Dislipidemias

A doençacardíaca isquêmica, continua sendo a causa mais comum de incapacidade global, sendocausada em parte por dislipidemia. O acidente vascular cerebral (AVC), umacausa comum de morte nos Estados Unidos, também está relacionado a distúrbiosdo metabolismo lipídico.

Aaterosclerose pode ser definida como uma afecção de artérias de grande e médiocalibre caracterizada pela presença de lesões com aspectos de placas ouateromas. A arterioloesclerose é uma afecção envolvendo as arteríolas e é alesão típica da hipertensão arterial. Uma das primeiras lesões associadas com adislipidemia são as placas gordurosas, que são formações planas amareladas semrepercussão clínica na parede dos vasos. Essas lesões podem evoluir para aformação das chamadas placas fibrolipídicas, que são formações elevadas nasuperfície da camada íntima da artéria que podem se associar com complicaçõescomo fissuras, trombose e roturas, calcificação e necrose, podendo ser estáveisou instáveis.

Osprincipais lípides são ácidos graxos (AG), triglicerídeos (TG), fosfolípides(PL) e colesterol (C). No entanto, diferem entre si na estrutura química. Aslipoproteínas apresentam a função de transporte dos lípides do local de sínteseao de utilização. As lipoproteínas apresentam as seguintes funções:

1- formaçãode membranas celulares;

2- síntesede ácidos biliares;

3- substratopara esteroidogênese;

4- precursorda formação de vitamina D;

5- produçãoe armazenamento de energia.

Os TG têmo papel fisiológico de reserva de energia, e o colesterol é um componente damembrana celular e participa da síntese de ácidos biliares e de hormônios esteroides.Como são moléculas hidrofóbicas, associam-se a determinadas proteínas(apoproteínas), formando complexos lipídicos solúveis, podendo, assim, sertransportados no plasma, divididos de acordo com sua densidade, característicaconferida pela quantidade de apoproteínas e de TG, em:

a)           quilomícrons;

b)           VLDL (very low density lipoprotein);

c)            IDL (intermediate density lipoprotein);

d)           LDL (low density lipoprotein);

e)           HDL (high density lipoprotein).

Os tipos maiscomuns de dislipidemias são a hipercolesterolemia isolada ou em associação comhipertrigliceridemia e hipertrigliceridemia com o HDL baixo, devido às doençasque causam dislipidemias secundárias que são muito frequentes na população, diabetes melito e síndrome metabólica.A classificação de Fredrikson é importante para entender os padrões dasdislipidemias familiares, apesar de menos utilizada atualmente. Também éimportante saber que a avaliação à beira do leito pode sugerir o diagnóstico emalgumas dislipidemias em que a aparência do plasma é característica. A tabela aseguir sumariza os padrões de lipoproteínas encontrados em eletroforese.

Tabela 1:Principais dislipidemias

Asdislipidemias também têm causas genéticas importantes, que são sumarizadas natabela a seguir.

Tabela 2:Causas genéticas de dislipidemia

Asdiretrizes brasileiras de dislipidemia dividem-na em:

-hipercolesterolemiaisolada: LDL-c > 160 mg/dL;

-hipertrigliceridemiaisolada: elevação isolada de triglicerídeos com valores acima de 150 mg/dL;

-hiperlipidemiamista: valores aumentados de LDL-c e triglicerídeos;

-HDLcolesterol baixo: valores de HDL-c < 40 mg/dL em homens e 50 mg/dL em mulheres.

Transporte e Metabolismo das Lipoproteínas e Colesterol

Ocolesterol é um componente crítico das membranas celulares e o precursor dasíntese de hormônios esteroides, como cortisol, vitamina D, progesterona,estradiol e testosterona. Os triglicerídeos transportam ácidos graxos enutrientes que são usados pelo tecido muscular e são especialmenteimportantes como fonte de energia no estado de jejum. Como o colesterol e os triglicerídeossão insolúveis em água, o sistema de transporte lipídico evoluiu paratransportar gorduras de um local para outro através de um ambiente aquoso. Ocolesterol e os triglicerídeos são transportados em lipoproteínas que diferemem tamanho e composição, dependendo do local de origem. Cada partícula decolesterol é composta por um núcleo central constituído por ésteres decolesterol e triglicerídeos, ambos compostos não polares. Colesterol livre,fosfolípides e apolipoproteínas são encontrados na superfície das partículas.

A gorduraingerida por meio de produtos de origem animal chega ao trato gastrintestinal. Asgorduras alimentares quebradas no intestino em componentes individuais sãotransportadas pelas membranas celulares para os enterócitos, onde sãoreesterificadas em éster de colesteril e triglicerídeos. Após sofrerem ativaçãopelos sais biliares, as lipases pancreáticas transformam as lipoproteínas emquilomícrons. Essas partículas obtêm acesso ao plasma por meio do ductotorácico e adquirem outras apolipoproteínas em parte por transferência do HDL.Esses quilomícrons maduros circulam para os tecidos periféricos. Posteriormente,esses quilomícrons atingem a circulação, onde sofrem a ação da lipase lipoproteicae se transformam em remanescentes de quilomícrons que são captados pelo fígado.Os remanescentes de quilomícrons são pequenos o suficiente para entrar noespaço subendotelial, onde são absorvidos pelos macrófagos. Os remanescentessão aterogênicos e podem promover aterosclerose após as refeições.

