Alterações Hematológicas em Pacientes com Infecção pelo COVID-19

A infecçãopelo SARS-CoV-2, que causa a doença Covid-19, evoluiu rapidamente de um surto epidêmicoem Wuhan, na China, para uma pandemia que infectou mais de 11 milhões depessoas em todo o mundo até início de julho de 2020. O SARS-CoV-2 é,aproximadamente, 80% semelhante ao SARS-CoV e invade células humanashospedeiras ao se ligar ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2(ACE2).

Emboraesteja bem documentado que a Covid-19 se manifeste principalmente como umainfecção do trato respiratório, os dados indicam que deve ser considerada umadoença sistêmica que envolve múltiplos sistemas, incluindo o sistemacardiovascular, o respiratório, o gastrintestinal, o neurológico, o hematopoiéticoe o imunológico.

As taxasde mortalidade da Covid-19 são mais baixas que as da SARS e da Síndrome Respiratóriado Oriente Médio (MERS). No entanto, a Covid-19 é bem mais letal que a gripesazonal. As pessoas mais velhas e com comorbidades têm maior risco de morte porCovid-19, mas as mais jovens sem doenças graves subjacentes também podemapresentar complicações potencialmente letais, como miocardite fulminante ecoagulopatia intravascular disseminada (CIVD).

Manifestações Clínicas e Alterações de Hemograma

O períodode incubação, geralmente, varia de 1 a 14 dias e, durante a fase inicial dadoença, quando sintomas inespecíficos estão presentes, a contagem de leucócitose linfócitos no sangue periférico é normal ou ligeiramente reduzida. Após aviremia, o SARS-CoV-2 afeta principalmente os tecidos que expressam altosníveis de ECA2, incluindo os pulmões, o coração e trato gastrintestinal.

Aproximadamente,7 a 14 dias após o início dos sintomas iniciais, há aparecimento dasmanifestações clínicas típicas da doença. Isso ocorre com um aumento sistêmicode mediadores inflamatórios e citocinas, que podem eventualmente ser caracterizadascomo uma ?tempestade de citocinas?. Nesse ponto, a linfopenia significativa setorna evidente. Embora sejam necessárias pesquisas mais aprofundadas sobre aetiologia subjacente, vários fatores podem contribuir para a linfopeniaassociada à Covid-19.

Foidemonstrado que os linfócitos expressam o receptor ACE2 em sua superfície. Assim,o SARS-CoV-2 pode infectar diretamente essas células e, finalmente, levar à sualise. Além disso, a tempestade de citocinas é caracterizada por níveisaumentados de interleucinas (principalmente, IL-6, IL-2, IL-7, fatorestimulador de colônias de granulócitos e proteína induzível por interferon-?10). A ativação substancial de citocinas também pode estar associada à atrofiade órgãos linfoides, incluindo o baço, além de prejudicar a renovação doslinfócitos.

Guan etal. publicaram as características clínicas de 1.099 casos de Covid-19 comconfirmação laboratorial durante os primeiros 2 meses da epidemia na China. Naadmissão, a grande maioria dos pacientes apresentou linfocitopenia (83,2%),enquanto 36,2% manifestaram trombocitopenia e 33,7%, leucopenia. Essasanormalidades hematológicas foram mais proeminentes entre os casos, emcomparação com os não graves.

Pacientes graves, nos estudos, apresentaram,em média, 800 linfócitos (600-1.000), enquanto os não graves, têm cerca de 1.000(800-1.400). Os mais graves têm menores contagens de linfócitosTCD4, TCD8 (mantendo uma relação CD4/CD8 normal) e linfócitos B. Os estudos de Huang etal. e Wang et al. destacaram uma associação entre linfopenia enecessidade de cuidados na UTI, enquanto Wu et al. mostraram uma relaçãoentre linfopenia e o desenvolvimento da síndrome do desconforto respiratórioagudo (SDRA).

Especificamente,Wu et al. Analisaram, retrospectivamente, possíveis fatores de riscopara o desenvolvimento de SDRA e morte em 201 pacientes com pneumonia por Covid-19em Wuhan, na China. O risco aumentado de SDRA durante o curso da doença foi muitoassociado ao aumento de neutrófilos e à diminuição de linfócitos, sendo que oaumento de neutrófilos tem relação com risco de morte.

A linfopeniatambém foi documentada em outras populações, com, aproximadamente, 40% dosprimeiros pacientes hospitalizados com Covid-19 em Cingapura. A linfopeniatambém foi proeminente entre os pacientes gravemente doentes com Covid-19 emWashington, nos EUA. Durante a hospitalização, os não sobreviventesdemonstraram uma deterioração mais significativa na linfopenia em comparaçãocom os que sobreviveram.

