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Histiocitose Maligna

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 03/05/2021

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Os termos “histiócito” e “macrófago” são sinônimos para a célula madura do sistema monocitário macrofágico. Apesar de o termo “macrófago” ser preferido, ainda é utilizado o termo “histiocitose” na anatomia patológica por conta da tradição da literatura médica. As distinções entre as doenças dos macrófagos são feitas com base nos achados clínicos, na histopatologia, na imunofenotipagem do antígeno de superfície, na citoquímica e na citogenética ou em características genéticas (Tab. 1).

 

Tabela 1. Classificação das doenças histiocíticas

 

I. Distúrbios de comportamento biológico variável, sem atipia citológica

A. Relacionado a células dendríticas

1. Histiocitose de células de Langerhans

2. Xantogranuloma juvenil

3. Doença de Erdheim-Chester

B. Relacionado a monócito-macrófago

1. Linfo-histiocitose hemofagocítica: familiar e/ou com mutação genética disfuncional identificada

2. Síndromes hemofagocíticas secundárias

a. Associada a infecção

b. Associada a malignidade

c. Associada a doenças autoimunes

d. Outros

3. Histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça (doença de Rosai-Dorfman)

4. Histiocitoma solitário de fenótipo de macrófago

II. Doenças malignas

A. Relacionado com células dendríticas

B. Sarcoma histiocítico

C. Relacionado a monócitos-macrófagos

D. Leucemias: M5A e M5B monocítica, M4 mielomonocítica, leucemia mielomonocítica crônica

 

Histiocitoses Clonais

 

1.             Histiocitose de células de Langerhans

 

A expressão “histiocitose de células de Langerhans” inclui doenças anteriormente chamadas de histiocitose X (granuloma eosinofílico, doença de Letterer-Siwe, doença de Hand-Schüller-Christian) e a granulomatose de células de Langerhans. As células de Langerhans são macrófagos com núcleos de forma irregular presentes na epiderme, na mucosa, nos nódulos linfáticos, no timo e no baço. Como todos os tipos de macrófagos, elas se originam na medula a partir de uma célula hematopoiética multipotencial. São identificadas por inclusões ultraestruturais únicas em forma de raquete (corpos Birbeck) e por imunorreatividade para neuroproteína S-100, enolase neuronal específica e antígeno de superfície CD1a e CD207 (Langerin). A principal função das células de Langerhans é processar o antígeno e apresentá-lo às células T.

 

Etiologia e Patogênese

 

Embora há muito se acredite ser um distúrbio inflamatório ou imunológico, agora é conhecido como uma doença clonal e, portanto, um distúrbio neoplásico com formas localizadas e disseminadas. Pesquisas de DNA ligadas ao cromossomo X encontraram histiócitos CD1a clonais em todas as lesões testadas, sejam isoladas ou generalizadas, e se as células lesionais estudadas estão em um outro órgão. Em contraste, os linfócitos T são policlonais.

A doença simula a inflamação porque as células neoplásicas de Langerhans constituem uma fração muito pequena da maioria das lesões (= 1%). A lesão é composta principalmente de células inflamatórias associadas (por exemplo, eosinófilos, linfócitos T, macrófagos) e frequentemente é xantomatosa, fibrótica ou granulomatosa, simulando inflamação ou infecção. A presença de mutações BRAFV600E em aproximadamente 35% dos pacientes de uma pequena amostra pode resultar em um novo alvo terapêutico nesses pacientes.

 

Epidemiologia

 

Existem aproximadamente 6 casos por milhão de crianças com menos de 15 anos. A doença aparece antes dos 10 anos em 75% dos casos e antes dos 30 anos em 90% dos pacientes. A idade média de apresentação é de 30 meses, embora a doença possa ocorrer desde o nascimento até em adultos de qualquer idade. Os homens frequentemente apresentam doenças localizadas; 90% dos casos com envolvimento multissistêmico ocorrem antes dos 20 anos.

