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Samuel Z. Goldhaber, MD

Director, Venous Thromboembolism Research Group, Brigham and Women's Hospital, Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA

 

 

 

 

Resumo: Este capítulo discute fatores de risco, etiologia, classificação, patofisiologia, história natural, prognóstico, diagnóstico (inclusive trombose venosa, trombose venosa recorrente e embolia pulmonar [EP]), profilaxia e tratamento da tromboembolia venosa (TEV) (incluindo a farmacologia dos agentes antitrombóticos). Também aborda a tromboembolia na gestação e outros distúrbios tromboembólicos diversos, como a trombose em sítios inusitados.

 

O tromboembolismo venosa (TEV) engloba a trombose venosa profunda (TVP) e a embolia pulmonar (EP). É uma das principais doenças cardiovasculares, ao lado do infarto do miocárdio (IM) e do acidente vascular cerebral (AVC). Segundo estimativas nos Estados Unidos, a EP causa 100.000 a 180.000 mortes por ano.¹, sendo a EP a causa mais comum de morte evitável em pacientes internados. A TVP e a EP ganharam mais atenção porque os grupos de políticas públicas, proteção e melhora da qualidade de vida têm atuado junto aos profissionais da área médica, pacientes e organizações sem fins lucrativos para destacar a ameaça à saúde pública representada pelo TEV, bem como as ferramentas modernas para prevenção e tratamento desta condição. Em consequência, esta coalizão de partes interessadas transformou a TEV, até então uma doença que recebia pouca atenção, em uma condição que cada vez mais tem despertado a consciência pública e recebido suporte do governo norte-americano.

O campo de estudo para TEV nunca foi tão estimulante. Este capítulo destaca as principais áreas de progresso e enfoca as perspectivas futuras [Tabela 1]. Os avanços ocorridos na epidemiologia aguçaram a consciência para o impacto exercido por este período de “adormecimento” da TEV em termos de internação, mortalidade, morbidade e custos. Nós aprendemos que os mesmos fatores de risco aplicáveis à cardiopatia coronariana (p. ex., tabagismo, hipertensão e anormalidades lipídicas) também influenciam a TEV. Desta forma, o “raciocínio ensilado” que antes associava o “coágulo vermelho” ao TEV e o “coágulo branco” à cardiopatia coronariana, separadamente, em 2 condições distintas, hoje está desacreditado. A evolução deste raciocínio levou ao enfoque de uma abordagem unificada para TEV e cardiopatia coronariana, em que ambas as condições são beneficiadas pela modificação do estilo de vida em prol da saúde do coração e pela redução dos fatores de risco. Os mecanismos de ambas estão ligados em termos de fisipatologia, pois agora nós acreditamos que a inflamação exerce um papel importante tanto na TEV como na síndrome coronariana aguda. O TEV também está fortemente associado à insuficiência cardíaca.²

 

Tabela 1. Principais tendências e perspectivas futuras para o TEV

TEV está em 3º lugar entre as doenças cardiovasculares mais comuns nos Estados Unidos, além de ser a mais evitável das causas de morte intra-hospitalar

Compreensão de que existe uma sobreposição entre muitos fatores de risco de TEV e a cardiopatia coronariana

À medida que a consciência acerca do TEV aumenta, torna-se mais fácil estabelecer seu diagnóstico por meio da utilização de uma combinação de avaliação da probabilidade clínica, determinação dos níveis plasmáticos de D-dímero como forma de exame de sangue de avaliação e obtenção de imagens por ultrassonografia venosa ou TC torácica

Estratificação rápida e acurada do risco para determinar se as terapias avançadas, como a trombólise ou a embolectomia, devem ser consideradas

Uso mais seguro e efetivo da warfarina, com clínicas de anticoagulação centralizadas, testes rápidos de INR e disponibilidade de testes genéticos de resposta rápida para prescrição dos regimes de dosagem inicial da varfarina

Novos anticoagulantes orais, que poderão ser administrados a doses fixas, sem necessidade de teste de coagulação laboratorial e com interações fármaco-fármaco ou fármaco-alimento mínimas

Enfatizar não só a profilaxia contra TEV intra-hospitalar, mas também o risco de TEV após a liberação hospitalar, e prescrever uma profilaxia estendida contra TEV quando houver justificativa.

INR = relação normalizada internacional; TC = tomografia computadorizada; TEV = tromboembolia venosa.

 

O diagnóstico do TEV costumava ser um desafio extraordinário. No entanto, nossa tecnologia de imagem evoluiu rápido e agora proporciona uma vizualização sem precedentes de trombos com diâmetros a partir de 1 mm. A determinação dos níveis plasmáticos de D-dímero constitui nosso principal exame sérico de avaliação. É um teste sensível, porém inespecífico. A ultrassonografia doppler venosa é o exame de imagem primário para detecção de TVP. A angiotomografia computadorizada (TC) torácica é o principal exame diagnóstico para EP. Um dos aspectos desafiadores do diagnóstico consiste em perceber qual é a melhor abordagem terapêutica diante da visualização de um trombo minúsculo e possivelmente assintomático.

O tratamento do TEV tem evoluído dramaticamente. Nossa habilidade de tratar a EP de maneira efetiva tem melhorado, graças às inovações que possibilitaram uma estratificação do risco rápida e correta. O risco de EP é amplamente variável, dependendo das dimensões da embolia, da presença de doença cardiopulmonar subjacente, do desenvolvimento de microinfarto de ventrículo direito, e do efeito da embolia sobre o tamanho e a função do ventrículo direito. A elevação dos níveis de biomarcadores cardíacos, como a troponina, e a ampliação ou disfunção do ventrículo direito observada por TC ou ecocardiografia são úteis para a estratificação do risco e determinação do prognóstico.

A anticoagulação continua sendo a base da terapia. Para os pacientes de alto risco, o tratamento avançado aliado à anticoagulação pode incluir trombólise, embolectomia via percutânea por cateterismo, ou embolectomia cirúrgica. Para pacientes com contraindicação à anticoagulação ou para os casos de falha da anticoagulação e EP recorrente, a instalação de um filtro na veia cava inferior é uma forma efetiva de prevenir a repetição da EP.

Nós usamos bolo seguido da infusão contínua de heparina não fracionada (HNF) para promover a anticoagulação em pacientes instáveis cuja terapia deve ser titulada de hora em hora. Para os pacientes estáveis, o uso de heparinas de baixo peso molecular (HBPM) simplificou e modernizou o tratamento da TVP e da EP. As HBPM alcançam o nível terapêutico de anticoagulação em 1 hora após a injeção, e são dosadas de acordo com o peso corporal, dispensando o monitoramento laboratorial de rotina da coagulação. O Food and Drug Administration (FDA) aprovou a dalteparina, uma HBPM, para uso como monoterapia na ausência de varfarina em casos de pacientes com câncer que sofrem de TEV.³ Outra abordagem destinada aos pacientes com TEV estável consiste no uso de fondaparinux, um agente antifator Xa injetável. O fondaparinux é administrado a uma dosagem fixa, estabelecida conforme o peso corporal, e foi aprovado para uso como “ponte” para varfarina em casos de pacientes com TVP4 ou EP.⁵

Até mesmo a warfarina, clinicamente introduzida nos Estados Unidos em 1954, está passando por refinamentos significativos em termos de dosagem e administração. A resposta rápida nos testes farmacogenéticos pode resultar em uma dosagem inicial de warfarina mais precisa. O autoteste pelo paciente dos valores da relação normalizada internacional (INR), utilizando aparelhos de teste rápido, resulta em taxas menores de sangramento e trombose. Nos Estados Unidos, o manejo da dosagem de warfarina tem sido realizado cada vez mais frequentemente pelos serviços de anticoagulação centralizados, que em geral são dirigidos por enfermeiros ou farmacêuticos sob supervisão de um médico que atua como diretor médico. Estes profissionais de saúde estão se tornando especialistas em anticoagulação e agora podem se vangloriar dos aprimoramentos alcançados em termos de manutenção da varfarina dentro da faixa terapêutica desejada.

Em um amplo estudo randomizado controlado e duplo-cego sobre tratamento do TEV, foi demonstrado que os novos anticoagulantes orais, como o dabigatran (inibidor direto de trombina), tem resultados semelhantes a warfarina.⁶ A vantagem do dabigatran, em comparação à warfarina, consiste na administração do fármaco a uma dose fixa, dispensando o monitoramento dos exames de coagulação sanguínea. O dabigatran apresenta poucas interações fármaco-fármaco ou fármaco-alimento.

Talvez, as mais significativas dentre as vantagens obtidas sejam aquelas relacionadas à prevenção do TEV. Doses baixas e fixas de HBPM e fondaparinux promovem uma diminuição superior a 50% nas taxas de TEV entre pacientes internados, sem aumentar a ocorrência de sangramentos significativos.

A “ponte” mais convincente entre as formas venosa e arterial de trombose é o estudo JUPITER. Este estudo envolveu 17.802 pacientes aparentemente sadios, que apresentavam níveis altos de proteína C reativa e níveis normais de colesterol.⁷ Estes pacientes foram randomizados para receberem 20 mg/dia de rosuvastatina ou placebo. O grupo tratado com rosuvastatina apresentou redução de 43% nos casos sintomáticos de TVP e EP, em comparação ao grupo controle. Assim, a rosuvastatina mostrou-se tão efetiva quanto a anticoagulação em doses baixas na prevenção primária da TEV, contudo sem nenhum sangramento associado ao seu uso.

