificação patológica e a apresentação clínica da LAM. Além disso, nas últimas duas décadas ocorreu importante progresso na compreensão das bases moleculares e celulares da LAM, bem como no desenvolvimento de uma terapia direcionada.

 

Epidemiologia

 

A LAM é observada principalmente em pacientes com ET. A LAM associada a ET é um distúrbio genético autossômico dominante associado ao desenvolvimento de hamartomas e lesões displásicas em vários órgãos, incluindo tubérculos corticais, astrocitomas de células gigantes e nódulos subependimários no sistema nervoso central, angiolipomas, máculas acinzentadas na pele e cistos renais. Quando pacientes com ET apresentam alterações pulmonares císticas, estas são, na maioria das vezes, causadas por LAM. A LAM sintomática ocorre praticamente só em mulheres.

A ET é uma doença rara, ocorrendo 1 caso a cada 5.000 a 10.000 nascimentos, e um estudo mostrou que a prevalência de LAM nesses pacientes é de 26 a 50%. A LAM esporádica, por sua vez, tem prevalência de 8 casos a cada milhão de pessoas. A doença ainda é descrita em homens com ET, mas é ainda mais rara. Apesar de sua raridade tornar difícil estabelecer relações epidemiológicas, a LAM parece ocorrer mais nas populações branca e asiática.

Aproximadamente dois terços dos novos casos de LAM surgem de mutações, que ocorrem durante a embriogênese principalmente do gene TSC2. Mutações genéticas que resultam na ausência ou na disfunção da tuberina ou da hamartina, como as observadas em pacientes com ET e LAM, acabam causando ativação constitutiva (fosforilação) de S6 e eIF4E, duas proteínas envolvidas na regulação da tradução de proteínas, bem como da Rhoquinase. O resultado é a estimulação inadequada da síntese proteica, da mobilidade celular e do crescimento celular. Mutações do complexo ET são encontradas nas lesões pulmonares e renais de pacientes com LAM esporádica.

A lesão da LAM representa uma proliferação clonal e neoplásica de células de musculatura lisa. Outros locais além do pulmão podem ter proliferação de células musculares, e aproximadamente 30% dos pacientes com LAM têm linfadenopatia axial abdominal ou torácica. Em alguns casos, a LAM é restrita ao retroperitônio, ao abdome ou à pelve e está associada a parênquima pulmonar normal ou apenas a poucos cistos pulmonares. A indução da linfangiogênese parece desempenhar um papel importante nesse processo.

Drogas que contêm estrogênio têm sido implicadas no agravamento da LAM. O estrogênio regula a transcrição de muitos genes, e existem evidências de que ele pode modular a sinalização celular, acelerando o processo de proliferação. A destruição cística do parênquima pulmonar causa declínio progressivo da função pulmonar em pacientes com LAM.

 

Achados Clínicos

 

A LAM tem sua apresentação inicial em mulheres entre 20 e 30 anos, portanto em idade reprodutiva. Embora diagnósticos de LAM tenham sido relatados em pacientes com menos de 12 anos, casos documentados antes da menarca são raros. Vários relatos na literatura descrevem mulheres nas quais o diagnóstico foi feito após a menopausa e na nona década de vida.

Os sintomas geralmente são inespecíficos, envolvendo principalmente o sistema respiratório, e o diagnóstico é tardio, com intervalo médio de 5 a 6 anos entre o início dos sintomas e o diagnóstico.

Fadiga e dispneia, que ocorrem principalmente ao esforço, são relatadas na apresentação em 50 a 70% dos pacientes; pneumotórax espontâneo na apresentação inicial ocorre em 30 a 45% dos casos. Durante o curso da doença, dispneia ocorre em 87% dos pacientes, e pneumotórax, em 68%. O pneumotórax precede o diagnóstico de LAM em muitos casos, podendo ocorrer em mais de 80% dos pacientes, alguns deles com dois ou mais episódios antes do diagnóstico. Em pacientes com LAM que apresentam pneumotórax, a probabilidade de recorrência ipsilateral ou contralateral é superior a 70%.

Dor torácica e tosse, por sua vez, ocorrem em menos de 15% dos indivíduos. Hemoptise é relatada em 5% dos pacientes e quase nunca é maciça. A chamada quiloptise ocorre em 5 a 10% dos casos. Efusões pleurais ocorrem em 10 a 30% dos casos, quase sempre na forma de quilotórax, e são tipicamente unilaterais ou ocorrem no hemitórax direito, associadas a proliferação linfática. Alguns pacientes podem apresentar broncoespasmo, mas, diferentemente do que ocorre em outras doenças pulmonares intersticiais, os estertores crepitantes não costumam aparecer, exceto na presença de congestão linfática.