 

Patogênese

 

A histiocitose de células de Langerhans pode ser uma neoplasia com base nas evidências convincentes em vários laboratórios para um padrão monoclonal. Estudos de envolvimento pulmonar solitário adulto não encontraram células clonais de Langerhans. Testes de hibridização genômica comparativa não

identificaram mutações genéticas em células CD207 (células de Langerhans presuntivas). As células de Langerhans, nesse distúrbio, se comportam como uma célula dendrítica imatura e não estimulam respostas de células T primárias de maneira eficaz. Elas apresentam antígeno insuficiente e proliferam em uma

taxa baixa. Dezenas de quimiocinas, citocinas e receptores de citocinas já foram hipotetizadas como fazendo parte da fisiopatologia da doença, causando uma tempestade de citocinas local e aumentando sua circulação sistêmica, incluindo o fator de necrose tumoral.

 

Achados Clínicos

 

Os pacientes podem apresentar envolvimento de um único órgão ou de vários órgãos. Costumam apresentar rash cutâneo ou lesão óssea dolorosa. Os ossos são frequentemente envolvidos (especialmente ossos do crânio e faciais), assim como pele, pulmões, nódulos linfáticos, baço, timo, hipófise e hipotálamo.

A doença pode estar localizada em um osso ou tecido mole, ser multifocal apenas no osso ou multifocal em osso e outros locais. A doença pode ocorrer em qualquer osso. Crânio, fêmur, costelas, vértebras (especialmente cervical) e úmero são os locais mais frequentemente envolvidos. Em crianças, o local mais frequente é uma lesão lítica do crânio, dolorosa ou não. O envolvimento ósseo na face tem risco aumentado de várias vezes de envolvimento do sistema nervoso central (SNC).

O diabetes insípido pode aparecer no início da doença ou como um evento tardio e é o sinal mais frequente de envolvimento do SNC. Diabetes insípido é o sintoma óbvio na apresentação em apenas 4% dos pacientes, e 2 a 15% desenvolvem diabetes insípido durante o curso da doença. Raramente, ocorrem outros efeitos da doença no SNC (por exemplo, lesões de massa em substância cinzenta ou branca, neurodegeneração com disartria, ataxia, dismetria). A ressonância magnética (RM) pode mostrar alterações cerebrais significativas anos antes do início das manifestações clínicas. Linfonodos cervicais são os locais linfáticos mais comumente envolvidos. Linfonodos no timo e no mediastino podem estar aumentados. Crianças pequenas podem ter febre, otite média ou mastoidite, com aumento de fígado, baço e linfonodos ou lesões cutâneas autolimitadas na cabeça e no pescoço.

Lesões de pele podem ter características seborreicas ou eczematoides, podendo ser confundidas em adultos com dermatite seborreica. Crianças podem apresentar pápulas amarronzadas ou purpúreas sobre qualquer parte do corpo; raramente crianças com mais de 18 meses apresentam envolvimento cutâneo isolado. Lesões de pele comumente afetam as flexões da pele na virilha, área perianal, orelhas, pescoço, axilas e abaixo dos seios. Lesões de pele em crianças mais velhas e adultos podem aparecer como pápulas vermelhas. As lesões podem ulcerar, e lesões cutâneas podem preceder doenças mais difusas. As lesões da mucosa oral podem incluir úlceras no palato mole ou duro, na língua ou nos lábios. Pode haver, ainda, hipertrofia gengival. Crianças e adolescentes frequentemente apresentam dor, sensibilidade, edema causado por lesões ósseas líticas, sangramento do trato gastrintestinal, além de polidipsia e poliúria como resultado do envolvimento hipotalâmico.

Homens adultos podem ter envolvimento pulmonar primário, causando tosse crônica não produtiva, dor torácica, dispneia, sibilos, com alta frequência de câncer de pulmão associado. Mulheres jovens podem ter envolvimento localizado do trato genital. A gestação está associada à exacerbação do diabetes insípido.

Existe alto risco de doença grave em locais como fígado, baço, pulmão e medula óssea. A esplenomegalia maciça pode resultar em citopenias; o aumento do fígado pode levar a disfunção hepática, com albumina baixa, hiperbilirrubinemia e deficiência dos fatores de coagulação. A colangite esclerosante primária como resultado de lesão do ducto biliar é uma doença com complicações graves.

O envolvimento pulmonar é muito mais comum em adultos do que em crianças e está associado ao tabagismo. As radiografias de tórax mostram infiltrado intersticial, mas a tomografia computadorizada revela padrão cístico e nodular característico da histiocitose de células de Langerhans. A fibrose pulmonar pode levar a insuficiência respiratória grave.