Um dos principais obstáculos à profilaxia do TEV tem sido a falha médica em determinar a medicação para pacientes de alto risco internados. A falha na instituição de uma profilaxia representa um problema significativamente maior entre os pacientes do atendimento médico do que entre os pacientes do atendimento cirúrgico. Este problema pode ser superado em grande parte com o uso de alertas eletrônicos computadorizados. Esta abordagem reduz a incidência de TEV sintomático em mais de 40%.⁸ Se esta abordagem for inviável, os alertas “humanos” por parte do farmacêutico, enfermeiro ou médico dirigidos ao médico responsável pelo paciente servem para lembrar dos perigos associados à suspensão da profilaxia da TEV, além de poderem diminuir em 20% os casos de TEV sintomática.⁹ Está claro que as autoridades regulamentadoras, os comitês hospitalares de segurança do paciente e os defensores de pacientes serão intolerantes com os casos de pacientes de alto risco que não receberem profilaxia no hospital. Desta forma, conforme este problema de falha de profilaxia vai sendo solucionado nos hospitais, o foco dos esforços dirigidos à intensificação da prevenção à TEV vai sendo voltado para a comunidade, tanto em casa como nos estabelecimentos de repouso especializados, sobretudo durante a transição crucial que ocorre no momento da alta hospitalar. À medida que os pacientes de alto risco passarem a receber profilaxia fora do hospital com maior frequência, será possível vislumbrar um futuro próximo para a erradicação do TEV.

 

Epidemiologia

A incidência de TEV é de cerca de 1,5 em cada 1.000 indivíduos-anos. O número de casos de TVP e EP é quase 2 vezes maior. A prevalência aumenta com a idade e é similar em ambos os sexos. Cerca de metade dos casos são idiopáticos e ocorrem na ausência de cirurgia, traumatismo, imobilização, exposição ao estrogênio ou câncer prévio. Existem vários polimorfismos genéticos associados de modo independente ao risco aumentado de TEV, incluindo o fator V de Leiden e a mutação no gene da protrombina.

A taxa de diagnósticos de EP entre pacientes internados está aumentando, nos Estados Unidos. O número de diagnósticos aumentou de 127.000 casos, em 1998, para 230.000 casos, em 2005. Estes valores sem dúvida foram subestimados, pois a maioria dos casos de EP é erroneamente diagnosticada como IM ou morte súbita por causa cardíaca. Do total de 230.000 casos registrados em 2005, 67.000 casos foram de pacientes atendidos pelo serviço cirúrgico, e 163.000 casos eram de pacientes não cirúrgicos. Durante este mesmo período, houve apenas uma discreta redução da média do tempo de internação, que caiu de 9,4 dias para 8,6 dias. A melhor notícia relatada por este estudo foi a diminuição marcante da taxa de mortalidade, que caiu de 12,3%, registrado em 1998, para 8,2% em 2005. Entretanto, as despesas hospitalares de tratamento da EP dispararam, aumentando de um valor médio de US$ 25.000,00 por paciente com EP em 1995 para US$ 44.000,00 no ano de 2005.¹⁰

A EP possui uma alta taxa de letalidade, que excede a taxa de mortalidade associada ao IM. Em um registro de EP multinacional, sem critérios de exclusão, a taxa de mortalidade era de 17% após um período de seguimento de 3 meses.¹¹

A morte por EP é apenas um lado do problema. A maioria dos pacientes sobrevive à EP, porém muitos desenvolvem perda funcional ao longo do período de seguimento. Estes pacientes infelizmente ficam suscetíveis à TEV recorrente quando a anticoagulação é suspensa. Independentemente da duração da terapia de anticoagulação, muitos indivíduos sofrerão de outras doenças correlatas. Dentre estas, a mais proeminente é a síndrome pós-trombótica, que é sinônimo de insuficiência venosa crônica (IVC). A IVC causa edema crônico na panturrilha ou na perna e desconforto. À medida que o problema piora, há desenvolvimento de uma pigmentação marrom na pele da região do maléolo medial, denominada de “dermatite ocre”, e também pode haver ulceração venosa. A síndrome pós-trombótica pode afetar até metade dos pacientes que desenvolvem TVP.¹² Este problema diminui a qualidade de vida e frequentemente obriga o paciente a restringir suas atividades profissionais ou sociais.

Um problema mais grave, do ponto de vista médico, é a hipertensão pulmonar tromboembólica crônica. Esta condição se desenvolve em mais de 3% dos pacientes que inicialmente sofrem de EP aguda. Muitas vezes, causa dispneia incapacitante e está associada à morte súbita por causa cardíaca. Antigamente, costumava ser considerada uma complicação rara da EP, porém estudos contemporâneos indicam que se trata de uma condição bem mais comum do que se pensava.¹³

 

Fatores de risco

O RIETE é o maior registro de pacientes de EP e TVP. Do total de 15.520 paciente consecutivos com TVP aguda, 6.264 tinham EP não maciça sintomática e 248 tinham tido EP maciça sintomática. Os fatores de risco clínicos que predizem a morte decorrente de EP incluem a imobilização atribuível a uma doença neurológica, idade acima de 75 anos e câncer.¹⁴

O estudo Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology contou com a participação de 21.680 norte-americanos. A taxa de letalidade de 28 dias da TEV foi de 11%. Metade era de casos idiopáticos e não induzidos. A outra metade era de casos associados à cirurgia, traumatismo, imobilização, gestação, estrogênio ou câncer. Os indivíduos com TEV associada ao câncer apresentaram uma taxa de letalidade de 28 dias associada ao TEV igual a 25%, em comparação aos 11% dos casos em geral.¹⁵

A Tabela 2 lista os principais fatores de risco de TEV. O equivalente a 3/4 dos eventos de TEV ocorreram fora do cenário hospitalar.¹⁶ Entretanto, o TEV que ocorre na comunidade muitas vezes pode estar associado a um procedimento cirúrgico ou de internação realizado nos últimos 90 dias.¹⁷ Quando uma coorte de pacientes com TEV adquirido na comunidade foi investigada, houve implicação de cirurgia e internação ocorridas nos últimos 3 meses. Um total de 23% dos pacientes tinham passado por cirurgia e 36% tinham sido internados antes de desenvolverem TEV, sendo que 2/3 destes pacientes sofreram TEV dentro de um período de 1 mês após terem recebido alta hospitalar. Os principais fatores de risco foram o câncer e uma TEV prévia. Assim, o risco de TEV abarca a continuidade do tratamento desde a internação até a volta para casa.

 

Tabela 2. Principais fatores de risco de TEV

Traumatismo/cirurgia significativa

Câncer

Imobilização

ICC

Doença pulmonar obstrutiva crônica

Síndrome nefrótica

Obesidade

Tabagismo

Hipertensão

Diabetes/síndrome metabólica

Gestação/pílulas de controle da natalidade/terapia de reposição de estrogênio

Condições hipercoaguláveis e distúrbios trombofílicos, como o fator V de Leiden, mutação no gene da protrombina e síndrome do anticorpo antifosfolipídico

Consumo elevado de carnes vermelhas e consumo reduzido de verduras e frutas

Viagens aéreas a longas distâncias

ICC = insuficiência cardíaca congestiva; TEV = tromboembolia venosa.

 

Entre os pacientes internados, mais de 7 milhões de pacientes do atendimento médico e 3 milhões de pacientes do atendimento cirúrgico apresentam risco moderado ou alto de desenvolvimento de TEV.¹⁸ Embora existam múltiplos sistemas de escore de risco, cuja finalidade é identificar os pacientes que serão beneficiados pela profilaxia da TEV, a maioria dos pacientes que permanecem sob tratamento hospitalar intensivo por mais de 24 horas tende a ser beneficiada pelas ações preventivas.

Após a alta hospitalar, os pacientes do atendimento médico apresentam alto risco de desenvolvimento de TEV. De um total de 158.325 pacientes de atendimento médico, 5,6% desenvolveram TEV após receberem alta hospitalar. Os pacientes com câncer apresentaram a maior incidência de TEV (7,6%). A média do tempo necessário para diagnosticar a TVP foi 74 dias após a liberação.¹⁹

 

Sobreposição de fatores de risco venoso e arterial

Existe uma sobreposição de fatores de risco venosos e arteriais para o desenvolvimento de doença cardiovascular. Pradoni et al. descobriram uma associação existente entre a aterosclerose assintomática da artéria carótida e a TVP em um estudo de casos-controle sobre pacientes com TVP sem aterosclerose sintomática.²⁰ Entre os pacientes canadenses com TEV não provocada, o risco de um IM nos próximos 10 anos foi 4 vezes maior do que no grupo controle.²¹ Parece haver uma relação entre os marcadores de inflamação e a trombose venosa, todavia a comprovação de uma relação causa-efeito ainda é elusiva.²²

Para investigar os fatores de risco para mulheres com EP, a coorte feminina do Nurses’ Health Study foi investigada. Havia um total de 112.822 mulheres na linha basal, com 1.619.770 indivíduos-anos de seguimento. Foram relatados 208 casos novos de EP, incluindo 125 casos idiopáticos e não provocados.²³ Foram encontrados 3 fatores de risco de EP significativos: obesidade, tabagismo e hipertensão. Mulheres com índice de massa corporal (IMC) igual ou superior a 29 kg/m² tinham risco relativo de 2,9 de virem a sofrer EP idiopática. Para as fumantes que consumiam 25 a 34 cigarros/dia, o risco relativo de EP idiopática era de 1,9. Em comparação com as mulheres que nunca foram fumantes, aquelas que fumavam 35 cigarros ou mais por dia apresentaram um risco relativo de EP de 3,3. A hipertensão estava associada a um risco relativo de 1,9 de desenvolvimento de EP idiopática.