Estudosrecentes mostraram que a lesão do miocárdio entre pacientes com Covid-19 estáassociada ao aumento da mortalidade. Em um estudo prospectivo em Wuhan, naChina, incluindo 416 pacientes consecutivos, 82 (19,7%) haviam documentadolesão do miocárdio. Esses pacientes com lesão miocárdica apresentaram leucócitosmais altos, linfócitos mais baixos e contagens plaquetárias mais baixas. Um estudoretrospectivo incluindo 187 pacientes com Covid-19 mostrou que pessoas comaltos níveis de troponina-T apresentavam leucocitose, neutrofilia e linfócitosdiminuídos.

Umametanálise de nove estudos sugeriu que a trombocitopenia está associada àgravidade da doença da Covid-19, embora com uma heterogeneidade muito altaentre os estudos. Foi observada uma queda mais considerável na contagem deplaquetas, especialmente em não sobreviventes. Acontagem plaquetária por si só tem valor prognóstico quando está diminuída àadmissão, sendo a plaquetopenia moderada (<100.000/mm³) preditorindependente de gravidade. Argumenta-se, ainda, que a progressão da gravidadeda plaquetopenia acompanha o risco relativo de morte, com um risco 5 vezesmaior de doença grave em pacientes com plaquetopenia.

Em um estudo com 30 pacienteshospitalizados com Covid-19, aqueles que apresentaram um nadir na contagem deplaquetas durante o curso da doença tiveram piores desfechos, com risco maiorque 13 vezes de eventos adversos quando a contagem de plaquetas era inferior a50.000 células/mm³. Estudos sugerem que a alta proporção deplaquetas/linfócitos pode indicar uma tempestade de citocinas mais pronunciadadevido ao fato de ocorrer maior ativação plaquetária.

Alterações da Hemostasia

Osdistúrbios da coagulação são encontrados com relativa frequência entre ospacientes com Covid-19, especialmente entre aqueles com doença grave. Em umestudo retrospectivo multicêntrico, durante os primeiros 2 meses da epidemia naChina, 260 de 560 pacientes (46,4%) com tratamento laboratorial à infecçãoconfirmada por Covid-19 tinham um D-dímero elevado (=0,5mg/L).

A elevaçãofoi mais acentuada entre os casos graves comparados aos não graves. A dinâmicado D-dímero pode refletir a gravidade e seus níveis aumentados estão associadosa desfechos adversos em pacientes com pneumonia adquirida na comunidade. O D-dímeroelevado (>1,5µg/L) foi detectado em 36% dos pacientes em um estudodescritivo de 99 casos de Covid-19 em Wuhan, na China.

Outroestudo retrospectivo na China, incluindo 41 pacientes, mostrou que o D-dímero eo tempo de protrombina (TP) foram maiores na admissão entre os pacientes quenecessitavam de admissão na UTI. Pacientes que apresentam lesão cardíaca nocontexto da infecção por Covid-19 são mais propensos a distúrbios da coagulaçãoem comparação com aqueles sem comprometimento cardíaco. Pacientes com altosníveis de troponina podem apresentar mais frequentemente TP elevado, tempo detromboplastina parcial ativada aumentado (TTPA) e D-dímero aumentado.

Um estudo publicado no New England Journal ofMedicine observou que, de 216 pacientes infectados por SARS-2-COV, 20% tinhamprolongamento de tempo de tromboplastina parcial ativada (PTTa). Destes, 91%testaram positivos para a presença de anticoagulante lúpico e com persistênciado prolongamento do PTTa mesmo após diluição 50:50.

Em umestudo de coorte retrospectivo multicêntrico da China, os níveis aumentados de D-dímero(>1µg/mL) foram significativamente associados à morte hospitalar na análisemultivariável. Os níveis de D-dímero mostraram aumento sequencial no tempoentre os não sobreviventes em comparação com os que sobreviveram. Em outroestudo retrospectivo de Tang et al., com dados de 183 pacientesconsecutivos com Covid-19, os não sobreviventes apresentaram níveis muito maisaltos de D-dímero, produtos de degradação da fibrina (FDP) ? P <0,05 ? , e TPprolongado e TTPA prolongado em comparação com os sobreviventes na avaliaçãoinicial.

O tempomédio desde a admissão até a manifestação de CIVD foi de 4 dias na maioria dosestudos, levando a altosvalores de D-dímeros mesmo em casos com menor gravidade, e, caracteristicamente,apresentam trombose, e não sangramentos, como pode ocorrer em outros perfis deCIVD. Evolui com piora significativa do 10º ao 14º dia e a hipofibrinogenemia,nesse contexto, também tem valor prognóstico para casos mais graves.

Em umestudo prospectivo avaliando o perfil de coagulação de pacientes com Covid-19,os níveis de D-dímero e fibrinogênio foram marcadamente mais altos entre ospacientes em comparação com controles saudáveis. Indivíduos com doença graveapresentaram valores mais altos de D-dímero e produtos de degradação da fibrinaem relação àqueles com manifestação mais leve.

