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Exacerbação Aguda da Fibrose Pulmonar Idiopática

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 24/07/2020

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A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma doença pulmonar parenquimatosa crônica e progressiva, com etiologia desconhecida, sendo a doença pulmonar fibrótica mais comum de todas as pneumonias intersticiais idiopáticas. Os achados histopatológicos são compatíveis com a chamada pneumonite intersticial usual (UIP).

A maioria dos pacientes com FPI é do sexo masculino, maior de 60 anos, fumante e apresenta prognóstico ruim, evoluindo para óbito em 2 a 3 anos após o diagnóstico. A associação familiar é identificada em 3% dos casos. Fatores genéticos, como o MUC5B, estão associados ao desenvolvimento de FPI.

A incidência de exacerbação aguda de FPI é de 5 a 10% por ano. No entanto, ela varia de acordo com a etnia. Pacientes japoneses são mais suscetíveis. Alguns fatores de regulação genéticos podem estar relacionados ao aparecimento de exacerbação. Além disso, depois da introdução de agentes antifibróticos, a incidência de exacerbações agudas parece estar diminuindo.

A definição de exacerbação aguda de fibrose intersticial aguda ainda é mal definida, mas, em 2007, foram propostos os seguintes critérios:

·               Diagnóstico prévio de FPI.

·               Piora clínica nos últimos 30 dias.

·               Opacidades bilaterais em vidro fosco ou consolidação de aparecimento recente em paciente com alterações de padrão reticular ou em “favo de mel”.

·               Ausência de evidência de infecção respiratória por aspirado endotraqueal ou lavado broncoalveolar.

·               Exclusão de outras causas como insuficiência cardíaca (IC), embolia pulmonar (EP) ou causas identificáveis de lesão pulmonar aguda.

 

Em 2016, foram propostos novos critérios diagnósticos, que presumiram um novo episódio de deterioração clínica nos últimos 30 dias e não excluem infecção. São eles:

·               Diagnóstico prévio de FPI.

·               Piora aguda de menos de 1 mês de duração.

·               TC de tórax com infiltrado novo bilateral em vidro fosco com opacificação e/ou consolidação em um pano de fundo consistente com UIP com opacidades reticulares bilaterais e alterações em “favo de mel”.

·               IC ou sobrecarga volêmica que não explicam os sintomas.

 

Fatores de Risco

 

Pacientes com FPI apresentam exacerbações frequentes com 26,3 casos/1.000 pacientes/ano, e esses dados podem ser uma subestimação, pois estudos excluem aqueles com maior gravidade. Os pacientes com exacerbação aguda de FPI apresentam similaridades com aqueles com síndrome do desconforto respiratório agudo.

Estudos relatam que a função pulmonar reduzida, especialmente a capacidade vital forçada (CVF), a difusão alterada de monóxido de carbono (DLCO) e a concentração sérica de KL-6 são fatores de risco para uma exacerbação de FPI. Pacientes com CVF reduzida frequentemente apresentam diminuição da área pulmonar e fibrose extensa. Aqueles que apresentam essas características são propensos a desenvolver lesão pulmonar grave, que é consistente com doença pulmonar intersticial associada ao uso de gefitinib.

Em pacientes com FPI, o grau de dispneia de base e a piora dela podem predizer o desenvolvimento de exacerbação. Collard et al. relataram que a CVF de base, a necessidade de suplementação de oxigênio, a medicação antiácida de base, o índice de massa corporal aumentado, a doença arterial coronariana, o uso de medicações imunossupressoras e o tabagismo são importantes fatores de risco para exacerbação aguda de FPI.

Outros fatores associados com exacerbações incluem a microaspiração de conteúdos gástricos e os procedimentos cirúrgicos pulmonares e torácicos. Uma vez diagnosticada a FPI, avaliações fisiológicas seriadas e redução do comprometimento da atividade diária devem ser verificadas.

 

Diagnóstico

 

As manifestações clássicas típicas de uma exacerbação são a piora da dispneia de base e a piora de tolerância à atividade física. Os pacientes quase que invariavelmente apresentam desconforto respiratório com uso da musculatura acessória para a respiração, especialmente os músculos escalenos do pescoço.

Tosse e febre são comuns, e sintomas similares a um quadro gripal podem ocorrer. Ao exame físico, é comum a presença de estertores finos crepitantes difusos e bilaterais, que também ocorrem na FPI mesmo fora de exacerbação; os pacientes podem apresentar baqueteamento digital. Outro achado frequente é a piora da relação PaO2/FiO2.

Os critérios para exacerbação aguda de FPI dividem os pacientes em dois grupos: com exacerbações provocadas ou idiopáticas. A exacerbação provocada consiste em episódios relacionados a infecção, toxicidade de medicações e aspiração, bem como aqueles que ocorrem após os procedimentos e no pós-operatório. Em termos de história, é importante que a duração da doença seja inferior a 1 mês.