Ageno et al. realizaram uma metanálise de 63.552 pacientes de 21 estudos, com o objetivo de avaliar a associação existente entre os fatores de risco cardiovasculares e a TEV.²⁴ Em comparação aos controles, a razão de probabilidades para o risco de TEV foi de 2,3 para obesidade; 1,5 para hipertensão; 1,4 para diabetes melito; e 1,2 para hipercolesterolemia. A associação existente entre os fatores de risco de cardiopatia coronariana clássica e os fatores de risco de TEV fornece um ponto de partida para a avaliação individual, modificação de fator de risco e prevenção. Os profissionais da área podem prestar aconselhamento aos pacientes, com o intuito de diminuir a frequência dos casos de IM e TEV.

 

Saúde das mulheres

A TEV é um problema de saúde das mulheres porque está associado aos anticoncepcionais orais à base de estrogênio, gestação e terapia de reposição hormonal da pós-menopausa. O risco de TEV é 3 a 4 vezes maior entre as atuais usuárias de anticoncepcionais orais. As usuárias de formulações à base progesterona de “3ª geração”, que contêm desogestrel ou gestodene, estão especialmente em situação de risco.²⁵

O risco de TEV durante a gestação começa no 1º trimestre e mantém-se ao longo do pós-parto. Na US Nationwide Inpatient Sample, a taxa de TEV foi de 1,72 a cada 1.000 partos, com 1,1 mortes a cada 100.000 casos.²⁶ O risco de TEV foi 38% maior entre as mulheres com idade igual ou superior a 35 anos e 64% maior entre as mulheres afrodescendentes. A trombofilia foi considerada o fator de risco mais importante. As principais trombofilias foram a do fator V de Leiden, da mutação do gene da protrombina, da elevação dos anticorpos anticardiolipina, da deficiência de antitrombina e das deficiências de proteínas C e S.

A reposição de estrogênio na pós-menopausa está associada ao risco aumentado de TEV. Neste caso, a magnitude do risco equivale a 2 a 3 vezes a probabilidade basal de TEV. A suscetibilidade à TVP ou à EP parece ser maior durante o 1º ano de uso do hormônio.²⁷

 

Câncer

O câncer é um fator de risco de TEV, e esta, por sua vez, é um fator de risco para o desenvolvimento subsequente de câncer. As células malignas são ricas em fator tecidual, que ativa o fator VII e inicia a coagulação sanguínea. Entre os pacientes com câncer incluídos em um registro nacional norte-americano, a incidência de TVP e EP é 2 vezes maior do que entre os pacientes sem câncer.²⁸ A maior taxa de TEV (4,1%) foi encontrada em pacientes com câncer de pâncreas. No California Cancer Registry, a maior incidência de TEV entre os pacientes com câncer foi observada durante o 1º ano de seguimento.²⁹ O número de eventos de TEV por 100 pacientes-anos foi igual a 20 para o câncer de pâncreas, 11 para o câncer de estômago, 8 para o câncer de bexiga, 6 para o câncer de útero e câncer renal, e 5 para o câncer de pulmão.

Entre os 1.852 pacientes com TEV acompanhados durante 4 anos, 105 (5,7%) foram diagnosticados com um novo câncer.³⁰ O risco anual de desenvolvimento de um novo câncer foi de 1,3 em 100 indivíduos-anos de seguimento. Este risco mais do que dobrou entre os pacientes com TEV idiopática. Em uma revisão sistemática de 36 estudos sobre TEV (provocada e não provocada), a prevalência de um câncer previamente não diagnosticado foi de 6,1% desde o momento do diagnóstico de TEV até um período subsequente de 30 dias, e de 10% desde o momento do diagnóstico de TEV até um período subsequente de 12 meses. Assim, o câncer não diagnosticado previamente é um achado frequente em pacientes com TEV, especialmente na TEV não provocada.³¹

 

Insuficiência cardíaca  (IC)

A insuficiência cardíaca (IC) foi associada à TEV no National Hospital Discharge Survey.³² Em comparação aos pacientes sem IC, aqueles com IC apresentaram risco de EP de 2,1. No caso da TEV, o risco relativo foi de 1,2. O aumento da incidência de TEV entre pacientes internados com insuficiência cardíaca parece ser sub-reconhecido e contribui significativamente para a morbidade e mortalidade observada nesta população.²

 

Viagens aéreas de longa distância

Apesar da intensa publicidade em torno das viagens aéreas de longo distância, os casos de EP são raros. No aeroporto francês Charles de Gaulle, a incidência de EP era de 4,8 casos por milhão entre os indivíduos que viajavam mais de 10.000 km, em comparação a 1,5 caso por milhão entre aqueles que viajavam a distâncias inferiores a 5.000 km.³³ Um revisão sobre a ocorrência de TEV associada a viagens encontrou uma incidência 2,8 vezes maior de TEV entre viajantes do que no grupo controle. Observou-se a existência de uma relação dose-resposta entre um risco 18% maior e cada incremento de 2 horas na duração das viagens.³⁴

 

Nutrição

Pouca atenção tem sido dada aos fatores nutricionais como fatores de risco de TEV. Em um estudo amplo, comer peixe ao menos 1 vez por semana estava associado a uma redução de 30% na incidência de TEV.35 O quintil superior dos consumidores de carne vermelha apresentou uma propensão 2 vezes maior de desenvolvimento de TEV do que o quintil inferior. Aqueles que consumiam em média 2,5 ou mais porções de frutas e verduras diariamente conseguiram diminuir o risco de TEV em pelo menos 30%. A menor incidência de TEV foi associada ao consumo de no mínimo 4 porções de frutas e verduras diariamente, bem como de pelo menos 1 porção de peixe por semana.

 

Trombofilia

Os 2 fatores de risco genéticos mais comuns para o desenvolvimento de TEV são o fator V de Leiden, que causa resistência à proteína C ativada, e a mutação do gene da protrombina, que é uma mutação (G20210A) na região 3’ não traduzida do gene codificador da protrombina. A causa adquirida (não genética) mais comum é a síndrome do anticorpo antifosfolipídio. Níveis elevados de fatores de coagulação VIII e XI também predispõem os pacientes ao desenvolvimento de trombose.

Embora os fatores de risco genéticos aumentem a probabilidade de uma TEV inicial, estes fatores exercem pouco impacto sobre o risco de TEV recorrente. O fator V de Leiden heterozigoto triplica o risco de TEV inicial, enquanto o fator V de Leiden homozigoto aumenta este risco em 15 a 20 vezes. A investigação por meio de exames de sangue pode conduzir ao erro. Exemplificando, a coagulopatia de consumo decorrente de trombose venosa pode erroneamente ser diagnosticada como deficiência de antitrombina, proteína C ou proteína S. A administração de heparina pode deprimir os níveis de antitrombina. A warfarina comumente acarreta uma leve deficiência de proteína C ou S. Os anticoncepcionais orais e a gestação deprimem os níveis de proteína S. A obtenção de uma história familiar detalhada continua sendo o método mais rápido e custo-efetivo de identificar uma predisposição à trombose venosa. O fator preditor mais importante de TEV recorrente após a descontinuação da anticoagulação é a ocorrência de um evento inicial que seja idiopático e não provocado.³⁶

Os workups de trombofilia satisfazem a curiosidade, mas pouco frequentemente modificam o tratamento do paciente. No caso de um indivíduo com TEV pós-operatória ou TEV associada à gestação ou ao estrogênio, minha conduta em geral seria instituir anticoagulação por 6 meses, todavia considerando a possibilidade de uma anticoagulação de duração indefinida diante de um workup que revele a existência de uma das seguintes anormalidades raras: níveis altos de anticorpos anticardiolipina; fator V de Leiden homozigoto; mutação homozigota no gene da protrombina; dupla heterozigosidade para fator V de Leiden e mutações no gene da protrombina; ou deficiência de proteína C, proteína S ou antitrombina.

 

Tromboembolismo venoso (TEV) recorrente

Quando a anticoagulação é descontinuada, o risco de TEV recorrente torna-se maior nos homens do que nas mulheres.³⁷ Outros fatores de risco de recorrência incluem IMC elevado³⁸ e níveis baixos de colesterol de lipoproteína de alta densidade.³⁹ Os pacientes que inicialmente desenvolvem EP sintomática, em vez de TVP sintomática, também apresentam maior risco de recidivas.⁴⁰

 

Patofisiologia

Em 1856, Rudolf Virchow postulou uma tríade de fatores que predispunham à TEV: (1) traumatismo local na parede vascular; (2) hipocoagulabilidade; e (3) estase.

 

Traumatismo local

O dano venoso direto pode acarretar trombose venosa em pacientes submetidos a cirurgia de quadril, cirurgia de joelho ou descorticação de veia varicosa. O traumatismo a um tecido e vaso local também ocorre em pacientes vítimas de queimaduras ou traumatismo severo nos membros inferiores. A trombose venosa em si frequentemente danifica as valvas das veias da perna, e isto resulta no desenvolvimento da síndrome pós-trombótica. O dano tecidual também resulta no comprometimento da fibrinólise, deflagrada pela liberação de citocinas inflamatórias em resposta ao dano. Estas citocinas induzem a célula endotelial a sintetizar inibidor de ativador de plasminogênio-1 (PAI-1). Além disso, elas diminuem o efeito protetor do endotélio vascular ao regularem negativamente a trombomodulina anticoagulante ligada ao endotélio.