Osquilomícrons e seus remanescentes são as maiores lipoproteínas, que transportamgorduras que são absorvidas pela dieta. O tempo de permanência na circulaçãoapós uma refeição é curto ? apenas alguns minutos em pessoas saudáveis. Osquilomícrons são grandes e leves, com densidade baixa. Como a gordura flutua naágua, as partículas com alto teor de gordura e baixo teor de proteínas têmdensidade menor. O processo de metabolismo da gordura alimentar é sumarizado naimagem a seguir.

 Imagem: Metabolismo da gorduraalimentar         

Asgorduras depositadas no fígado são metabolizadas em espécies reesterificadascomo éster de colesteril e triglicerídeos e armazenadas em hepatócitos ouexportadas como lipoproteínas. O fígado produz o VLDL rico em triglicerídeos.Sua taxa de produção depende da disponibilidade de triglicerídeos. Dentro do fígado ocorre a produção docolesterol, que depende, nesse processo, da enzima hidroximetil-glutaril-coenzima,a qual tem sua função limitada pelas estatinas. Assim, temos:

Alipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) é uma partícula rica emtriglicerídeos produzida pelo fígado. A remoção de triglicerídeos do VLDLconverte essa partícula em lipoproteína de densidade intermediária (IDL), que éposteriormente metabolizada para produzir lipoproteína de baixa densidade(LDL). Com a hidrólise contínua, o VLDL é convertido em IDL, uma partícula ricaem éster de colesteril com um complemento de apolipoproteína de apenas apo B eapo E. Essas partículas, como os remanescentes de quilomícron, são aterogênicas.O IDL pode ser absorvido pelo receptor de LRP ou LDL no fígado. O IDL sofre ação da lípase hepática, sendorecapturada pelo fígado ou transformada em LDL colesterol, que pode sernovamente captada pelo fígado ou pelas células periféricas. A maioria doLDL é removida do plasma pela via do receptor de LDL no fígado. A captação deLDL é seguida pela migração de partículas de LDL para os lisossomos, onde ocolesterol é utilizado, entre outras funções como constituinte da membranaplasmática, para a síntese de ácidos biliares, síntese de hormônios esteroides einteração com o SCAP para o controle da ativação do SREBP. Algumas partículasde LDL entram no espaço subendotelial da parede vascular, onde sua modificaçãopor oxidação ou outros processos promove sua captação por macrófagos nas lesõesateroscleróticas.

A maioriadas partículas de VLDL é grande e não promove doença vascular. Algumas pequenaspartículas de VLDL, bem como IDL e LDL, são aterogênicas. Uma modificaçãocovalente da apolipoproteína (apo) em LDL, apo B100, resulta na formação delipoproteína A. A lipoproteína de alta densidade (HDL), por sua vez, é formadano sangue como subproduto do metabolismo de lipoproteínas ricas em triglicerídeos,ela é formada através da aquisição de colesterol esterificado a partir detecidos periféricos.

O LDL tem meia-vidaplasmática de 2 a 5 dias. A detecção de níveis elevados de colesterol em jejumgeralmente reflete a presença de aumento no número de partículas de LDL ou de aumentodos ésteres de colesteril no LDL. O LDL também existe em vários tamanhos. LDLpequeno e denso tende a ocorrer no cenário de hipertrigliceridemia. Esse tipode lipoproteína tem maior potencial aterogênico do que espécies maiores de LDL,talvez pelo fácil acesso à parede vascular e maior suscetibilidade àmodificação oxidativa.

A parte final do metabolismo endógeno do colesterol é o transportereverso do colesterol, que é o processo pelo qual o colesterol nascélulas periféricas é transportado de volta ao fígado para excreção. Esse processoé mediado pela enzimalecitina-acetiltransferase, que permite a retirada do colesterol pelaspartículas de HDL. A lecitina-colesterol acetiltransferase (LCAT) estáassociada ao HDL na circulação, onde esterifica o colesterol livre para formarésteres de colesterol que são facilmente armazenados no núcleo não polar dalipoproteína. A deficiência de LCAT, um distúrbio raro, é caracterizada por HDLbaixo, bem como por anemia e insuficiência renal.

A proteínade transferência de éster de colesteril (CETP) transporta as partículas para ofígado trocando uma molécula de éster de colesteril em HDL por uma molécula de triglicerídeosem partículas contendo apo B, como VLDL. A partícula de HDL resultante éenriquecida com triglicerídeos, aumentando sua depuração e diminuindo o HDL. Ainibição da atividade da CETP aumenta os níveis de HDL.

