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Autor:
Rodrigo Antonio Brandão Neto
Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Última revisão: 16/04/2013
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Paciente do sexo feminino, 43 anos de idade, HIV positivo, descontinuou tratamento com antirretrovirais há 2 anos. Evolui com quadro de cefaleia há 1 mês; na última semana, apresentou déficit de força em hemicorpo esquerdo e há 1 dia, confusão mental. Realizou TC de crânio com múltiplas lesões com captação de contraste em anel.
Paciente HIV positivo, sem tratamento, presumivelmente com contagem baixa de linfócitos CD4, apresenta quadro de cefaleia, déficit neurológico e múltiplas lesões que captam contraste em tomografia. A principal hipótese é neurotoxoplasmose, que será discutida a seguir.
A toxoplasmose é uma doença causada por parasita com distribuição mundial, cujo agente é o Toxoplasma gondii, que é um protozoário intracelular obrigatório. Em pacientes imunocompetentes, pode causar síndrome mono-like ou cursar assintomático; infecção latente pode persistir por toda a vida. Em imunodeprimidos, particularmente no paciente com Aids, pode cursar com reativação da doença, em geral quando a contagem de linfócitos CD4 se torna menor que 100 cels/mm3. Todos os pacientes HIV positivos devem realizar rastreamento com sorologia para toxoplasmose e, para os casos indicados, a profilaxia deve ser iniciada.
A soroprevalência da toxoplasmose é variável, mas se aproxima de 15% nos Estados Unidos e é semelhante em pacientes HIV positivos e negativos. O risco do paciente com Aids com CD4 abaixo de 100 cels/mm3 de desenvolver toxoplasmose é de 30%, caso não receba a profilaxia adequada. Nestes pacientes, o sítio mais frequente de aparecimento é o sistema nervoso central, na forma conhecida como neurotoxoplasmose.
A toxoplasmose extracerebral envolve sobretudo pulmões, causando pneumonites e toxoplasmose ocular com coriorretinite. No paciente imunodeprimido por HIV, o parasita causa lesões granulomatosas no parênquima cerebral, que determinam as manifestações neurológicas focais, sinais e sintomas de hipertensão intracraniana, sinais de irritação meníngea, convulsões, alterações do nível de consciência e coma. Tais manifestações fazem parte da síndrome geralmente associada com a neurotoxoplasmose.
A neurotoxoplasmose é a principal causa de lesão com efeito de massa no SNC em pacientes com Aids, representando cerca de 50 a 70% desses casos. Acontece em 3 a 10% dos pacientes com Aids nos Estados Unidos e em 25 a 50% na Europa e África. Nos últimos anos, a frequência de neurotoxoplasmose tem diminuído em virtude do uso dos esquemas HAART e da profilaxia contra Pneumocistis jiroveci com trimetoprim-sulfametoxazol.
O quadro clínico costuma ser subagudo, com duração de duas a três semanas. Os sinais e sintomas mais frequentes são: alterações sensoriais que ocorrem em 50 a 90% dos casos, hemiparesia e outros sinais focais ocorrem em cerca de 60% dos pacientes. Cefaleia ocorre entre 50 e 55% dos casos; convulsões (30%), acidentes cerebrovasculares (30%) e sinais de irritação meníngea (menos de 10%) também são descritos. Febre é uma queixa comum em 47% dos pacientes; confusão e coma podem estar presentes.
A manifestação mais comum no serviço de emergência é de déficit motor focal, geralmente hemiparesia ou hemi-hipoestesia, associado à confusão mental, que se instala no decorrer de dias, ou ainda de forma súbita, com cefaleia, febre e ataxia.
Ao exame neurológico, o paciente muitas vezes está sonolento, com déficit motor focal, como hemiparesia, com sinais de liberação piramidal, ataxia e lentificação psicomotora, com manifestações sobretudo quanto ao nível de consciência, que podem ser flutuantes.
Os exames de imagem são fundamentais para o diagnóstico. A tomografia de crânio e a ressonância magnética mostram lesões nodulares que podem ser únicas ou múltiplas, ovaladas, predominantemente profundas, localizadas na região dos gânglios da base, na região cortico-subcortical na substância branca profunda ou na transição entre substância branca e cinzenta. Muitas vezes, as lesões são cercadas por um halo de edema acentuado, que pode ser evidenciado no contraste com captação formando imagens com reforço anelar (1 a 2 cm), em geral com sinais de sangramento intralesional, associadas a edema perilesional significativo reforçando o efeito de massa da lesão (Figura 1). Este aspecto, apesar de muito sugestivo de neurotoxoplasmose, não é exclusivo, podendo ocorrer também nos linfomas e outras doenças granulomatosas cerebrais. Um estudo mostrou que 70% dos pacientes apresentam lesões múltiplas em tomografia e 30% dos pacientes apresentam lesão única. Pacientes com lesão única à tomografia devem ser submetidos necessariamente a ressonância magnética.
Figura 1. neurotoxoplasmose: múltiplas imagens com captação de contraste em T1.