 

Hipercoagulabilidade

A trombose ocorre quando a coagulação sanguínea supera os mecanismos anticoagulantes naturais e o sistema fibrinolítico. A coagulação geralmente é deflagrada diante da exposição do sangue ao fator tecidual presente na superfície dos monócitos ativados que são atraídos para os sítios de dano tecidual ou traumatismo vascular. A coagulação do sangue é modulada por inibidores circulantes ou por inibidores ligados à célula endotelial. Dentre os inibidores circulantes da coagulação, os mais importantes são a antitrombina, a proteína C e a proteína S. Alguns tipos de desfibrinogenemias congênitas também podem predispor à trombose, do mesmo modo como uma deficiência congênita de plasminogênio. O risco de trombose em pacientes com defeitos trombofílicos aumenta com a gestação ou com o uso de anticoncepcionais orais contendo estrogênio.

 

Estase

A estase venosa intensifica o efeito trombogênico da coagulação do sangue. A estase venosa é produzida pela imobilidade, obstrução ou dilatação de veias, aumento da pressão venosa e aumento da viscosidade do sangue, de modo significativamente mais frequente em membros paralisados do que nos membros não paralisados de pacientes que sofreram AVC. A pressão venosa central aumentada, que produz estase venosa nos membros, pode explicar a alta incidência de TEV entre os pacientes com insuficiência cardíaca. A estase resultante de dilatação venosa ocorre em pacientes idosos, pacientes com veias varicosas, gestantes e mulheres que usam suplementação de estrogênio. A obstrução venosa contribui para o risco de trombose venosa em pacientes com tumores pélvicos. A viscosidade sanguínea aumentada, que também causa estase, pode explicar o risco de trombose em pacientes com policitemia vera, hipergamaglobulinemia ou distúrbios inflamatórios crônicos.

Os trombos venosos são constituídos predominantemente por fibrina e hemácias. Estes trombos geralmente surgem em sítios de dano vascular, junto aos grandes seios venosos das panturrilhas, ou nas bolsas das cúspides das valvas junto às veias profundas das panturrilhas. Os trombos venosos muitas vezes se formam primeiro nas veias intramusculares e profundas da panturrilha. Alguns trombos localizados na veia da panturrilha sofrem lise espontânea, porém outros se estendem proximalmente para dentro das veias poplítea, femoral e pélvica. Quando os trombos venosos se soltam de seus sítios de formação, seguem pelo sistema venoso rumo à veia cava. Estes trombos atravessam o átrio direito e o ventrículo direito e, em seguida, entram na circulação arterial pulmonar. Cerca de metade dos pacientes com EP não apresenta evidência sonográfica de TVP, provavelmente porque o coágulo já deve ter embolizado para os pulmões.

A extensão da obstrução vascular pulmonar e a presença de doença cardiopulmonar subjacente são provavelmente os fatores mais importantes para determinar se um paciente apresenta disfunção do ventrículo direito. Conforme a obstrução aumenta, a pressão na artéria pulmonar sobe. Os aumentos adicionais da resistência vascular pulmonar e da hipertensão pulmonar são causados pela secreção de compostos vasoconstritores (p. ex., serotonina), vasoconstrição reflexa da artéria pulmonar e hipoxemia. O ventrículo direito sobrecarregado libera biomarcadores cardíacos, como o peptídeo natriurético pró-cerebral (pró-BNP), peptídeo natriurético cerebral (BNP) e troponina, que são todos preditores de uma maior probabilidade de resultado clínico adverso.

A elevação súbita da pressão na artéria pulmonar provoca um aumento abrupto da pós-carga ventricular direita, com consequente elevação da tensão junto à parede ventricular direita, seguida de dilatação e disfunção ventricular direita [Figura 1]. À medida que o ventrículo direito dilata, o septo desloca-se para a esquerda, com resultante subpreenchimento e diminuição da distensibilidade diastólica ventricular esquerda. Com o subprenchimento do ventrículo esquerdo, o débito cardíaco sistêmico e a pressão arterial sistólica declinam, levando ao potencial comprometimento da perfusão coronariana e produzindo isquemia miocárdica. A tensão aumentada junto à parede ventricular direita que se segue à EP maciça diminui o fluxo coronariano, aumenta a demanda de oxigênio pelo miocárdio do ventrículo direito  e causa isquemia. A perpetuação deste ciclo pode levar ao infarto ventricular direito, colapso circulatório e morte.

 

 

Resumindo, a EP pode causar: (1) aumento da resistência vascular pulmonar, como resultado da obstrução vascular, agentes neuro-humorais ou barorreceptores existentes na artéria pulmonar; (2) comprometimento das trocas gasosas atribuível ao espaço morto alveolar aumentado em decorrência da obstrução vascular e hipoxemia resultante da hipoventilação alveolar, unidades de ventilação-perfusão reduzidas e desvio direita-esquerda, bem como da transferência comprometida de monóxido de carbono decorrente da perda de superfície de trocas gasosas; (3) hiperventilação alveolar causada pela estimulação reflexa de receptores irritantes; (4) aumento da resistência das vias aéreas resultante de broncoconstrição; e (5) diminuição da complacência pulmonar atribuível ao edema pulmonar, hemorragia pulmonar e perda de surfactante.

A EP abrange um espectro que vai do mínimo ao catastrófico. Existem 3 tipos principais de EP: menor, maciça e submaciça. É importante classificar os pacientes corretamente, pois as diferenças de patofisiologia ditam os contrastes do tratamento. Os pacientes com EP menor reagem bem ao tratamento apenas com anticoagulação. Os pacientes com EP maciça requerem tratamento avançado, como trombólise ou embolectomia, além da anticoagulação. E a abordagem ideal para os pacientes com EP submaciça ainda é controversa.

A identificação dos pacientes com EP menor é direta. Estes indivíduos apresentam trombose confirmada, todavia sem elevação de biomarcadores nem evidências de dilatação ventricular direita ou hipocinese. Os indivíduos com EP maciça apresentam hipotensão arterial sistêmica e são suscetíveis a um curso descendente caracterizado pela perfusão inadequada de órgãos essenciais atribuível ao choque cardiogênico. Entre estes 2 extremos, estão os pacientes com EP submaciça. Nestes pacientes, a pressão arterial sistêmica permanece normal. Entretanto, eles frequentemente apresentam evidências de biomarcadores cardíacos que indicam a ocorrência de microinfarto ventricular direito, evidenciada por pequenas elevações dos níveis de troponina. O ventrículo direito pode estar sujeito a uma distensão miocárdica anormal, como resultado de uma pressão sistólica ventricular direita aumentada. Este achado pode ser identificado por meio de elevações dos níveis de BNP ou pró-BNP. Tais anormalidades envolvendo os biomarcadores frequentemente são acompanhadas de evidências visuais de ampliação e dilatação do ventrículo direito, que podem ser detectadas por varredura de TC torácica ou ecocardiograma. A hipocinese ventricular direita pode ser mais bem avaliada por ecocardiografia.

O maior estudo observacional já realizado sobre EP submaciça envolveu 162 pacientes que sobreviveram por 6 meses.⁴¹ Todos os pacientes eram normotensos no momento da inclusão no estudo. Dentre os 144 pacientes tratados apenas com heparina, 39 (27%) apresentaram aumento da pressão sistólica arterial pulmonar estimada por ecocardiografia aos 6 meses de seguimento. Destes 39 pacientes, 18 (46%) apresentavam dispneia em repouso ou intolerância ao exercício. Nenhum dos pacientes inicialmente tratados com alteplase adjunto apresentou elevação da pressão sistólica arterial pulmonar, em 6 meses de seguimento.

 

Diagnóstico

O diagnóstico de TVP [Figura 2] e EP [Figura 3] continua sendo desafiador. A etapa decisiva consiste em considerar a possibilidade de TEV ao avaliar um paciente doente.

 

 

 

Suspeita de trombose venosa profunda (TVP)

O workup começa pela obtenção de uma história e realização de um exame físico que forneçam achados capazes de reforçar o diagnóstico ou torná-lo improvável. Em casos de pacientes com suspeita de TVP, o diagnóstico diferencial inclui um cisto de Baker rompido, celulite, laceração muscular, câimbra muscular, hematoma muscular, compressão venosa externa, tromboflebite superficial e síndrome pós-trombótica.

O sintoma mais comum de uma TVP na perna é uma câimbra na panturrilha que persiste e piora ao longo de vários dias, especialmente ao andar. Esta queixa pode ser acompanhada de sensibilidade à apalpação da perna, em especial na panturrilha. Em alguns casos, edema e eritema estão presentes.

NOTA DO EDITOR: A presença de edema assimétrico, principalmente se diâmetro de uma panturrilha em relação ao outro diferir por mais de 3,5 cm é um importante sinal para o diagnóstico de TVP.