A proteínade ligação ao ATP A1 (ABCA1) é uma proteína da membrana celular que medeia atransferência de colesterol e fosfolípides das células para a apo AI, umprocesso que promove a formação de HDL. A deficiência heterozigótica de ABCA1 éresponsável pelos baixos níveis isolados de colesterol HDL que ocorrem em algumasfamílias. Homozigotos raros para mutações do ABCA1 têm a chamada doença deTânger, caracterizada pelo acúmulo de ésteres de colesteril nos macrófagos eresultando em características como amígdalas amareladas ou alaranjadas,neuropatia e hepatoesplenomegalia. O HDL é muito baixo a ausente, e aaterosclerose provavelmente está aumentada nesses pacientes, mas sua extensãopode ser diminuída por níveis concomitantemente baixos de LDL.

Transtornos Clínicos do Metabolismo Lipídico

Algumas características das dislipidemias são dependentes do tipo dedislipidemia que o paciente apresenta. Pacientes com aumento de colesterol LDLpodem apresentar xantelasma e xantomas tendinosos; já os xantomas eruptivos sãomais comuns nas grandes hipertrigliceridemias, e a lipemia retinal, empacientes com hiperquilomicronemia. A tabela a seguir sumariza as principaiscausas de dislipidemia.

Tabela 3: Características clínicas das dislipidemias

Causas Secundárias de Dislipidemia

Doenças endócrinas:

-Diabetes melito: hipertrigliceridemiaou hipertrigliceridemia com hipercolesterolemia. Existe aumento da produção deVLDL e redução do catabolismo de VLDL.

-Hipotireoidismo:hipercolesterolemia. Diminuição da depuração do LDL.

-Terapiacom estrógeno: hipertrigliceridemia. Aumenta a produção de VLDL.

-Terapiacom glicocorticoide: hipercolesterolemia e/ou hipertrigliceridemia. Aumenta aprodução de VLDL e conversão a LDL.

-Hipopituitarismo:hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Aumenta a produção de VLDL econversão a LDL.

-Acromegalia:hipertrigliceridemia. Aumenta a produção de VLDL.

-Anorexianervosa: hipercolesterolemia. Diminuição da excreção biliar de colesterol eácidos biliares.

-Lipodistrofia:hipertrigliceridemia. Aumenta produção de VLDL.

Não endócrinas:

-Álcool:hipertrigliceridemia. Aumenta a produção de VLDL.

-Uremia: hipertrigliceridemia.Diminuição da depuração de VLDL.

-Obstruçãobiliar ou colestase: elevação de lipoproteína X. Extravasamento do colesterolbiliar e fosfolípide na circulação.

-Hepatite:hipertrigliceridemia. Diminuição da LCAT.

-Lúpuseritematoso sistêmico: hipertrigliceridemia. Anticorpos ligam-se à heparina ediminuem a atividade da lipase lipoproteica.

-Gamopatiamonoclonal: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia. Anticorpos ligam-se àslipoproteínas e interferem no catabolismo.

Outrascausas secundárias incluem uremia, lipodistrofia, porfiria, hepatite e diversosmedicamentos (diuréticos, betabloqueadores, corticosteroides, ciclosporina,entre outros).

1-           Hipercolesterolemia familiar

Ahipercolesterolemia familiar (HF) é uma forma autossômica dominante dehipercolesterolemia causada por defeitos na atividade do receptor de LDL. Amaioria dos pacientes afetados tem mutações no gene do receptor de LDL. Osheterozigotos para mutações no receptor de LDL ocorrem com uma frequência de 1em 500 na população, mas são responsáveis por até 5% dos infartos domiocárdio precoces (aqueles que ocorrem em homens com menos de 55 anos emulheres com menos de 65 anos).

Além dosdefeitos no gene do receptor de LDL, outras mutações podem causarhipercolesterolemia autossômica dominante, clinicamente indistinguível da HF.Isso inclui uma alteração da apo B, causada por mutações que interferem nacapacidade do LDL de se ligar ao receptor do LDL e variantes no PCSK9. Osníveis totais de colesterol geralmente são maiores que 300 mg/dL, com níveis deLDL maiores que 200 mg/dL. Os níveis de triglicerídeos são geralmente normais.

Apenetrância dos eventos cardiovasculares na HF heterozigótica é variável.Alguns indivíduos apresentam morte súbita ou doença aterosclerótica aceleradana faixa dos 20 anos, mas geralmente mulheres sem outros fatores de riscosobrevivem além da menopausa sem doença evidente.

Otratamento deve abordar os fatores de risco associados à doença vascular, comotabagismo, hipertensão e diabetes. Os pacientes devem ser instruídos a manteruma dieta baixa em gordura saturada e colesterol, e a maioria exige mais de ummedicamento para baixar o colesterol para atingir os objetivos terapêuticos.Não é incomum os pacientes com HF serem tratados com estatina, um sequestrantede ácido biliar, como colesevelam e ácido nicotínico. Alguns com doençaagressiva requerem aférese do LDL. A lomitapida, um inibidor da MTP, foirecentemente aprovado para o tratamento da HF homozigótica. Esse agente evita aformação de lipoproteínas contendo apo B, o que permite a melhora dos lipídeoscirculantes naqueles que têm deficiência de receptor de LDL e, portanto, sãoincapazes de aumentar a expressão do receptor de LDL por meio do uso deestatinas. Um efeito colateral grave do lomitide é esteatose hepática. Omipomersen, um oligonucleotídeo direcionado à apo B, também foi recentementeaprovado para tratar a HF homozigótica. A toxicidade hepática também é umapreocupação com esse agente. O papel exato dessas terapias é incerto.