O envolvimento da medula pode estar associado a macrófagos hemofagocíticos como resultado de ativação de citocinas, mas envolvimento ósseo ou cutâneo e resultados de biópsia devem discriminar entre linfo-histiocitose hemofagocítica e histiocitose de células de Langerhans. Há baixo risco de doença grave em locais como pele, ossos, nódulos linfáticos e hipófise isoladamente ou em qualquer combinação.

 

Exames Complementares

 

Os pacientes podem apresentar neutrofilia, anemia e plaquetopenia, além de aumento da velocidade de sedimentação de eritrócitos. Aumento da fosfatase alcalina e outras anormalidades de exames de bioquímica hepática são indicativos de envolvimento hepático. O envolvimento intestinal pode cursar com hipoalbuminemia.

A biópsia do tecido envolvido demonstra células de Langerhans patológicas: abundantes em lesões proliferativas, escassas em lesões fibróticas. As células de Langerhans expressam CD1a e CD207.

Exames de imagem como radiografias, tomografias computadorizados ou tomografias de emissão de pósitrons podem identificar lesões ósseas. A última técnica é útil para avaliar se houve cura da lesão óssea após o tratamento.

 

Diagnóstico Diferencial

 

Dependendo do local de envolvimento, o diagnóstico diferencial inclui infecções granulomatosas crônicas, outras infecções crônicas, linfoma, doença vascular do colágeno, pneumoconiose e amiloidose. Células de Langerhans reativas podem estar presentes em biópsias de linfoma de Hodgkin maligno, outros linfomas e leucemia linfocítica crônica. Frequentemente as crianças apresentam sintomas por períodos superiores há 1 ano antes do diagnóstico.

A doença pulmonar isolada em adultos está associada ao tabagismo. Em adultos, dor torácica pode indicar pneumotórax, que pode ser o sinal de apresentação da doença pulmonar. Os pacientes costumam ser sintomáticos por muito tempo antes de o diagnóstico ser realizado. Os sintomas em pacientes com envolvimento pulmonar incluem, em ordem de frequência, dispneia ou taquipneia, polidipsia e poliúria, dores ósseas, perda de peso, massas nas áreas dos linfonodos, febre, problemas gengivais, ataxia e alterações de memória. Envolvimento ósseo e de outros órgãos com linfadenopatia, hipertrofia gengival e hepatoesplenomegalia é frequente.

Oitenta por cento dos pacientes adultos com diabetes insípido desenvolvem envolvimento de outros órgãos com o tempo (por exemplo, ossos, pele, pulmão, nódulos linfáticos). Adultos têm envolvimento mais frequente da mandíbula do que crianças (30% vs. 7%) e menos envolvimento do crânio do que crianças (21% vs. 40%).

 

 

Tratamento

 

O tratamento da doença de pele é ditado, em parte, pela extensão do envolvimento, e, no caso de pacientes com envolvimento multissistêmico, recomenda-se que sejam alocados em estudos clínicos. Em pacientes com envolvimento cutâneo isolado, os glicocorticoides tópicos podem ser tentados, mas geralmente não induzem resposta satisfatória.

O uso de prednisona associado com vimblastina e curetagem das lesões ósseas é suficiente para pacientes com lesões em apenas um sistema.

O metotrexato oral (20 mg/m2), uma vez por semana, por 6 meses, ou talidomida oral, 50 a 200 mg, todas as noites, pode ser benéfico. O uso de nitrogênio tópico pode beneficiar pacientes que não respondem aos agentes orais, se a doença não estiver disseminada.

O psoraleno com luz ultravioleta A (PUVA) tem sido usado para lesões cutâneas. Pacientes com lesões cranianas únicas nas regiões frontal, parietal ou occipital ou lesões únicas de qualquer outro osso podem ser tratados com curetagem ou curetagem mais injeções de metilprednisolona.

Pacientes com lesões cranianas de ossos mastoides, temporais ou orbitais têm risco de desenvolver diabetes insípido (cerca de 35% dos pacientes não tratados) e devem receber tratamento por 12 meses com vimblastina, 6 mg/m2, por via intravenosa, semanalmente durante 7 semanas e, em seguida, a cada 3 semanas, se boa resposta, juntamente com prednisona, 40 mg/m2, por via oral, diariamente, por 4 semanas, depois descontinuada progressivamente nas próximas 2 semanas. Depois disso, a prednisona é administrada em 40 mg/m2, por via oral, diariamente durante 5 dias, a cada 3 semanas, com injeções de vimblastina. Se a resposta é subótima em 6 semanas, a vimblastina é continuada semanalmente por mais 6 semanas antes de espaçar seu uso a cada 3 semanas.