Nos Estados Unidos, a maioria dos pacientes com suspeita de TVP é submetida ao exame de ultrassonografia venosa [Figura 4], independentemente do nível de suspeita clínica. A venografia com contraste invasiva [Figura 5] quase nunca é realizada, a menos que seja prevista uma intervenção com cateterismo. O principal critério diagnóstico considerado para o exame de imagem é a perda da compressibilidade venosa. Na situação normal, a veia colapsa totalmente quando uma pressão leve é aplicada sobre a pele sobrejacente. A TVP em membro superior é mais difícil de diagnosticar do que a TVP na perna, pois a clavícula pode atrapalhar as tentativas de comprimir a veia subclávia. Diante da suspeita de EP, um exame de ultrassonografia é útil quando mostra a TVP, pois esta pode ser considerada em substituição à EP. Entretanto, cerca de metade dos pacientes com EP não apresentam evidências visuais de TVP, em decorrência da completa embolização do trombo para as artérias pulmonares. Sendo assim, havendo uma suspeita moderada ou alta de EP, os pacientes sem evidências de TVP dever ser submetidos a exames adicionais para EP.

 

 

 

O workup para TVP geralmente termina no ponto em que o exame de ultrassonografia é realizado. A suspensão da anticoagulação após a obtenção de único resultado negativo ao exame de ultrassonografia com compressão de perna inteira está associada a um baixo risco de TVP durante um período de seguimento de 3 meses.⁴¹ Diante da incerteza diagnóstica persistente, as abordagens diagnósticas adicionais incluem a venografia por ressonância magnética, TC com contraste e venografia com contraste.

No Canadá e na Europa, é mais comum realizar a avaliação de pacientes com suspeita de probabilidade clínica de TVP baixa e moderada utilizando o teste do D-dímero, que é sensível e inespecífico. Empregando-se esta abordagem, os pacientes com níveis normais de D-dímero não são submetidos a exames de imagem, a menos que haja alta suspeita clínica de TVP. O D-dímero é formado quando a fibrina em ligação cruzada presente nos trombos é quebrada pela plasmina. Desta forma, níveis baixos de D-dímero ordinariamente excluem a hipótese de TEV, exceto quando os trombos são pequenos ou na ausência de fibrinólise endógena decorrente de uma disfunção da plasmina. Além da TEV, existem numerosas condições clínicas distintas em que os níveis de D-dímero são altos, tais como pneumonia, IC, IM, câncer, cirurgia e gestação.

 

Suspeita de embolia pulmonar (EP)

No diagnóstico da EP, o maior desafio é lembrar de considerar o possível diagnóstico de EP e perceber que este diagnóstico costuma se mascarar como outras condições, como asma, pneumonia ou ICC. O sintoma mais comum da EP é a falta de ar sem explicação evidente. Este achado pode ser acompanhado de ansiedade ou por um desconforto torácico que frequentemente têm natureza pleurítica. Em geral, a dispneia severa, síncope ou cianose são prognósticas de uma significativa EP prejudicial à vida, que muitas vezes é livre de desconforto torácico. Paradoxalmente, uma pleurisia severa pode significar que a EP é pequena e localizada junto ao sistema arterial pulmonar distal, próxima do revestimento pleural. A saturação de oxigênio normal pode ser preservada, especialmente em indivíduos sem outras doenças. Pode haver taquipneia ou taquicardia, sendo mais provável que isto ocorra em pacientes com comorbidades (p. ex., pneumonia, AVC ou ICC).

Na EP, a radiografia de tórax costuma resultar normal ou apenas discretamente anormal, apresentando achados menos significativos, como uma pequena efusão pleural ou um hemodiafragma elevado. As anormalidades de radiografia torácica mais significativas são incomuns. A oligemia focal (sinal de Westermark) aponta uma obstrução embólica central maciça. A presença de uma densidade periférica em forma de cunha acima do diafragma (corcova de Hampton) indica a ocorrência de infarto pulmonar.

O eletrocardiograma frequentemente está normal, sobretudo em indivíduos até então saudáveis. Os pacientes com EP maciça podem apresentar taquicardia sinusal, anormalidades menores e inespecíficas de onda T e segmento ST, bloqueio incompleto ou completo de ramo direito ou as clássicas alterações de S1Q3T3. A inversão da onda T nas derivadas V1 a V4 constitui o achado de maior acurácia para a identificação da disfunção ventricular direita em pacientes com EP aguda.

O principal exame de imagem para casos de suspeita de EP é a TC torácica com contraste [Figura 6]. Os escaneadores de TC rapidamente obtêm imagens de todo o tórax, com resolução submilimétrica. A última geração de escaneadores consegue fornecer imagens de trombo em vasos de 6ª ordem. Estes trombos são tão minúsculos que seu significado clínico é incerto.

 

 

Ao solicitar uma TC, é importante saber se o bolo de contraste é adequado e se as imagens incluem o abdome, pelve e pernas. Nos laudos de TC, deve-se comentar o tamanho do ventrículo direito em comparação ao do ventrículo esquerdo. Em pacientes com EP, o trombo também pode ser visualizado junto à artéria aorta, artéria subclávia ou outras artérias periféricas, estabelecendo-se, assim, o diagnóstico de embolia paradoxal.

A TC torácica para suspeita de EP inclui a realização de uma venografia por TC das veias subclávias e de outras veias importantes localizadas nos membros superiores, que possam conter trombos como fonte de EP.

Para os pacientes com EP, a TC tem utilidade como exame diagnóstico e prognóstico. A dilatação do ventrículo direito demonstrada por TC prenuncia um prognóstico hospitalar complicado. Assim, a TC pode ter função abrangente no diagnóstico da EP, detecção da fonte de trombo, prognóstico e identificação de outras condições pulmonares relevantes, incluindo pneumonia, atelectasia, pneumotórax e efusão pleural, que não são nitidamente visualizadas na radiografia torácica. Em alguns casos, a TC torácica detecta incidentalmente um achado decisivo, como o carcinoma de pulmão em estágio terminal.

A cintilografia de pulmão de ventilação-perfusão é uma modalidade de exame de imagem de fallback [Figura 7] para suspeita de EP. Esta modalidade caiu em desuso porque, na maior parte do tempo, os resultados obtidos eram ambíguos e não forneciam um diagnóstico claro nem excluíam a hipótese de EP. A cintilografia do pulmão é usada em casos de pacientes que não podem receber contraste endovenoso, em decorrência de uma doença renal crônica ou anafilaxia não passível de tratamento com sucesso com doses altas de esteroide. Cintilografia também é o exame de diagnóstico por imagem inicialmente usado para gestantes, porque a dose de radiação que incide sobre o feto é inferior àquela emitida na TC torácica. Outros exames de diagnóstico por imagem disponíveis para EP incluem a angiografia por ressonância magnética e a angiografia pulmonar com contraste invasiva. Diferente da TC torácica ou da angiografia pulmonar à base de cateterismo, a angiografia por ressonância magnética dispensa o uso de radiação ionizante e de injeção de agente de contraste iodado. A angiografia pulmonar por ressonância magnética também pode acessar o tamanho e a função do ventrículo direito. Entretanto, este exame⁴³ frequentemente é inadequado do ponto de vista técnico, além de apresentar baixa sensibilidade para o diagnóstico de EP aguda. Seu uso deve ser restrito apenas aos centros que o realizam de forma rotineira e somente nas circunstâncias em que a realização dos exames-padrão é contraindicada ou inadequada.

 

 

A ecocardiografia é essencialmente usada como exame prognóstico e, em raros casos, pode ser usada para fins diagnósticos. A hipocinesia ventricular direita moderada ou severa, hipertensão pulmonar persistente, um forame oval patente e um trombo livre flutuante junto ao átrio direito ou ventrículo direito são aspectos indicativos da existência de alto risco de morte ou tromboembolia recorrente. Do ponto de vista diagnóstico, a ecocardiografia consegue detectar doenças que podem mimetizar a EP, como o IM ou o tamponamento pericárdico. Na EP em sela maciça, a ecocardiografia transtorácica pode fornecer imagens diretas do trombo. A obtenção de imagens ecocardiográficas mais detalhadas da EP arterial pulmonar principal esquerda ou arterial pulmonar principal direita distal requer uma ecocardiografia transesofágica, que é usada mais frequentemente na Europa do que na América do Norte. Uma vantagem da ecocardiografia, em comparação a outros exames de imagem para EP, reside na capacidade de realizar do exame à beira do leito.

 

Tratamento

A anticoagulação constitui a base da terapia para TVP e EP. Atingir antecipadamente os níveis terapêuticos de anticoagulação com heparina está associado a uma taxa de mortalidade reduzida por EP aguda.⁴⁴

Ao avaliar um paciente recém-diagnosticado com TEV, a questão fundamental é se o tratamento adequado consiste na instituição apenas de anticoagulação ou se a estratificação do risco indica que o prognóstico é ominoso e requer adição de terapia avançada. Estas medidas incluem trombólise, terapia cateter-dirigida farmacomecânica, embolectomia cirúrgica ou inserção de um filtro na veia cava inferior [Figura 8].