2-           Hiperlipidemia combinada familiar

Ahiperlipidemia combinada familiar é uma forma autossômica dominante dehiperlipidemia, presente em até 2% da população. É responsável por até 20% doscasos de doença arterial coronariana precoce. A hiperlipidemia combinada familiartambém parece estar associada à síndrome metabólica. O distúrbio écaracterizado pela superprodução primária de apo B. Para certa concentração decolesterol LDL, os pacientes com hiperlipidemia combinada familiar têm maiornúmero de partículas de LDL e aumento da concentração de apo B.

Odiagnóstico é feito no contexto de história familiar de doença coronariana precocecom diferentes fenótipos lipídicos combinados na mesma família. Os familiaresafetados podem ter triglicerídeos elevados, colesterol LDL elevado, ou ambos,ou podem ter hipertrigliceridemia com colesterol HDL baixo.

3-           Hipertrigliceridemia familiar

Ahipertrigliceridemia familiar é um distúrbio autossômico dominante comum,ocorrendo em 1 a 2% da população em geral. Os familiares afetados apresentam triglicerídeoselevados. O fenótipo é estável, com os membros da família afetados mostrandohipertrigliceridemia isolada em análises repetidas. O distúrbio é caracterizadopela superprodução primária de triglicerídeos. As lipoproteínas tendem a ser grandes,consistindo em quantidades aumentadas de triglicerídeos em relação à apo B. Os pacientestêm um número menor de partículas de lipoproteínas e concentração diminuída deapo B. A relação entre esse distúrbio e o risco cardiovascular é incerta. Osparentes afetados não parecem ter propensão a doença vascular precoce, masesses indivíduos correm risco de desenvolver a síndrome de quilomicronemiaquando um estímulo adicional para hipertrigliceridemia, como diabetes não controlado,está presente.

4-           Síndrome de quilomicronemia

Essasíndrome ocorre quando os triglicerídeos são extremamente elevados, geralmentesuperiores a 2.000 mg/dL. Indivíduos com defeitos homozigóticos no gene LPLpodem apresentar a síndrome na infância, embora a penetração das sequelasclínicas seja extremamente variável. Alguns indivíduos sofrem episódiosrepetidos da síndrome ao longo da vida, enquanto outros, com níveis de triglicerídeosconsistentemente acima de 2000 mg/dL, permanecem completamente assintomáticos.A base para o amplo espectro de sintomas, apesar de graus semelhantes dehiperglicemia acentuada, é desconhecida. Outros defeitos moleculares responsáveis pela síndrome da quilomicronemia incluem mutações na apo CII e naapo AV.

Emboradefeitos na LPL, na apo CII e na apo AV possam causar a síndrome, é provávelque o distúrbio ocorra quando pacientes com predisposição comum parahipertrigliceridemia (hiperlipidemia familiar combinada ou hipertrigliceridemiafamiliar) desenvolvem outro defeito associado a triglicerídeos elevados (comodiabetes não controlado, obesidade e tratamento com glicocorticoides,estrógenos ou outros medicamentos).

Ascaracterísticas clínicas incluem xantomas eruptivos nas costas, nádegas,joelhos e cotovelos, lipemia retinal (aparência branca dos vasos sanguíneos daretina, geralmente observada com níveis de triglicerídeos > 4.000 mg/dL),dor abdominal significativa e pancreatite, hepatoesplenomegalia, dispneia, linfadenopatiae disfunção neurológica, como perda de memória e neuropatia periférica.

Aavaliação pode ser complicada pela presença de hipertrigliceridemia grave, queinterfere na determinação da amilase (lipase pancreática deve ser medida quandohouver suspeita de pancreatite) e cria um artefato que reduz a glicemia sérica,o sódio, entre outras alterações de análise bioquímica.

Otratamento consiste em hidratação intravenosa e outros cuidados de suporte àpancreatite, eliminação completa da gordura da dieta (que geralmente causareduções impressionantes de lipídeos em 24 a 48 horas) e controle apropriado daglicemia com insulina no contexto do diabetes.