Um dos primeiros passos na avaliação é a obtenção de uma radiografia de tórax; além de procurar novos infiltrados, deve-se excluir a presença de pneumotórax e derrame pleural. A exclusão de EP pode ser realizada por uma combinação de história clínica, escores clínicos como o de Wells e, se necessário, uma tomografia computadorizada (TC) de tórax com contraste com o limiar para realização da TC para descarte de EP sendo baixo. Uma comparação com filmes anteriores é um primeiro passo necessário no diagnóstico.

Caso sejam observados infiltrados bilaterais em radiografias simples de tórax, a TC de tórax pode ser necessária para a avaliação da opacidade em vidro fosco bilateral ou do aparecimento de consolidação associada com achados crônicos de fibrose, como faveolamento, bronquiectasias de tração/bronquiolectasias ou opacidades reticulares. Antes de se chegar a um diagnóstico de exacerbação aguda de FPI, deve-se excluir IC ou sobrecarga de volume clinicamente.

Os achados tomográficos das exacerbações agudas da FPI foram divididos em três padrões, consistindo de infiltrados periféricos, multifocais e difusos. A prevalência de uma nova opacidade parenquimatosa é bem mais frequente que os outros dois padrões. Nos sobreviventes com padrão periférico, a maioria das consolidações e opacidade em vidro fosco bilateral regrediu de volta aos níveis basais de anormalidade.

Em sobreviventes com infiltrados multifocais, opacidade em vidro fosco bilateral e consolidação desapareceram com a terapia com corticosteroides. Em contraste, sobreviventes com padrão difuso demonstram extensão significativa de infiltrados, infiltrado em vidro fosco bilateral e consolidação.

Achados laboratoriais incluem alterações de marcadores inflamatórios clássicos, como contagem de leucócitos e proteína C-reativa, que são, geralmente, elevados. A lactato desidrogenase (LDH) é um marcador simples e sensível que prediz o prognóstico a curto prazo dos pacientes com exacerbação aguda de FPI. Kishaba e colaboradores relataram que o aumento seriado da LDH sérica está associado à mortalidade em 90 dias em pacientes com exacerbação aguda.

Outro estudo mostrou que o nível de ferritina sérica acima de 500ng/mL prediz piores desfechos em exacerbações agudas de FPI. Recentemente, a periostina sérica recebeu atenção como potencialmente biomarcador de FPI. A periostina sérica é elevada tanto durante a fase aguda quanto na fase crônica estável em pacientes com FPI.

A KL-6 sérica e a proteína surfactante D (SP-D) são marcadores úteis de FPI. A resposta do KL-6 é mais lenta que a do LDH, e a elevação do KL-6 sérico é comumente observada após a fase aguda da exacerbação. A elevação sérica da SP-D sugere presença de processo inflamatório, por isso é, muitas vezes, elevada em pacientes com pneumonia grave.

 

Evolução

 

Estudos mostraram que a dosagem seriada da LDH prediz a mortalidade em 90 dias. A curva de sobrevida de Kaplan-Meier desse estudo mostrou que um nível sérico de LDH acima de 80IU/L medido dentro de 2 semanas foi associado com diminuição de sobrevida. Yamazoe e colaboradores mostraram que pacientes com exacerbação aguda idiopática eram mais propensos a receber corticosteroides e desenvolver com maior frequência uma exacerbação aguda durante os meses de inverno.

Por outro lado, o grupo com exacerbações provocadas era mais propenso a apresentar câncer de pulmão associado, comparado ao grupo idiopático (59,1% versus 7,1%). No grupo idiopático, o nível dos leucócitos e os níveis de hemoglobina foram preditores independentes de mortalidade. Teramachi e colaboradores relataram que a exacerbação aguda da FPI representava, aproximadamente, um terço das hospitalizações por deterioração respiratória aguda.

O padrão difuso da TC é um forte preditor de mortalidade. Em outro estudo, Kishaba e colaboradores mostraram que o estadiamento da exacerbação aguda da FPI é útil para a previsão do prognóstico. Quatro parâmetros importantes foram identificados:

·               LDH sérica

·               KL-6

·               Relação PaO2/FiO2

·               Soma dos escores de opacidade em vidro fosco e de consolidação

 

Foram atribuídos pontos para cada parâmetro, e os pacientes foram divididos em dois grupos: pacientes com envolvimento pulmonar extenso em comparação com o grupo de menor envolvimento. De acordo com esses estudos, uma avaliação detalhada dos achados da TC de tórax em pacientes com exacerbação aguda de FPI pode ajudar a predizer o prognóstico.