Hipertensão pulmonar ocorre em 5 a 10% dos casos, e achados de cor pulmonale são incomuns, exceto em fase avançada de doença. Achados não pulmonares incluem os angiomiolipomas, que são massas benignas contendo vasos sanguíneos e linfáticos, músculo liso e gordura, os quais podem aparecer em qualquer local, mas sobretudo nos rins, ocorrendo em 30% dos casos esporádicos de LAM e em 80% dos casos associados a ET. Os angiomiolipomas podem apresentar hemorragia espontânea e, nesse caso, evoluem com dor intensa, hipotensão aguda e/ou anemia, ocasionalmente em associação com colapso circulatório. Cistos renais também podem ocorrer. Os harmatomas são outra neoplasia benigna associada com LAM e podem ocorrer no tórax e no abdome.

Os linfangioleiomiomas são massas benignas compostas de músculo liso e proliferação endotelial de vasos linfáticos e linfonodos no mediastino, no retroperitônio e no pulmão, que ocorrem em 15 a 20% dos pacientes com LAM. Na maioria das vezes são assintomáticos, mas podem causar dor abdominal e náuseas. Pacientes com LAM também apresentam maior incidência de meningiomas.

Linfadenopatia é mais comum em casos de LAM esporádicos, ocorrendo em 25 a 75% dos pacientes, envolvendo principalmente o retroperitônio e a região pélvica; em menor frequência, pode haver envolvimento mediastinal. Lesões proliferativas em útero e ovários são descritas, e complicações como hemorragia uterina e até necrose ovariana já foram relatadas.

O aparecimento de fístulas no intestino pode resultar em enteropatia perdedora de proteínas e é uma complicação descrita em alguns casos da doença.

Ocorreram relatos de casos de exacerbação da LAM associada ao uso de pílulas anticoncepcionais ou durante a gravidez. O efeito da gravidez ou do uso exógeno de estrogênio na LAM não foi estudado sistematicamente.

 

Exames Complementares

 

Os exames de imagem são os principais exames complementares nesses pacientes. A radiografia de tórax pode parecer relativamente normal, mesmo no final da doença, ou pode apenas demonstrar hiperinsuflação. À medida que a doença progride, a radiografia de tórax frequentemente demonstra opacidades reticulonodulares difusas, bilaterais e simétricas, cistos, bolhas ou faveolamento ou fibrose pulmonar. Derrame pleural e pneumotórax podem estar presentes. A preservação dos volumes pulmonares na presença de alterações intersticiais aumentadas é uma característica radiográfica da LAM que ajuda a distingui-la da maioria das outras doenças pulmonares intersticiais.

A tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) do tórax é muito mais sensível que a radiografia de tórax na detecção da doença do parênquima cístico e quase sempre é anormal no momento do diagnóstico, mesmo quando as avaliações da radiografia de tórax e da função pulmonar são normais.

A TC típica mostra cistos difusos, redondos, bilaterais e de paredes finas, de tamanhos variados, de 1 a 45 mm de diâmetro. O número de cistos varia, na LAM, de poucos até a substituição quase completa do tecido pulmonar normal, e eles são mais frequentes na forma esporádica da doença.

Outras características incluem opacidades lineares (29%), linfadenopatia hilar ou mediastinal (9%), pneumotórax e dilatação do ducto torácico. As opacidades em vidro fosco (12%) sugerem a presença de edema intersticial devido à congestão linfática.

A cintilografia de ventilação-perfusão é anormal em mais de 90% dos casos. As lesões da LAM normalmente não apresentam aumento da captação de 18-fluorodeoxiglicose na tomografia de emissão de pósitrons. ??

Anormalidades na imagem abdominal incluem os angiomiolipomas renais diagnosticados pelas lesões com densidade de gordura renal, sendo o achado patognomônico. Os linfangiomas renais estão presentes em mais de 50% dos pacientes. Ascite ocorre em 10% dos pacientes com LAM. Linfomiomas abdominais, geralmente contendo componentes císticos e sólidos, foram observados em 20% dos pacientes com LAM.

Anormalidades do sistema nervoso central, como tubérculos corticais ou subependimários e astrocitomas, são comuns em pacientes com LAM associada a ET.