Disbetalipoproteinemia

Essedistúrbio raro é causado por uma mutação na apo E. Existem três variantescomuns da proteína apo E: E2, E3 (considerada normal) e E4. Indivíduos com umou mais alelos E4 apresentam risco aumentado de doença de Alzheimer. Indivíduoscom dois alelos E2 estão em risco de disbetalipoproteinemia. A frequência dessegenótipo é de cerca de 1% na população em geral, mas a disbetalipoproteinemia érara, exigindo um fator adicional. Sabe-se que o hipotireoidismo precipita odistúrbio. Os indivíduos apresentam classicamente elevações iguais de triglicerídeose colesterol na faixa de cerca de 300 a 600 mg/dL e xantomas, especialmente nasdobras palmares das mãos. Os pacientes apresentam risco significativo de doençaarterial coronariana. Diferentemente dos pacientes com HF, os pacientes comdisbetalipoproteinemia também apresentam risco de doença vascular periféricagrave. A aterosclerose ocorre em parte devido à presença de concentraçõeselevadas de remanescentes de quilomícrons, que não são removidos normalmentedevido à presença de apo E2 e partículas de IDL, que não são convertidasnormalmente em LDL na presença de apo E2. Não se sabe por que os remanescentesque se acumulam na disbetalipoproteinemia causam doença vascular periférica edoença coronariana, enquanto as partículas de LDL que se acumulam na HF tendema causar apenas doença coronariana.

Dislipidemia Associada ao Diabetes

A insulinaé um regulador do metabolismo lipídico, e, como o diabetes representa umasinalização prejudicada da insulina, os distúrbios lipídicos são comuns tantono diabetes tipo 1 quanto no tipo 2. A hipertrigliceridemia é a marcaregistrada da dislipidemia associada ao diabetes. Isso é impulsionado por doismecanismos. Primeiro, a LPL depende da insulina. Na ausência de insulina ou napresença de resistência à insulina, a atividade da enzima LPL é deficiente, eas lipoproteínas ricas em triglicerídeos não podem ser metabolizadasadequadamente. A insulina suprime a liberação de ácidos graxos livres dasreservas de tecido adiposo. A deficiência ou resistência à insulina resulta naliberação de ácidos graxos livres, e estes retornam ao fígado, onde estabilizama síntese de apo B e aumentam a produção de VLDL.

Tratamento e Avaliação das Dislipidemias

Aavaliação inicial deve incluir uma história completa e exame físico, comatenção cuidadosa às possíveis causas secundárias de distúrbios lipídicos.Diabetes, obesidade, hipotireoidismo e ingestão excessiva de álcool sãoprovavelmente os contribuintes secundários mais comuns para o metabolismolipídico anormal.

Entre osmedicamentos prescritos, os betabloqueadores contribuem com frequência paraperfis lipídicos anormais. Esses agentes têm efeitos benéficos comprovados apóso infarto do miocárdio, mas também tendem a promover ganho de peso, elevar triglicerídeose diminuir o HDL.

Algumasséries estimam que mais da metade dos pacientes infectados pelo HIV tratadoscom inibidores de protease por 2 anos desenvolvem dislipidemia, frequentementecom redistribuição de gordura semelhante à das síndromes de lipodistrofiagenética. Inibidores da protease mais recentes parecem ter menos sequelasmetabólicas do que agentes mais antigos, como o ritonavir. Além do manejo adequadode outros fatores de risco, a terapia para dislipidemia deve ser adaptada aoregime de medicamentos para HIV. É menos provável que a pravastatina interajacom inibidores da protease, mas ela é menos eficaz na redução do colesterolLDL. Agentes como a sinvastatina, que são substancialmente metabolizados pelosistema do citocromo P-450 3A4, não devem ser utilizados em pacientes tratadoscom inibidores da protease.

O controleglicêmico em pacientes com diabetes raramente é suficiente para normalizar onível dos lipídeos. Aumento dos triglicerídeos e diminuição do HDL são comunsna obesidade. O LDL pode estar elevado em alguns pacientes e diminuir com aperda de peso.

O hormôniotireoidiano regula várias etapas no metabolismo lipídico, incluindo a expressãodo receptor LDL e a atividade da LPL. O álcool pode causar hipertrigliceridemiaem pacientes suscetíveis, mas a ingestão moderada está ligada à diminuição dorisco de doença vascular. Na doença renal, pode ocorrer aumento do LDL (síndromenefrótica) e também da hipertrigliceridemia (doença renal terminal)

Acolestase pode ser associada a níveis muito altos de colesterol, principalmentena cirrose biliar primária. Os diuréticos em altas doses cursam com LDLaumentado. A prática de usar doses baixas de tiazídicos diminui os eventosvasculares e tem efeito mínimo nos lipídeos.

Os ß-bloqueadorescausam aumento dos triglicerídeos e diminuição do HDL, provavelmente inibindo aLPL. Os anabolizantes podem levar a HDL muito baixo (< 10 mg/dL); já osestrógenos pioram a hipertrigliceridemia quando administrados por via oral, efeitoque não é observado na terapia tópica de estrogênio. Os inibidores da proteasecausam aumento dos triglicerídeos e diminuição do HDL, especialmente nocontexto da lipodistrofia associada ao HIV.

Os glicocorticoidescausam aumento dos triglicerídeos e diminuição do HDL, provavelmente relacionadoà exacerbação da resistência à insulina.