 

Manejo

 

O tratamento é feito, principalmente, com medidas de suporte como oxigenoterapia com alvo de SaO2 de 88%, e o uso de oxigênio em alto fluxo por cânula nasal pode ser uma boa alternativa nesses pacientes. Há também outras alternativas para melhorar os sintomas de dispneia, como o uso de opioides, benzodiazepínicos e ventilação não invasiva. Considerando a alta taxa de mortalidade de pacientes com FPI que necessitam de ventilação invasiva, deve-se considerar cuidadosamente a indicação nesses pacientes. Não existem estudos de ventilação mecânica invasiva nesse grupo de pacientes.

As diretrizes de tratamento para FPI japonesa e as diretrizes da American Thoracic Society sugerem que os pacientes com FPI com exacerbação sejam tratados com corticosteroides, embora não existam estudos randomizados sobre o assunto. O uso de glicocorticoides variam em dose desde a prednisona 1 mg/kg até o uso de pulsoterapia.

A pulsoterapia é tipicamente administrada por 3 dias consecutivos. A semanal pode, às vezes, ser repetida 1 ou 2 vezes, e pode ser complicada por infecções oportunistas, como a pneumonia por pneumocystis e infecções virais. Portanto, a titulação meticulosa da dosagem de prednisolona é necessária durante a fase de manutenção.

A FPI é uma doença pulmonar fibrótica. No entanto, existe um componente da inflamação na exacerbação aguda. Alguns pacientes respondem aos corticosteroides, quando há uma resposta parcial com a prednisolona, inicia-se o tratamento com imunossupressores, como a ciclofosfamida intravenosa. No entanto, não há evidências sobre essa estratégia de tratamento.

Recentemente, duas novas terapias foram relatadas como de possível benefício para exacerbações agudas de FPI. Um estudo recente mostrou que a hemoperfusão direta com polimixina poderia ser um tratamento eficaz para a exacerbação aguda e prolongaria a sobrevivência de exacerbação aguda de FPI.

A medicação, quando introduzida precocemente até 3 dias da piora dos sintomas, foi efetiva para a exacerbação respiratória especialmente para pacientes com dermatopolimiosite. Com base nesses estudos, quando se suspeita de inflamação significativa em pacientes com exacerbação de FPI, pode-se considerar a hemoperfusão com polimixina como uma possível alternativa terapêutica.

A trombomodulina humana recombinante solúvel (rhTM) tem efeitos anti-inflamatórios e anticoagulantes, tendo sido desenvolvida como um tratamento para a sepse. Na lesão pulmonar da exacerbação da FPI, ocorrem intensa atividade pró-coagulante e inflamação no parênquima pulmonar. Portanto, o mecanismo de ação do rhTM poderia ser um agente terapêutico plausível para pacientes com FPI.

Vários estudos mostraram que a administração intravenosa de rhTM por 6 semanas consecutivas melhorou a taxa de sobrevivência de exacerbações agudas de pacientes com FPI. No principal estudo com trombomodulina, o tratamento com pulsoterapia com metilprednisolona por 3 dias e ciclosporina também fez parte do regime terapêutico.

Tomioka e colaboradores relataram um caso de exacerbação aguda de FPI que melhorou com o uso isolado de nintedanib, que é um agente antifibrótico, isoladamente. A pirfenidona é outro agente antifibrótico com potencial de ser utilizado em exacerbações agudas.

 

Prognóstico

 

A exacerbação aguda da FPI, geralmente, está associada a um mal prognóstico. Natsuizaka e colaboradores descreveram que a exacerbação aguda representa 40% dos óbitos em pacientes com FPI. A sobrevida média de exacerbação aguda de FPI é menor que 1 ano, e a mortalidade em 90 dias de mortalidade é de, aproximadamente, 50%. Portanto, a prevenção de exacerbações é crucial.

Os agentes antifibróticos, especialmente o nintedanib, podem prevenir a ocorrência de exacerbações agudas de FPI. Em um estudo internacional, uma análise de subgrupo mostrou uma redução de 75% de exacerbações agudas com o uso de nintedanib, especialmente entre pacientes japoneses. A pirfenidona combinada com prednisolona e rhTM pode melhorar a sobrevida em pacientes com exacerbações agudas de FPI. Logo, é provável que o uso criterioso desses agentes antifibróticos melhore o prognóstico e ajude a prevenir exacerbações agudas em pacientes com FPI.

 

Bibliografia

 

1-Kishaba T. Acute exacerbation of idiopathic pulmonar fibrosis. Medicina 2019: 55; 70.

2-Raghu G et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(6):788. 

3- Kim DS, Park JH, Park BK, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: frequency and clinical features. Eur Respir J 2006; 27:143.

4- Song JW, Hong SB, Lim CM, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: incidence, risk factors and outcome. Eur Respir J 2011; 37:356.

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