 

 

Com relação ao tratamento da TEV, ainda há questões importantes sem resposta.⁴⁵ Entre estas questões estão: o papel da trombólise na prevenção da síndrome pós-trombótica após a TVP;⁴⁶ o papel da trombólise na EP submaciça;⁴⁷ o papel dos testes genéticos de resposta rápida para pacientes iniciados em um curso de warfarina;⁴⁸ e o papel da anticoagulação de “ponte” antes e após a execução de procedimentos como a avaliação por colonoscopia eletiva.⁴⁹

 

Anticoagulação

Heparina não fracionada (HNF)

A heparina, uma glicosaminoglicana altamente sulfatada, liga-se à antitrombina e promove a aceleração marcante da inativação da trombina, fator Xa e fator IXa. A heparina promove uma alteração conformacional na antitrombina, que aumenta sua atividade em cerca de 100 a 1.000 vezes. Isso evita a formação de trombos adicionais e permite que os mecanismos fibrinolíticos endógenos lisem o coágulo já formado. A heparina não dissolve diretamente o trombo previamente formado. Antes de iniciar o curso de heparina, é preciso avaliar os potenciais fatores de risco de sangramento significativo, tais como uma história anterior de sangramento associado à anticoagulação; trombocitopenia; avanço da idade; comorbidades médicas; e terapia farmacológica concomitante. Para tratar a TEV em pacientes com sangramento significativo ativo, é necessário suspender a heparina e considerar a inserção de um filtro na veia cava inferior.

Em pacientes sem outras doenças e com função hepática normal, o curso de HNF deve ser iniciado como um bolo endovenoso de 80 unidades/kg e, em seguida, mantido como infusão contínua de 18 unidades/kg/h. Deve-se estabelecer como meta um tempo de tromboplastina parcial ativada equivalente a 1,5 a 2,5 vezes o valor do controle. A faixa terapêutica comumente é de 60 a 80 segundos. A curta meia-vida da HNF constitui uma vantagem para os pacientes que possam vir a necessitar de trombólise ou embolectomia.

 

Heparinas de baixo peso molecular (HBPM)

As HBPM são derivadas da heparina de grau comercial padrão, através de uma despolimerização química que rende fragmentos com tamanho aproximadamente equivalente a 1/3 do tamanho da heparina. A despolimerização resulta na melhora da biodisponibilidade e em taxas menores de trombocitopenia induzida por heparina (TIH) e osteopenia. As HBPM também se ligam menos aos macrófagos e células endoteliais do que a heparina, e isto contribui para que tenham meia-vida mais longa no plasma e sejam depuradas de maneira dose-dependente. Estas características permitem que as HBPM sejam administradas 1 vez/dia, sem necessidade de monitoramento laboratorial, e têm levado ao tratamento bem-sucedido da TVP fora do contexto hospitalar.

Em 2007, o FDA aprovou o uso da dalteparina, uma HBPM, como monoterapia sem warfarina para pacientes com câncer que sofrem de TEV. Um total de 672 pacientes foram randomizados para receber monoterapia à base de dalteparina vs. dalteparina como “ponte” para warfarina.³ Aqueles que foram randomizados para receber monoterapia com dalteparina apresentaram uma taxa de TEV recorrente significativamente menor do que os pacientes tratados com dalteparina como “ponte” para warfarina (8,8% vs. 17,4%).

A HBPM também é usada como monoterapia sem warfarina no tratamento de pacientes com TEV sem câncer intolerantes à warfarina ou que sofrem recorrência de TEV mesmo sob tratamento com varfarina.⁵⁰

 

Fondaparinux

O fondaparinux é um anticoagulante sintético parenteral. É composto por 5 unidades sacarídicas que constituem o sítio ativo da heparina, onde ocorre a ligação à antitrombina. O complexo fondaparinux-antitrombina inibe o fator Xa. O fondaparinux não inativa a trombina (fator II ativado) e não produz efeitos comprovados sobre a função plaquetária. Suas propriedades farmacocinéticas previsíveis e sustentadas possibilitam a administração subcutânea de uma dose fixa diária, sem necessidade de monitoramento laboratorial da coagulação nem de ajuste de dose. O fondaparinux não apresenta reação cruzada com anticorpos induzidos pela heparina. É rapidamente absorvido e 100% biodisponível quando administrado por via subcutânea. Não é metabolizado, sofre excreção renal e apresenta meia-vida de eliminação dose-independente de 17 horas. Não há nenhum agente de reversão específico que possa ser usado para contrapor os efeitos anticoagulantes do fondaparinux.

 

Inibidores de trombina diretos parenterais

Estes agentes ligam-se diretamente à trombina. Existem 4 inibidores diretos de trombina parenterais aprovados pelo FDA: lepirudina e argatroban (tratamento da TIH); bivalirudina (intervenção coronariana percutânea); e desirudina (profilaxia contra TEV na substituição de quadril). Os inibidores de trombina diretos bloqueiam a trombina ligada à fibrina ou aos produtos de degradação da fibrina. Ao reduzirem a ativação plaquetária mediada pela trombina, os inibidores de trombina diretos também produzem um efeito antiplaquetário. A lepirudina, desirudina e bivalirudina são principalmente metabolizadas no rim, enquanto o argatroban é depurado sobretudo no fígado.⁵¹

 

Antagonistas de vitamina K

A warfarina, comercializada desde 1954, é o único anticoagulante oral disponibilizado nos Estados Unidos. A warfarina promove seu efeito anticoagulante produzindo proteínas coagulantes dependentes de vitamina K e hemostaticamente defeituosas (fatores II, VII, IX e X). A resposta anticoagulante varia amplamente entre a pessoas. A utilização da warfarina de forma efetiva e segura representa um desafio, pois este fármaco apresenta interações múltiplas com outros agentes e com alimentos contendo vitamina K. O monitoramento laboratorial consiste na determinação do tempo de protrombina (PT), que é um teste responsivo à depressão de fatores de coagulação dependentes de vitamina K. Os reagentes comerciais usados no ensaio de PT apresentam variação marcante em termos de responsividade à redução dos fatores de coagulação induzida pela warfarina. Contudo, este problema de variabilidade está sendo solucionado e os resultados laboratoriais são padronizados com o uso da INR.

O monitoramento da warfarina é como “andar na corda bamba”. Valores de INR elevados predispõem a complicações hemorrágicas, enquanto valores de INR baixos estão associados à TEV recorrente. Todos os pacientes que tomam warfarina devem usar uma pulseira ou colar de alerta médico. Estes dispositivos avisam ao pessoal de emergência médica em atendimento a chamados de traumatismo que a reversão da warfarina deve ser rapidamente instituída para ajudar a prevenir um sangramento catastrófico.

A dose de warfarina deve ser reduzida ao tratar pacientes debilitados ou idosos. Em contraste, as verduras verdes contêm vitamina K e abaixam a INR. Por este motivo, doses de warfarina acima da média muitas vezes se fazem necessárias em casos de pacientes que consomem estes vegetais com frequência. O uso concomitante de medicações que produzem efeitos antiplaquetários, como os suplementos de óleo de peixe, vitamina E e álcool, pode aumentar o risco de sangramento sem elevar a INR.

As clínicas de anticoagulação centralizadas, cujos funcionários em geral são enfermeiros ou farmacêuticos, têm melhorado a qualidade e a segurança da dosagem de warfarina. Estas clínicas usam bancos de dados dedicados à supervisão da varfarina, em que as INR dos pacientes e as doses de warfarina podem ser rapidamente rastreadas. Uma clínica de anticoagulação por excelência consegue manter um “tempo geral dentro da faixa terapêutica de INR” de pelo menos 60%.

Os dispositivos de teste rápido de INR fornecem resultados em 2 minutos. Estes testes utilizam uma gota de sangue total obtida por picada de agulha na ponta de um dedo da mão. Os pacientes devidamente selecionados podem ser ensinados a realizar o autoteste de suas INR e a autoadministrarem suas dosagens de warfarina em casa. Esta abordagem geralmente conduz a uma anticoagulação mais efetiva e segura. Além disso, os pacientes costumam gostar de ter um controle adicional sobre o próprio tratamento.

Os determinantes genéticos da resposta à dose de warfarina incluem os alelos da variante CYP2C9, que comprometem a hidroxilação da S-warfarina, resultando em requerimentos de dose de warfarina extremamente baixos; e as variantes do gene codificador do complexo vitamina K epóxido redutase (VKORC1). A variabilidade da resposta de INR à warfarina parece estar mais fortemente associada à variante VKORC1 do que à variante CYP2C9.52 Um modelo de regressão múltipla, que emprega os fatores preditores de CYP2C9, VKORC1, idade, sexo e interações farmacológicas, explica cerca de metade da variação da dose de warfarina.⁵³

O uso de um algoritmo farmacogenético para iniciar a dosagem de warfarina parece ser mais benéfico para os pacientes que necessitam de doses muito altas ou muito baixas de warfarina.⁵⁴ Esta abordagem pode ser custo-efetiva ao iniciar o curso de warfarina em casos de pacientes de alto risco hemorrágico.⁵⁵ O maior estudo randomizado realizado até hoje analisou 206 pacientes que receberam doses de warfarina de acordo com a farmacogenética ou doses-padrão de warfarina. O ponto terminal primário – redução das INR fora da faixa – não foi alcançado pelo grupo submetido ao teste genético de resposta rápida.⁵⁶ Aparentemente, o teste genético é mais útil para pacientes que necessitam de uma dose diária baixa (= 3 mg) ou alta (= 7 mg) de warfarina.⁵⁴ Um estudo observacional, que utilizou controles históricos, constatou que os testes genéticos de resposta rápida diminuíram as taxas de internação, inclusive o risco de internação por sangramento ou tromboembolia.⁵⁷ Desta forma, existe um contrapeso clínico. Por este motivo, o National Heart, Lung, and Blood Institute está patrocinando um amplo estudo (NCT00839657) intitulado Clarification of Optimal Anticoagu­lation through Genetics (COAG).⁴⁸ Neste estudo, mais de 1.200 pacientes serão randomizados para a adoção de um algoritmo de dosagem de warfarina orientada pelo genótipo vs. clinicamente guiada. O desfecho primário a ser analisado é o percentual de tempo passado pelos participantes dentro da faixa terapêutica de INR. A previsão para a disponibilização destes resultados era 2012.