Os agentesantipsicóticos causam aumento dos triglicerídeos e diminuição do HDL,provavelmente relacionado ao aumento da adiposidade e da resistência à insulina.Os antipsicóticos têm efeitos complexos no metabolismo lipídico. Alguns dosagentes mais novos usados no tratamento da esquizofrenia promovem hiperlipidemia,obesidade e resistência à insulina. Embora as decisões terapêuticas devambasear-se em respostas psiquiátricas, a substituição de agentes com efeitoscolaterais metabólicos proeminentes, como a olanzapina, pode melhorar o perfillipídico.

Ainflamação crônica, como no LES, pode aumentar o risco de doença vascular,independentemente dos efeitos no metabolismo lipídico. Os agonistas do PPARa,como o fenofibrato, podem ser usados ??para diminuir os triglicerídeos, mas os efeitossão limitados porque sua depuração é acelerada pelo tratamento com inibidoresda protease.

Avaliação Laboratorial

Após jejumde 8 a 12 horas, é aceitável beber água e outras bebidas sem calorias. Podem sercoletados a dosagem de triglicerídeos totais, colesterol total, colesterol HDLe colesterol LDL. Na maioria dos laboratórios clínicos, o colesterol LDL aindaé calculado por esta fórmula: LDL = colesterol total - colesterol HDL - (triglicerídeos/ 5). Essa fórmula não é válida quando os níveis de triglicerídeos sãosuperiores a 400 mg/dL. Também é possível medir o LDL diretamente, o que àsvezes é útil para monitorar os efeitos terapêuticos apenas no LDL, e essadeterminação não exige que os pacientes permaneçam em jejum.

O queconstitui níveis lipídicos "normais" é desconhecido. Especialistasidentificaram um nível normal de triglicerídeos inferior a 150 mg/dL comonormal. Valores de 150 a 199 mg/dL são levemente altos; 200 a 499 mg/dL sãoconsiderados altos; e acima de 500 mg/dL, muito altos. Os triglicerídeos são oprincipal alvo da terapia para diminuir o risco de pancreatite e síndrome daquilomicronemia. O tratamento geralmente envolve dieta com pouca gordura, umprograma de exercícios, um regime de perda de peso no cenário da obesidade,controle glicêmico no cenário do diabetes e ácido nicotínico ou um medicamentofibrato sozinho ou em combinação com óleos de peixe.

Tratamento

 Muitos estudos clínicos randomizados mostramque a redução intensiva do LDL diminui as taxas de eventos cardiovasculares empacientes com doença coronariana. No Estudo HPS, pacientes com LDL inferior a100 mg/dL se beneficiaram de redução ainda maior do LDL com estatinas. O estudoPROVE-IT comparou pacientes tratados com pravastatina 40 mg ou atorvastatina 80mg. Pacientes com síndrome coronariana aguda obtiveram maior benefício com LDLde 77 mg/dL em 80 mg de atorvastatina do que com nível de LDL de 101 mg/dL em 10mg de atorvastatina.

Emindivíduos saudáveis com nível de LDL menor que 130 mg/dL e nível de proteína Creativa superior a 2 mg/dL, a rosuvastatina (20 mg/dia) reduziu os níveiscardiovasculares em 44% e mortalidade por todas as causas em 20%. Alteraçõesterapêuticas no estilo de vida devem ser recomendadas como parte do tratamento.Esses regimes incluem interrupção do tabagismo, redução de peso, exercício namaioria dos dias da semana, ingestão reduzida de colesterol na dieta para menosde 200 mg/dia, redução de gordura saturada para menos de 7% do total decalorias, aumento da ingesta de fibras solúveis (pelo menos 10 g/dia) e consumode estanóis ou esteróis (2 g/dia). No entanto, o papel dessas mudanças sozinhona redução do risco de doença cardiovascular não é claro. Em pessoas comsobrepeso ou obesidade com diabetes, uma intervenção intensiva no estilo devida não diminuiu eventos cardiovasculares.

Estatinas

Asestatinas são eficazes em reduzir eventos cardiovasculares. Uma metanálise dos desfechosde 90.000 participantes em estudos com estatinas sugeriu que a incidência deeventos cardiovasculares em cinco anos diminui cerca de 1% para cada diminuiçãode 2 mg/dL no LDL. O benefício parece ser independente dos valores lipídicos basaisdo paciente. As estatinas são seguras, uma noção confirmada em numerososestudos durante duas décadas. Quando as estatinas foram introduzidas, foramlevantadas preocupações sobre a possibilidade de aumento da mortalidade comesses agentes devido a doenças não cardiovasculares, como câncer. Onze anos deseguimento total de pacientes no estudo HPS, que comparou sinvastatina complacebo, confirmaram benefícios a longo prazo com o uso de estatinas semefeitos sobre a morbidade não cardiovascular e o risco de eventoscardiovasculares em 6,5 pessoas por 1.000 pessoas-ano. Os benefícios da terapiacom estatinas excedem o risco de diabetes, mesmo em pacientes com alto risco dedesenvolvimento de diabetes.

Em toda apopulação dinamarquesa, aqueles que usam estatinas reduziram a mortalidade porcâncer em comparação com aqueles que nunca usaram

estatinaspara cada um dos 13 tipos diferentes de câncer.