A prova de função pulmonar em pacientes com LAM pode ser normal ou revelar padrões obstrutivos, restritivos ou mistos. Um estudo revelou alterações obstrutivas em cerca de 57% dos pacientes e resultados normais em 34%. Alterações restritivas ocorreram em 11% dos casos. A alteração mais precoce na prova de função pulmonar é a redução da capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO), que ocorre em 80 a 97% dos pacientes. A redução na DLCO e o aumento no volume residual são geralmente considerados as manifestações fisiológicas mais precoces da LAM.

A progressão da doença geralmente é acompanhada de um defeito ventilatório obstrutivo progressivo, e o declínio no VEF1 é o parâmetro mais comumente usado para monitorar a progressão da doença. Embora a hipertensão pulmonar em repouso pareça incomum na LAM, a pressão arterial pulmonar geralmente aumenta com baixos níveis de exercício, relacionados, em parte, à hipoxemia.

Laboratorialmente, pode ocorrer aumento no fator endotelial de crescimento VEGF-D, sendo valores séricos maiores que 800 pg/ml diagnósticos; infelizmente, esse exame é pouco disponível.

O diagnóstico definitivo da doença é feito mediante a combinação dos achados de exame físico, imagem pulmonar com cistos e exame histopatológico. Na macroscopia, os pulmões de pacientes com LAM são aumentados e com cistos difusos e espaços aéreos dilatados em até vários centímetros de diâmetro. O exame microscópico do pulmão revela focos de células musculares lisas no parênquima pulmonar, nas vias aéreas, nos vasos linfáticos e nos vasos sanguíneos associados a áreas de alteração cística de paredes finas. As lesões da LAM geralmente contêm uma abundância de canais linfáticos. Os receptores de estrógeno e progesterona também estão presentes nas lesões da LAM, mas não no tecido pulmonar normal adjacente. As lesões da LAM expressam marcadores linfáticos LYVE-1, PROX1, podoplanina e VEGFR-3.

 

Diagnóstico

 

O diagnóstico de LAM costuma ocorrer após a tomografia computadorizada do tórax, geralmente indicada por uma das seguintes situações:

- dispneia crônica ao esforço sem outra explicação

- pneumotórax recorrente

- derrame pleural quiloso

- cistos incidentais encontrados em exames de tórax, coração ou abdome feitos por outros motivos

 

Um diagnóstico clínico confiável de LAM pode ser estabelecido com base em alterações císticas clássicas na TCAR do pulmão, juntamente com quilotórax documentado por toracocentese ou tomografia computadorizada (TC) com massas renais contendo gordura consistentes com linfangiolipomas. A dosagem do VEGF-D > 800 pg/ml pode ajudar a confirmar o diagnóstico.

Para excluir outras patologias, a dosagem de autoanticorpos para síndrome de Sjögren, como anti-Ro e anti-La, pode ser utilizada, e a dosagem de alfa-1 antitripsina pode ser usada para excluir o enfisema causado pela deficiência de antitripsina.

A TC de abdome também pode ser obtida para rastrear linfangiomiomas, miolipomatoses renais, massas uterinas e ascites quilosas. Em pacientes com ET com alterações císticas pulmonares características, o exame histológico não é necessário, o qual também pode ser dispensado em pacientes com derrame pleural quiloso, angiomiolipomas renais e alterações císticas pulmonares, principalmente se aumento concomitante da VEGF-D.

 

Diagnóstico Diferencial

 

Os diagnósticos incluem histiocitose das células de Langerhans e enfisema pulmonar. A morfologia dos cistos pode ser útil na diferenciação desses distúrbios da LAM. No enfisema, os cistos não apresentam paredes distintas, e, na histiocitose das células de Langerhans, eles têm paredes mais espessas e ocupam principalmente campos médio e superior e têm formato irregular. Outras doenças pulmonares císticas que podem imitar a LAM e que também devem ser consideradas incluem síndrome de Sjögren, doença de Castleman, bronquiolite folicular e pneumonite intersticial linfocítica, pneumonia por Pneumocystis jirovecii, síndrome de hiper IgE, pneumonite de hipersensibilidade, amiloidose, linfoma, entre outras condições.

As doenças quilosas que envolvem o tórax, incluindo linfangiomatose, linfangiectasia e displasia linfática, também podem ser confundidas com LAM, embora normalmente não produzam alteração cística no pulmão.

 

Tratamento

 

Pacientes com LAM devem ser aconselhados a evitar ou descontinuar o tabagismo, e a vacinação contra influenza e pneumococo é recomendada. Pacientes com hipoxemia com PaO2 < 55 mmHg ou SaO2 88% devem ser considerados para oxigenioterapia.