Adesregulação imunológica e a disfunção endotelial podem estar ativamente implicadasna fisiopatologia da CIVD nesses pacientes, o que ainda precisa ser elucidadoem estudos futuros. O escore DIC (Disseminated Intravascular Coagulopathy) podeser utilizado para esse propósito. Esse escore é sumarizado no Quadro 1. Escoremaior que 4 é compatível com CIVD.

Quadro 1

TABELA ESCORE DIAGNÓSTICO DE CIVD*

O risco detromboembolismo venoso (TEV) em pacientes hospitalizados com Covid-19 é umaquestão em estudo. A taxa de TEV sintomático em pacientes hospitalizados agudamentedoentes chega a 10%. Imobilização prolongada durante a doença, desidratação,estado inflamatório agudo, presença de outros fatores de risco cardiovascular(hipertensão, diabetes melito, obesidade) ou doença cardiovascular (doençaarterial coronariana, história de acidente vascular cerebral isquêmico oudoença arterial periférica), história prévia de TEV e trombofilia genéticaclássica, como a mutação heterozigótica do fator V de Leiden, são comorbidadescomuns em pacientes com Covid-19 hospitalizados, que aumentam, de formapotencial, o risco de TEV.

Apossibilidade de ativação/dano de células endoteliais devido à ligação do vírusao receptor ACE2 pode aumentar ainda mais o risco de TEV. Além disso, aventilação mecânica, o cateterismo venoso central e a cirurgia podem induzirdano endotelial vascular. A combinação de todos os fatores mencionados podelevar à ocorrência de TVP ou à possibilidade de TEP letal devido à migração detrombos. Assim, diante do risco de TEV, a aplicação da tromboprofilaxiafarmacológica é obrigatória em pacientes com Covid-19 hospitalizados.

Nessecontexto, o aumento do risco de TEV deve ser avaliado em todos os pacientesagudos internados no hospital e a tromboprofilaxia deve ser administrada atodos esses pacientes de alto risco, de acordo com as diretrizes atuais daprática clínica. Alguns autores advogam o uso de doses de profilaxia maiorescomo enoxaparina, 60mg SC, 1 vez ao dia, ao contrário das doses tradicionais de20 a 40mg, mas ainda não há evidência de benefício.

Odiagnóstico precoce de TEP em pacientes com Covid-19 com manifestações clínicasde deterioração súbita da oxigenação, dificuldade respiratória ou hipotensão éde grande importância para a melhora dos desfechos clínicos. Embora os dadospublicados sejam muito limitados, parece razoável que a avaliação do D-dímero,bem como a cinética de seu aumento ofereçam informações úteis para a pesquisade TVP e/ou TEP, juntamente com as técnicas de imagem recomendadas, como oultrassom com Doppler venoso ou ecocardiografia de cabeceira.

Um pequenoestudo recente em 25 pacientes com suspeita de TEP submetidos à angiotomografiapulmonar computadorizada mostrou que aqueles com TEP confirmado (n = 10) tinhamníveis de D-dímero superiores a 7.000ng/mL, em comparação com aqueles sem TEPcom níveis de D-dímero bem mais baixos. As heparinas de baixo peso molecular(HBPMs) ou heparinas não fracionadas (HNFs) devem ser preferidas aos anticoagulantesorais diretos (ACODs) devido a possíveis interações medicamentosas comantivirais concomitantes (especialmente os inibidores da protease anti-HIV,como o ritonavir) e tratamento antibacteriano (como a azitromicina).

Taistratamentos que interfiram nas vias CYP3A4 podem aumentar o risco desangramento ou reduzir o efeito antitrombótico no caso de uso de ACODs. Em umestudo retrospectivo chinês, incluindo 449 pacientes graves com Covid-19 emWuhan, a administração de HBPM entre pacientes com D-dímeros marcadamenteelevados ou naqueles que atendem aos critérios para CIVD induzida por sepse foimuito associada à melhora da sobrevida global em 28 dias.

Aavaliação cuidadosa dos índices laboratoriais na linha de base e durante ocurso da doença pode ajudar os médicos a formular uma abordagem de tratamentopersonalizado e fornecer prontamente cuidados intensivos para aqueles com maiornecessidade. Medidas preventivas para tromboprofilaxia e identificação precocede complicações potencialmente letais, incluindo CIVD, a fim de intervirefetivamente, melhoram os desfechos dos pacientes e podem reduzir a taxa demortalidade geral e entre os pacientes infectados sem comorbidades significativas.

Avigilância contínua é necessária e estudos urgentes devem ser planejados paradefinir se o regime anticoagulação ideal com ou sem terapias antitrombóticasadjuvantes (por exemplo, HBPM, antitrombina ou trombomodulina) pode ser útil empacientes com Covid-19.

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