Para os pacientes que recebem warfarina, a suspensão da anticoagulação por 4 a 5 dias em geral se faz necessária para a reversão à condição basal de ausência de anticoagulação. Assim, quando os pacientes tiverem de se submeter a cirurgias importantes ou procedimentos ambulatoriais comuns, como a colonoscopia com possível excisão de pólipos colônicos, a warfarina deve ser temporariamente descontinuada. Uma abordagem denominada “ponte” (bridging) emprega uma estratégia que consiste na prescrição pré-operatória de HBPM enquanto o efeito da warfarina vai sendo dissipado. Entretanto, quando a anticoagulação é temporariamente interrompida para realização de um procedimento invasivo, a taxa de tromboembolia entre os pacientes com TEV é baixa, mesmo quando a “ponte” não é implementada.⁴⁹ Isto é válido especialmente para os pacientes que tenham passado por um evento de TEV com uma antecedência superior a 3 meses em relação à data prevista para realização do procedimento invasivo e que não tenham outras condições trombofílicas significativas, como a síndrome do anticorpo antifosfolipídio.

 

Novos anticoagulantes orais

Os novos anticoagulantes orais têm ação de início rápido e são administrados em doses fixas, sem necessidade de monitoramento laboratorial de rotina da coagulação. Sua meia-vida é curta. Por este motivo, quando se torna necessário suspender o uso destes agentes para realização de um procedimento diagnóstico ou cirúrgico, não é necessário realizar nenhuma “ponte” com um anticoagulante parenteral. Estas medicações apresentam poucas interações fármaco-fármaco ou fármaco-alimento e isto as torna mais convenientes para uso do que a warfarina.⁵⁸ O dabigatran é um inibidor direto de trombina e é também o mais maduro dentre os novos anticoagulantes orais, em termos de estudos em larga escala sobre o tratamento da TEV já publicados.⁶ O dabigatran é metabolizado principalmente pelos rins e depende mais da depuração renal do que os agentes antifator Xa, rivaroxabana e apixabana.⁵⁹

 

Duração ideal da anticoagulação

No TEV provocado, o conceito de terapia consiste na anticoagulação tempo-limitada. Acredita-se que, com a eliminação da circunstância provocativa, a probabilidade de TEV recorrente será menor após a descontinuação da anticoagulação. No caso dos pacientes inicialmente com EP ou TVP provocada por cirurgia, traumatismo, anticoncepcionais orais, gestação ou reposição hormonal, as diretrizes estabelecem que a duração ideal da anticoagulação é de 3 meses, como uma INR-alvo de 2 a 3.⁶⁰ Contudo, há muitos clínicos, especialmente nos Estados Unidos, que administram 6 meses de anticoagulação em tais circunstâncias. Para a 1ª TVP provocada e isolada na panturrilha ou em membro superior, a duração recomendada da anticoagulação é 3 meses, com uma INR-alvo de 2 a 3. Para um segundo TEV provocado, muitos clínicos duplicam a duração da anticoagulação, e outros são favoráveis a uma anticoagulação de duração indefinida (por toda a vida). No caso de um terceiro TEV provocado, a maioria dos profissionais da saúde prescreve a anticoagulação de duração indefinida.

Os pacientes com câncer que sofrem de TEV agudo recebem HBPM como monoterapia durante 3 meses e, então, continuam sendo tratados com HBPM ou recebem uma “ponte” para varfarina. A anticoagulação é mantida até o câncer ser curado.

O TEV idiopático e não provocado frequentemente recorre após a descontinuação da anticoagulação. Nestes pacientes, o TEV apresenta características de doença crônica, com períodos latentes e exacerbações episódicas. Desta forma, desde que o paciente concorde, a anticoagulação é prescrita por tempo indeterminado. Passados os primeiros 6 meses, a intensidade da anticoagulação pode ser diminuída, e uma INR-alvo de 1,5 a 2 passa a ser adotada, em vez da anticoagulação de intensidade padrão, que adota uma INR-alvo de 2 a 3.⁶¹ Uma abordagem alternativa personalizada, em geral não endossada pelas principais recomendações das diretrizes, individualiza a duração da anticoagulação, com base no perfil clínico de cada paciente (incluindo comorbidades e workup de trombofilia). Para os pacientes com TVP, esta estratégia pode incluir a repetição do exame de ultrassonografia venosa para determinar se houve recanalização do trombo. Se a veia acometida tiver se tornado patente, então haverá menor propensão ao TEV recorrente após a suspensão da anticoagulação.⁶² Outra abordagem, não geralmente recomendada e, todavia, bastante praticada, consiste em quantificar os níveis de D-dímero após 1 mês de descontinuação da anticoagulação, em casos de TEV idiopático. Níveis altos estão associados a altos índices de recorrência.⁶³ Com esta estratégia, os pacientes com níveis de D-dímero elevados reiniciam a anticoagulação com warfarina e continuam a tomá-la por tempo indeterminado, enquanto aqueles com níveis normais não retomam a terapia de anticoagulação.

 

Terapia avançada

Trombólise, embolectomia por cateterismo ou cirurgia, e colocação de filtro na veia cava inferior são técnicas que podem ser utilizadas em adição à anticoagulação no tratamento de pacientes com TEV recorrente que apresentam alto risco de evento adverso, como TEV recorrente, morte por EP ou desenvolvimento de hipertensão pulmonar tromboembólica crônica. Desta forma, a estratificação rápida e correta do risco é fundamental.

A EP maciça manifesta-se como hipotensão arterial e choque cardiogênico. Havendo suspeita desta condição, é necessário administrar HNF em doses maiores que as dosagens usuais, como um bolo de 10.000 unidades seguido da infusão de pelo menos 1.250 unidades/hora, com um PTT-alvo mínimo de 80 segundos. Os líquidos devem ser usados com extrema cautela, porque o estresse provocado pela sobrecarga de líquido junto à parede ventricular direita exacerba a isquemia ventricular direita, causa deslocamento do septo interventricular para o ventrículo esquerdo e, assim, piora a complacência e enchimento ventricular esquerdo. A dopamina e a dobutamina são os agentes de 1ª linha utilizados no tratamento do choque cardiogênico.⁶⁴ Quando a condição respiratória sofre deterioração, deve-se considerar a rápida instituição de ventilação mecânica.

 

Estratificação do risco

A estratificação do risco é essencial para identificar os pacientes de alto risco que parecem estar clinicamente estáveis, mas cujo prognóstico é péssimo. A ecocardiografia deve ser usada para identificar a ampliação ou disfunção do ventrículo direito, enquanto os biomarcadores cardíacos devem ser usados para avaliar a “distensão miocárdica”, em adição aos fatores de risco clínico, como um câncer subjacente, que ajudarão a detectar muitos destes pacientes vulneráveis.⁶⁵ A morte por EP geralmente é atribuível à insuficiência ventricular direita. Entretanto, o ventrículo direito é bastante resiliente e pode recuperar substancialmente a função, se a EP for tratada com sucesso.⁶⁶

 

Terapia trombolítica

É preciso considerar o uso da trombólise imediatamente em casos de pacientes com EP maciça. Embora a administração da terapia trombolítica seja controversa em casos de pacientes com EP maciça,⁶⁷ uma metanálise de estudos clínicos randomizados favoreceu sua utilização em casos de pacientes de alto risco, para diminuição do número de mortes e recidivas de EP, à custa da intensificação de sangramentos significativos.⁶⁸ Menos de 800 pacientes foram incluídos em estudos randomizados. No entanto, um estudo europeu sobre a trombólise na EP, envolvendo 1.000 pacientes com EP submaciça, está comparando o tratamento trombolítico com tenecteplase vs. placebo. O objetivo deste estudo é determinar se a mortalidade ou a ocorrência de colapso hemodinâmico em um período de 7 dias são reduzidas no grupo tratado com tenecteplase.⁴⁷ A data prevista para a conclusão deste estudo é 2013.

Nota do editor: Estudos recentes tem demonstrado eficácia de doses reduzidas de trombolítico, em pacientes com EP sem choque cardiogênico, as com marcadores de risco como elevação de troponina, BNP ou pré-BNP e disfunção de ventrículo direito.

 

Embolectomia guiada por cateterismo e lise farmacomecânica

A embolectomia por cateterismo para EP aguda⁶⁹ pode salvar vidas. A trombólise guiada por cateterismo para tratamento da TVP iliofemoral pode melhorar a patência venosa na avaliação de seguimento de 6 meses.⁷⁰ A técnicas modernas empregam dispositivos discretos, fragmentação mecânica, aspiração ou reólise.⁷¹

 

Embolectomia cirúrgica

A embolectomia cirúrgica é efetiva para pacientes seletos com EP ampla, quando realizada em centros experientes.⁷² Resultados ideais são obtidos quando os pacientes se submetem à cirurgia antes de desenvolverem choque cardiogênico e insuficiência de múltiplos órgãos.

 

Colocação de filtro na veia cava inferior

As 2 indicações principais para a colocação de filtro na veia cava inferior são: (1) hemorragia significativa, que contraindique a anticoagulação; e (2) EP recorrente, mesmo com a anticoagulação. Os filtros diminuem o risco de EP, porém aumentam o risco de TVP.⁷³ Nos casos de pacientes com contraindicação temporária à anticoagulação, é possível usar um filtro recuperável.