Os pacientes com dispneia significativa podem ser encaminhados para programa de reabilitação pulmonar e devem ser orientados quanto ao risco de pneumotórax em viagens de avião, principalmente se apresentam grandes cistos na TC de tórax.

Exacerbações de LAM têm sido associadas com o uso exógeno de estrógeno, mesmo em formulações tópicas; assim, os pacientes devem ser informados sobre esse risco.

Terapias hormonais com base no antagonismo da ação do estrogênio não demonstraram benefício. O entusiasmo pelo uso de progesterona, que se tornou o padrão de atendimento após um relato de caso em 1987, também diminuiu. Em um estudo retrospectivo com 275 pacientes, a progesterona não retardou o declínio do VEF1. Pacientes tratados com agonistas do hormônio liberador de gonadotropina também não apresentaram benefício em estudos. Pode haver benefício com o uso dos agonistas hormonais liberadores de gonadotrofinas em pacientes que sofrem de falta de ar cíclica recorrente, desconforto cíclico, desconforto no peito ou pneumotórax durante a menstruação. Não existe papel para corticosteroides, agentes citotóxicos imunomoduladores ou irradiação ovariana no tratamento da LAM.

A base do tratamento farmacológico da LAM é o uso do sirolimus, que inibe a fosforilação de S6 e induz apoptose, necrose e regressão de cistadenomas renais em modelos experimentais de LAM. O estudo MILES foi um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado em mulheres com LAM e VEF1 < 70% previsto. Durante o tratamento de 1 ano, o VEF1 estabilizou-se no sirolimus, enquanto diminuiu 11% no grupo placebo. A dose inicial no estudo foi de 1 mg/dia de sirolimus, com monitoração dos níveis da droga cerca de 24 horas após seu início, com alvo de concentração de sirolimus de 5 a 15 ng/ml, a maioria dos pacientes utilizando a dose de 2 mg/dia. A medicação é indicada a pacientes com VEF 1 < 70%. Em pacientes com VEF 1> 70%, sugere-se a monitoração ambulatorial com repetição da prova de função pulmonar em 12 a 18 meses.

Uma segunda linha de tratamento é o uso do everolimus em dose inicial de 2,5 mg, que é aumentada até 10 mg/dia com alvo de manter os níveis da droga entre 5 e 15 pg/ml. Em um estudo aberto, o everolimus foi associado com melhora da função pulmonar e da tolerância ao exercício. O uso de broncodilatadores deve ser considerado em pacientes com LAM, pois até 17 a 25% deles têm obstrução de fluxo aéreo que responde ao broncodilatador.

Medidas para pneumotórax devem ser realizadas conforme indicação. O pneumotórax em pacientes com LAM tende a recorrer, especialmente após tratamento conservador, como observação, aspiração ou toracostomia simples por tubo. Mais de 65% dos pacientes com LAM desenvolvem pneumotórax durante o curso da doença, com média de 3,5 pneumotórax por paciente ao longo da vida. O risco de desenvolver essa emergência médica parece correlacionar-se com o tamanho dos cistos. Esclerose química, abrasão mecânica, talcagem e pleurectomia têm sido eficazes em pacientes com LAM. Falhas após a pleurodese são surpreendentemente altas.

O transplante pulmonar é uma opção, e a sobrevida após 2 anos foi de 58% em uma série de pacientes, o que é semelhante a outros quadros de doenças pulmonares.

Como ocorre em outras doenças pulmonares obstrutivas, o encaminhamento para transplante pulmonar deve ser considerado quando o VEF1 cai para valores < 30% do valor previsto.

Os angiomiolipomas renais podem necessitar de embolização ou cauterização para controle do sangramento, uma complicação que se pensa ser mais comum quando o diâmetro do tumor excede 4 cm.

 

Rastreamento

 

As diretrizes recomendam que em pacientes com ET seja indicada TC de triagem após os 18 anos. Para pacientes sem sintomas pulmonares, deve-se repetir a triagem aos 30 anos ou a cada 5 a 10 anos. Uma vez detectados os cistos, o ritmo da progressão deve ser determinado por meio da TCAR a cada 2 a 3 anos, acompanhada por função pulmonar a cada 12 a 18 meses e testes de caminhada de 6 minutos.

 

Bibliografia

 

1-McCormack FX, Inoue Y. Lymphangioleyomiomatosis. Murray and Nadel Textobook of Respiratory Medicine 2016.

2-McCormack FX, Gupta N, Finlay GR, et al. Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society Clinical Practice Guidelines: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 2016; 194:748.

3-Johnson SR, Cordier JF, Lazor R, et al. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis. Eur Respir J 2010; 35:14.

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