Pacientes com lesões femorais ou vertebrais em risco de colapso vertebral necessitam de avaliação ortopédica e neurocirúrgica. Radioterapia e um procedimento de estabilização ortopédico ou neurocirúrgico podem ser necessários. Pacientes com lesões ósseas ou combinações de lesões de pele, linfonodo ou glândula hipofisária com ou sem lesões ósseas devem receber 12 meses de tratamento com vimblastina, 6 mg/m2, por via intravenosa, semanalmente durante 7 semanas e, em seguida, a cada 3 semanas, se boa resposta, juntamente com prednisona, 40 mg/m2, por via oral, diariamente, por 4 semanas, depois reduzida a zero nas próximas 2 semanas. Depois disso, a prednisona é administrada em 40 mg/m2, por via oral, diariamente por 5 dias, a cada 3 semanas, com injeções de vimblastina.

Pacientes com envolvimento de baço, fígado, medula ou pulmão, com ou sem envolvimento de outros órgãos, como pele e ossos, devem receber poliquimioterapia. Pacientes com lesões de massa do SNC ou envolvimento leptomeníngeo têm recebido citarabina intravenosa em doses variando de 5 a 13 mg/m2 em várias frequências. Além disso, várias outras combinações de drogas foram relatadas para o tratamento de doenças neurodegenerativas e da doença associada à histiocitose de células de Langerhans. O tratamento ideal de crianças com doença recorrente ou refratária ou progressiva ainda não foi determinado.

A terapia com hemocomponentes pode ser necessária para citopenias graves. A esplenectomia pode ser necessária para esplenomegalia sintomática maciça e dependência transfusional secundária ao hiperesplenismo. O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas tem sido benéfico em alguns pacientes com doenças multissistêmicas que eram refratárias a esquemas com múltiplos medicamentos. O condicionamento para transplante pode ser curativo e está associado a menor toxicidade. Para doença óssea isolada que recorre 6 meses ou mais após o final do tratamento, o mesmo programa de tratamento com vimblastina e prednisona pode ser reutilizado. O envolvimento recorrente de órgãos de alto risco requer um dos vários regimes de múltiplas drogas, com mortalidade relacionada ao tratamento relativamente alta.

Para pacientes com envolvimento de alto risco de órgãos, um tratamento com poliquimioterapia semelhante ao usado para doenças mieloides agudas, leucemia ou linfoma agressivo, que inclui citarabina, pode ser usado nesses pacientes. O transplante alogênico de células-tronco deve ser considerado em pacientes elegíveis.

A citarabina e a pentostatina têm sido usadas em pacientes com recidiva, frequentemente com bons resultados para pacientes com envolvimento de pele, ossos e linfonodos, mas não em pacientes com envolvimento hepático, de medula, baço ou pulmão.

A cirurgia de mutilação de pele, dentes ou ossos da mandíbula não deve ser realizada, pois é possível realizar tratamento quimioterápico nesses casos, permitindo que os ossos retornem ao normal com cicatrização das lesões. O tratamento para doença pulmonar em pacientes adultos não foi avaliado em estudos clínicos, mas os pacientes devem ser orientados a pararem de fumar. O transplante de pulmão tem sido bem-sucedido em pacientes com doenças pulmonares intratáveis e sequelas incapacitantes da doença. Relatos anedóticos sugerem que os bifosfonados intravenosos, como o pamidronato, podem suprimir a dor óssea em pacientes com múltiplas lesões osteolíticas.

 

 

Evolução e Prognóstico

 

Lesões ósseas isoladas apresentam bom prognóstico. Mal prognóstico está associado a início da doença durante os primeiros 2 anos de vida, febre não

explicada por infecção, citopenias sanguíneas e anormalidades em exames de função hepática ou pulmonar.

A doença multissistêmica refratária é definida como a progressão da terapia durante as primeiras 6 semanas ou falta de resposta à terapia em 12 semanas. Crianças nessa categoria têm aproximadamente 10% de chance de sobrevida a longo prazo. Sobrevida de longo prazo ou cura em pacientes tratados com vimblastina e prednisona para doença de baixo risco é muito alta se o tratamento se estender além de 6 meses.