Essasrecomendações diferem das recomendações do relatório do ACP III do ProgramaNacional de Educação em Colesterol de 2002 de várias maneiras importantes.Anteriormente, o número de fatores de risco presentes era determinado e usadoem conjunto com o risco calculado para identificar objetivos terapêuticosespecíficos para os níveis de colesterol LDL. Os fatores de risco para doençacardíaca coronariana incluem tabagismo, hipertensão (ou tratamento parahipertensão), histórico familiar de doença cardíaca coronariana precoce (menosde 55 anos em homens, 65 anos em mulheres), HDL baixo (< 40 mg/dL) e idade(mais de 45 anos em homens, 55 anos em mulheres). Esses fatores de risco aindapodem ser úteis na avaliação e no tratamento de pacientes, mas seu uso éenfatizado nas diretrizes mais recentes. Também é enfatizada a noção de alvos deLDL específicos. Previamente, o objetivo do LDL era menor que 100 mg/dL (ouopcionalmente menor que 70 mg/dL) em pacientes de alto risco com doençacardiovascular aterosclerótica conhecida. Uma métrica alternativa é ocolesterol não HDL. Os objetivos para o colesterol não HDL (calculado comocolesterol total menos colesterol HDL) foram 30 mg/dL superiores aos do LDL.Por exemplo, em um paciente de alto risco com meta de LDL inferior a 100 mg/dL,a meta de colesterol não HDL correspondente foi inferior a 130 mg/dL. Essesalvos ainda podem ser úteis em determinados contextos clínicos, mas não foramrecomendados nas orientações mais recentes.

Asdiretrizes atuais do American College of Cardiology/American Heart Associationidentificam grupos de indivíduos para os quais a terapia com estatina érecomendada e outros grupos para os quais a terapia com estatina não érecomendada. Recomenda-se terapia com estatinas de alta intensidade paradiminuir o LDL em 50% ou mais do que com o uso de doses mais altas deatorvastatina ou rosuvastatina. A terapia de intensidade moderada para diminuiro LDL em 30% a menos de 50% com o uso de doses mais baixas de atorvastatina,rosuvastatina ou outras estatinas é uma opção para pacientes que não toleramterapia de alta intensidade ou para pacientes com diabetes e risco de 10 anosde doença cardiovascular aterosclerótica inferior a 7,5%. Uma calculadora derisco para estimar o risco em 10 anos de doença cardiovascular ateroscleróticapode ser encontrada em http://my.americanheart.org/cvriskcalculator.

Estatinassão bem toleradas. Até 5% dos pacientes apresentam transaminases séricaslevemente elevadas com terapia, elevações estas que são geralmenteassintomáticas e se resolvem espontaneamente. As estatinas causam lesãohepática importante em 1,2 por 100.000 usuários, geralmente 3 a 4 meses após oinício da terapia. A atorvastatina está principalmente associada a lesãohepática colestática, enquanto a lesão hepatocelular é mais comum com a sinvastatina.A terapia deve ser descontinuada se as elevações excederem três vezes o limitesuperior do normal ou se os pacientes apresentarem sintomas de disfunçãohepática (principalmente fadiga e perda de peso). A rabdomiólise é rara e maisprovável no cenário de tratamento concomitante com antifúngicos azólicos,eritromicina, ciclosporina e vários outros agentes. Os efeitos colateraiscomuns, mas geralmente leves, incluem constipação, dor abdominal e dificuldadepara dormir. Alguns pacientes relatam dificuldades cognitivas com estatinas,mas é difícil apreciar o papel exato do uso de estatinas no desenvolvimentodesses sintomas.

Umaminoria dos pacientes tratados com estatinas desenvolve mialgias sem achadosfísicos ou evidências laboratoriais de disfunção muscular; a causa desse efeitocolateral é desconhecida. Raramente, as estatinas causam miopatia clínica, quepodem estar relacionadas a variações genéticas na capacidade de se sintetizar. Devem-seconsiderar as hipóteses de hipotireoidismo, deficiência de vitamina D e distúrbiosreumatológicos, como polimialgia reumática, ou depressão. O problema pode serresolvido interrompendo-se a medicação, de modo a permitir a resolução dossintomas, reiniciando-a com dose mais baixa com aumentos graduais durantesemanas e uso de uma estatina diferente.

Em umsistema de saúde, mais da metade dos pacientes descontinuou as estatinas pelo menostemporariamente; 17% tiveram eventos relacionados à estatina documentados; emais de 90% daqueles que foram reintroduzidos com estatina ainda estavamtomando o medicamento.

O ácidonicotínico é uma vitamina do complexo B que, em altas doses, reduz os triglicerídeos,eleva o HDL e reduz modestamente o LDL. O efeito colateral mais comum é o rubor,que pode ser diminuído com aspirina, tomando-se o medicamento com um lanchepequeno e evitando bebidas quentes. Pode ser útil em pacientes com níveis elevadosde triglicerídeos que correm risco de pancreatite. Em pacientes com baixosníveis de LDL com estatina, a adição de niacina não melhora desfechos, apesarde diminuir o LDL e aumentar o HDL.