 

Situações clínicas especiais

Qualidade do tratamento

A readmissão ao hospital subsequentemente à EP é comum. Do total de 2.064 pacientes registrados na Pensilvânia (Estados Unidos) que receberam alta com um diagnóstico primário de EP, 14% foram reinternados dentro de um período de 30 dias. A raça afro-americana, pacientes do Medicaid (seguro público norte-americano), a alta para voltar para casa sob tratamento suplementar, a saída do hospital contra as recomendações do médico e a severidade da doença são fatores que foram associados independentemente à readmissão.⁷⁴ Este mesmo conjunto de dados demonstrou que os pacientes com tempo de internação igual ou inferior a 4 dias apresentavam aumento de mortalidade superior a 50%.⁷⁵ Por fim, os pacientes incluídos neste conjunto de dados e que foram internados durante um fim de semana apresentaram mortalidade a curto prazo maior do que os pacientes internados em dias da semana.⁷⁶ A falta de aderência à medicação também diminui a qualidade do tratamento e piora os resultados cardiovasculares.⁷⁷

 

Trombose venosa profunda (TVP) em membro superior

A TVP em membro superior é mais rara do que a TVP em membro inferior. Muitos dos pacientes que desenvolvem TVP em membro superior foram submetidos à instalação de um cateter venoso central interno, marca-passo cardíaco ou desfibrilador cardíaco interno. Estes pacientes apresentam risco de desenvolvimento de EP, síndrome da veia cava superior e perda do acesso vascular. Em uma coorte de 224 pacientes, 8% sofreram recorrência dentro de um período de 2 anos.⁷⁸

 

Trombocitopenia induzida por heparina (TIH)

A TIH é um distúrbio pró-trombótico, mediado por uma anticorpo IgG antifator plaquetário 4/heparina. Este complexo induz ativação de plaquetas, células endoteliais e monócitos, levando à geração de trombina e ao desenvolvimento de complicações trombóticas.⁷⁹ A contagem de plaquetas cai para menos da metade dos níveis basais e geralmente atinge o nadir na faixa de 40.000 a 80.000/mcL. Um exame de sangue com heparina/PF4 é empregado na detecção dos anticorpos da TIH. Diante de uma suspeita forte ou da confirmação da TIH, a heparina deve ser descontinuada e substituída por agente anticoagulante não heparina alternativo (p. ex., um inibidor direto de trombina ou o fondaparinux); a warfarina deve ser suspendida até a recuperação da contagem de plaquetas; e as transfusões plaquetárias profiláticas devem ser evitadas.⁸⁰

 

Gestação

A EP é a principal causa de morte materna em países industrializados. Durante a gestação, geralmente se administra HBPM, e a warfarina não é administrada antes da 6ª semana, para se evitar embriopatia associada à sua utilização.⁸¹

 

Insuficiência venosa crônica (IVC)

A IVC, também conhecida como síndrome pós-trombótica, causa desconforto na panturrilha, inchaço da panturrilha e alterações de hiperpigmentação cutânea por estase, sobretudo ao nível do maléolo medial. A IVC afeta cerca de metade dos pacientes que sofrem TVP. A condição pode surgir passados vários anos da TVP. A principal terapia consiste no uso de meias de compressão vascular de comprimento abaixo do joelho, dentro de uma faixa de pressão de 30 a 40 mmHg, quando tolerada, ou, então, em uma faixa reduzida de pressão de 20 a 30 mmHg.⁸²

 

Hipertensão pulmonar tromboembólica crônica

A hipertensão pulmonar tromboembólica crônica é uma complicação importante da EP aguda. Esta doença debilitante acarreta uma dispneia por esforço que piora progressivamente, além de estar associada à morte súbita por causa cardíaca.¹³ No passado, costumava ser considerada rara, mas agora é relativamente comum e apresenta incidência superior a 3% dentro de um período de 2 anos de EP aguda.⁸³

 

Prevenção

A profilaxia farmacológica da TEV com HNF, HBPM ou fondaparinux é efetiva e segura para pacientes internados [Tabela 3]. Em uma metanálise de quase 20.000 pacientes atendidos pelo serviço médico, a profilaxia da TEV com doses baixas e fixas de anticoagulantes diminuiu a taxa de EP em mais da metade, sem provocar um aumento significativo das principais complicações hemorrágicas.⁸⁴ Ironicamente, os pacientes que apresentam risco médico constituem o grupo de pacientes internados menos propenso a receber profilaxia contra TEV, tanto em levantamentos globais⁸⁵ como nos Estados Unidos.⁸⁶

 

Tabela 3. Regimes de profilaxia farmacológica

40 mg de enoxaparina	1 x/dia
5.000 U de dalteparina	1 x/dia
2,5 mg de fondaparinux	1 x/dia
5.000 U de HNF	2 a 3 x/dia

HNF = heparina não fracionada.

 

A cultura hospitalar está melhorando rapidamente. Hoje em dia, espera-se que os profissionais da saúde solicitem a profilaxia no hospital. As diretrizes do American College of Chest Physicians recomendam “que cada hospital desenvolva uma estratégia formal para abordar a prevenção da TEV.”⁸⁷ O alerta governamental nos Estados Unidos à ação para prevenção da TEV exemplifica o papel da defesa da mudança das normas hospitalares, ao ponto de considerar a omissão da profilaxia uma aberração.⁸⁸ Além disso, as ferramentas disponibilizadas para melhorar a efetividade clínica da tromboprofilaxia para pacientes internados estão proliferando.⁸⁹ Entre as estratégias mais efetivas, estão os sistemas computadorizados de suporte de decisão,⁹⁰ como o alerta eletrônico de telas múltiplas atualmente em uso no Brigham and Women’s Hospital, para intensificar a profilaxia contra o TEV.⁹¹ Os sistemas de alerta eletrônico mantêm a efetividade com o passar do tempo e geralmente reduzem à metade a incidência de TEV.⁹² Do ponto de vista punitivo, o Medicare atualmente classifica o TEV subsequentemente à substituição de quadril ou joelho como um “never event” (evento que nunca deveria ocorrer), no sentido de que tal evento não deve ocorrer com a instituição de uma profilaxia efetiva. O Medicare já não paga aos hospitais pelos custos extras do tratamento da TVP ou da EP destes pacientes.⁹³ Continua sendo discutido se esta decisão é sensata ou justa.⁹⁴

As implicações benéficas da profilaxia universal para os pacientes de internação médica de alto risco são profundas. Com base nas informações contidas no banco de dados do US Healthcare Cost and Utilization Project Nationwide Inpatient Sample, os eventos associados ao TEV afligem 2 em cada 100 pacientes com doença aguda internados. Os mais frequentemente afetados são os pacientes com insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, pneumonia e câncer. Com o modelamento probabilístico, os casos de TVP sintomática, EP e mortes por TEV deveriam ser reduzidos à metade se a profilaxia universal fosse adotada.⁹⁵ Além disso, os benefícios a longo prazo se estenderiam no mínimo por 5 anos com a redução drástica do número de casos de complicações tardias, entre as quais a síndrome pós-trombótica e a hipertensão pulmonar tromboembólica.⁹⁶

Embora a profilaxia farmacológica seja efetiva para os pacientes médicos, o uso de meias de compressão graduada com comprimento até a coxa falhou em diminuir a frequência de TVP proximal em um amplo estudo randomizado e controlado sobre pacientes que sofreram AVC significativo.⁹⁷ Em um estudo à parte sobre profilaxia contra TEV após cirurgias abdominais significativas, a adição de 2,5 mg/dia de fondaparinux à compressão pneumática intermitente resultou em diminuição de 70% na incidência de TEV, em comparação ao uso apenas da compressão pneumática intermitente.⁹⁸

Atualmente, a atenção está voltada para o “contínuo do tratamento” e a necessidade de prevenir o TEV após a liberação hospitalar. Entre as mulheres de meia-idade submetidas à cirurgia, o risco de TEV aumenta substancialmente durante as primeiras 12 semanas de pós-operatório, em especial no caso das pacientes submetidas à cirurgia de substituição do quadril ou joelho e à cirurgia para tratamento de câncer.⁹⁹ Desta forma, deve ser dado um enfoque maior no sentido de garantir que a profilaxia ideal contra o TEV seja prescrita no momento da alta hospitalar.

 

Conclusões

À medida que nosso conhecimento sobre a epidemiologia do TEV evolui, podemos iniciar e manter ações destinadas a reduzir o risco e diminuir dramaticamente a incidência desta doença. No caso dos indivíduos que não receberam ações preventivas ou para os quais a profilaxia tenha falhado, a melhora da nossa consciência acerca do TEV e os avanços na tecnologia de diagnóstico por imagem ajudarão a promover uma detecção rápida. Nós aprendemos a estratificar o risco dos pacientes com TEV de maneira rápida e acurada. Os regimes de anticoagulação tornaram-se mais convenientes de administrar e, para aqueles com alto risco de resultados adversos, agora é possível empregar opções terapêuticas avançadas, como a trombólise ou a embolectomia. Podemos usufruir da satisfação com o rápido progresso ocorrido nesta área ao longo da última década e antecipar as inovações contínuas, bem como da diminuição da frequência e das complicações decorrentes desta doença insidiosa.

 

 

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