A sobrevida de longo prazo em pacientes de alto risco depende de um regime com poliquimioterapia, mas muitos pacientes podem entrar em remissões de longo prazo. As remissões de longo prazo ocorrem em cerca de 80% dos pacientes após transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas.

Cerca de 75% dos pacientes tratados para doenças de alto risco têm problemas de longo prazo, como problemas ortopédicos, perda de audição, anormalidades neurológicas e déficits cognitivos. Além disso, neoplasias secundárias após poliquimioterapia intensiva podem apresentar insuficiência respiratória, colangite esclerosante primária e insuficiência medular podem se desenvolver.

 

Histiocitose Maligna

 

Esse distúrbio raro e rapidamente fatal está associado a icterícia, linfadenopatia, anemia refratária, leucopenia e hepatoesplenomegalia. A histiocitose maligna é frequentemente confundida com linfomas de células grandes. A expressão “histiocitose maligna” deve ser restrita às neoplasias em que as células apresentam o imunofenótipo de histiócitos.

 

Achados Clínicos

 

A idade média de início da doença é de 35 anos. Febre, fraqueza, perda de peso, mal-estar e sudorese são frequentes se a doença for generalizada. Linfadenopatia generalizada, hepatomegalia e esplenomegalia são frequentes. Envolvimentos de pele, SNC e pulmonar podem estar associados. A doença localizada pode aparecer na pele, nos intestinos ou no grupo de linfonodos isolados.

 

Exames Complementares

 

Anemia e plaquetopenia estão presentes no momento do diagnóstico em praticamente todos os pacientes; leucopenia é frequente. O exame da medula ocasionalmente mostra macrófagos hemofagocíticos. Níveis elevados de bilirrubina sérica e lactato desidrogenase (LDH) são frequentes. As enzimas hepáticas em geral não estão significativamente elevadas. Níveis séricos elevados de fator de necrose tumoral (TNF-a), interleucina (IL) 6, receptor IL-1a, a1-antitripsina, lisozima e enzima conversora de angiotensina estão frequentemente aumentados.

 

Diagnóstico

 

O diagnóstico requer biópsia de linfonodo, aspiração/biópsia de medula ou biópsia de outro local envolvido e demonstração inequívoca do fenótipo de macrófago e exclusão de B- ou imunofenótipo de linfócitos T e rearranjo do gene do receptor de células T. Os histiócitos neoplásicos são positivos para esterase não específica, mas não para reações de peroxidase. Geralmente, os pacientes podem ser diferenciados pela imunofenotipagem. Além disso, podem apresentar de forma variável antígenos de superfície de monócito-macrófago (por exemplo, CD11b, CD11c, CD14, CD15, CD33, CD36).

 

Diagnóstico Diferencial

 

Inclui linfomas anaplásicos de células grandes, linfomas de células B, linfoma de Hodgkin e histiocitoma fibroso maligno, que é um tumor miofibroblástico que pode parecer um histiocitoma na morfologia antes de os estudos de marcadores estarem disponíveis. O sarcoma de células de Langerhans e os tumores de células dendríticas foliculares são doenças malignas raras que foram caracterizadas como tumores histiocíticos e entram no diagnóstico. diferencial.

 

Tratamento

 

Não existem ensaios sistemáticos com drogas devido à raridade desse tumor. Esquemas de poliquimioterapia, semelhantes aos usados para linfomas de células grandes (por exemplo, medicamentos como ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona, bem como bleomicina, teniposídeo, cloridrato de mecloretamina e procarbazina), administrados em intervalos mensais, não têm sido bem-sucedidos nos casos de pacientes em estágio III ou IV.

Relatos de casos ocasionais de resposta a talidomida oral, alemtuzumab intravenoso ou a regime com múltiplas drogas, incluindo doxorrubicina, ifosfamida e dacarbazina, têm sido descritos. Em alguns casos, a ressecção cirúrgica de uma massa solitária seguida de radioterapia foi bem-sucedida. As remissões são pouco frequentes, mas raras respostas longas (5 a 7 anos) foram observadas. O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas deve ser considerado em pacientes elegíveis.

 

Bibliografia

 

1-Inflamatory and malignant hystiocytosis in Williams Hematology 2017.

2- Minkov M. Multisystem Langerhans cell histiocytosis in children: current treatment and future directions. Paediatr Drugs 2011; 13:75.

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