Osfibratos aumentam o HDL, mas também tendem a aumentar o LDL em pacientes comaltos níveis de triglicerídeos. Os fibratos, em combinação com uma estatina,aumentam o risco de rabdomiólise. Em pacientes com diabetes tipo 2, a adição defenofibrato à sinvastatina não reduziu os desfechos cardiovasculares emcomparação com a sinvastatina isolada. O ezetimibe reduz o LDL e ostriglicerídeos, com efeitos mínimos no HDL, sendo utilizado na obtenção deredução adicional do LDL quando usado em combinação com uma estatina. Em umgrande estudo randomizado, a adição de 10 mg de ezetimibe à terapia comestatina em altas doses reduziu ainda mais o LDL, de 70 mg/dL para 53 mg/dL, ereduziu os desfechos cardiovasculares adversos em 2% em números absolutos.

A pró-proteínaconvertase subtilisina/cexina tipo 9 (PCSK9), uma serina protease que éproduzida principalmente no fígado, controla os níveis de colesterol LDL e os receptoreshepáticos de LDL, promovendo sua degradação. Os antagonistas de PCSK9 reduzemos níveis de colesterol LDL em cerca de 50% ou mais, independentemente de sequestradoresde ácidos biliares reduzirem o LDL e diminuírem as taxas de eventos cardiovasculares.Eles são especialmente eficazes em combinação com estatinas. A aceitação pelospacientes é limitada devido aos efeitos colaterais gastrintestinais. Essesagentes também tendem a elevar os triglicerídeos e a diminuírem a absorção dealguns medicamentos. O colesevelam pode ter menos efeito na absorção de outrosfármacos e demonstrou diminuir a glicemia em pacientes com diabetes tipo 2.

Os óleosde peixe podem ser usados como adjuvantes na terapia de pacientes com níveismuito altos de triglicerídeos. Os ácidos graxos ômega-3, que ocorremnaturalmente em peixes de água fria, podem funcionar ativando o PPARa. Elespodem ter efeitos benéficos no risco cardiovascular, mas o tratamento combaixas doses de óleo de peixe em pacientes com diabetes ou emrisco de diabetes, a maioria dos quais estava recebendo estatinas, não diminuiudesfechos em pacientes estáveis após síndrome coronariana aguda.

Prevenção Primária

Osresultados de estudos clínicos mostram forte evidência de diminuição de lipídeospara prevenção secundária, diminuindo os eventos naqueles com doença conhecida.Os dados são menos convincentes para a prevenção primária. O uso de umaestatina para reduzir os lipídeos é claramente eficaz para a prevenção primáriaem pelo menos três grupos: pacientes com múltiplos fatores de risco, indivíduoscom diabetes tipo 2 e pessoas de meia-idade e mais velhas com níveisrelativamente baixos de LDL no cenário de proteína C reativa aumentada. Noestudo anglo-escandinavo de resultados cardíacos ? braço hipolipemiante,indivíduos com hipertensão e pelo menos três outros fatores de risco tiverammenos eventos cardiovasculares com nível de LDL de 90 mg/dL alcançado comatorvastatina do que com nível de LDL de cerca de 130 mg/dL em sujeitos decontrole. No Estudo Colaborativo sobre Diabetes com Atorvastatina, pessoas comdiabetes tipo 2 tiveram menos eventos com nível de LDL de cerca de 75 mg/dLatingido com atorvastatina em comparação com indivíduos tratados com placebocom nível de LDL de cerca de 119 mg/dL.

Em umestudo de intervenção avaliando a rosuvastatina, homens com mais de 50 anos emulheres com mais de 60 anos tiveram menos eventos e eram menos propensos amorrer com nível de LDL de cerca de 55 mg/dL alcançado com rosuvastatina emcomparação com indivíduos tratados com placebo com nível de LDL de cerca de 108mg/dL. Uma metanálise de 18 estudos primários envolvendo mais de 56.000 participantesconcluiu que o tratamento de indivíduos sem evidência de doença cardiovascularcom estatinas reduziu a mortalidade por todas as causas e eventos vascularessem evidência de eventos adversos.

Asdiretrizes de 2013 recomendam terapia com estatina para prevenção primária emindivíduos com nível de colesterol LDL acima de 190 mg/dL, naqueles comdiabetes e naqueles com risco de 10 anos de doença cardiovascularaterosclerótica de pelo menos 7,5%.

Não parecehaver efeito limiar do LDL na aterogênese. Em pessoas com doença coronarianaestabelecida e naquelas com diabetes, é desejável atingir níveis muito baixosde colesterol LDL. O valor absoluto no qual o benefício máximo é alcançado édesconhecido, e doses mais altas de estatinas estão associadas a mais efeitoscolaterais (principalmente transaminases séricas aumentadas), mas algumasanálises sugerem que nível de LDL de 40 mg/dL não representa risco aumentado dedoença vascular.

Bibliografia

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