A ressonância magnética é mais sensível que a tomografia, mas só deve ser feita se o exame tomográfico for inconclusivo. Um estudo demonstrou que a ressonância pode achar até 40% de lesões não encontradas no estudo tomográfico, as quais influenciariam o manejo do paciente. Nos casos com achado de lesão única na ressonância magnética, a biópsia cerebral estereotáxica provavelmente será necessária. Vale lembrar que o diagnóstico diferencial de lesões ocupadoras de espaço em pacientes com sorologia positiva para HIV é extenso e deve incluir:
linfoma primário do SNC: cerca de 20 a 30% dos casos, inclusive eventualmente com lesões múltiplas;
leucoencefalopatia multifocal progressiva: 10 a 20% dos casos, ainda assim apresentação atípica da doença.
outros diagnósticos: sarcoma de Kaposi, tuberculose, infeções por fungos como a criptococose, abscessos bacterianos, micobacteriose e herpes vírus.
Os principais diagnósticos diferenciais de acometimento do sistema nervoso central em pacientes com Aids são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1. Principais causas de acometimento de SNC em Aids
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Lesões neurológicas focais |
Meningites/meningoencefalites |
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neurotoxoplasmose |
Neurotuberculose |
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Linfoma primário de SNC |
Neurocriptococose |
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Outras menos comuns: tuberculoma, criptococoma, LEMP (evolução crônica) |
Meningite bacteriana (pneumococo, hemófilos, meningococo e listeria) |
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Evento vascular: AVC/AIT |
Meningite viral |
A realização de tomografia de emissão de pósitrons (PET) ou tomografia com emissão de tálio (SPECT) pode ajudar no diagnóstico diferencial, uma vez que o linfoma apresenta maior captação de tálio no SPECT e maior metabolismo de glicose no PET com flúor-deoxiglicose.
O líquido cefalorraquidiano (LCR) não é coletado de rotina nestes pacientes. Em 20 a 30% do casos, ele é normal, podendo apresentar uma proteína abaixo de 150 mg/dL. Quando essa hipótese diagnóstica é formulada pelos achados descritos anteriormente, sua coleta não é mandatória. Pleiocitose linfocítica e monocítica (geralmente com menos 200 céls/mm3 e percentual baixo de neutrófilos) e hiperproteinorraquia (com elevação dos teores de gamaglobulinas) discreta podem ocorrer. Eventualmente, taquizoítas podem ser observados no LCR, o que é virtualmente diagnóstico. A PCR para T. gondii tem alta especificidade, chegando a 96%, mas baixa sensibilidade (50 a 90%) para o diagnóstico e seu resultado pode demorar alguns dias.
Outro dado importante é a presença de sorologia positiva para toxoplasmose para IgG. A sorologia negativa torna o diagnóstico improvável. Dados de estudos diagnósticos mostram que a sorologia para Toxoplasma gondii é positiva em 84% dos pacientes e negativa em 5 a 15% dos casos.
O diagnóstico definitivo é feito por biópsia cerebral, entretanto, na maioria das vezes, não é necessária. O diagnóstico presuntivo de neurotoxoplasmose pode ser realizado em paciente com Aids e menos de 100 linfócitos CD4/mm3, desde que os 3 critérios seguintes estejam presentes:
paciente com sorologia positiva para Toxoplasma gondii (Acs IgG);
paciente sem profilaxia para neurotoxoplasmose;
presença de imagem típica com realce anelar do contraste.
Quando estes 3 critérios estão presentes, a chance do diagnóstico ser neurotoxoplasmose é de 90% e, assim, sugere-se que seja iniciado tratamento empírico. Em outros casos, a biópsia pode ser necessária.
O tratamento deve ser iniciado empiricamente em todos os casos, exceto em pacientes com lesões grandes que precisam de descompressão externa e biópsia, pacientes com lesões sugestivas de linfoma na tomografia (T1 SPENT ou com emissão de pósitrons FDG-PET) e em pacientes com lesão única e sorologia negativa para T. gondii.
A primeira opção de tratamento é a sulfadiazina (100 mg/kg/dia: 4 a 6 g) dividido em 4 doses, associado à pirimetamina (dose de ataque de 100 a 200 mg no primeiro dia; manutenção de 50 a 75 mg/dia) e ácido folínico (10 a 15 mg/dia). A duração do tratamento é de 3 a 6 semanas; posteriormente profilaxia é indicada em doses menores das mesmas indicações.
Em pacientes alérgicos a sulfas (ou intolerantes), pode-se substituí-la por clindamicina (2,4 a 4,8 g/dia divididos em 4 doses), mantendo a pirimetamina e o ácido folínico.
Trimetroprim-sulfametoxazol (5 mg/kg trimetroprim e 25 mg/kg sulfametoxazol), 2 vezes/dia;
pirimetamina com azitromicina (900 a 1.200, 1 vez/dia);
primetamina e atovaquona (1.500 mg, 2 vezes/dia);
sulfadiazina (1.000 a 1.500 mg, 4 vezes/dia) e atovaquona (1.500 mg, 2 vezes/dia);
atovaquona (1.500 mg, 2 vezes/dia).
Lembrando que todos os regimes com pirimetamina necessitam de uso de ácido folínico.
Os estudos com TMP-SMX mostram eficácia similar ao dos regimes de primeira linha. Ainda assim, não pode ser considerado regime de primeira linha, pois as evidências de sucesso são menores que o do regime com sulfadiazina.
Seu uso é controverso, podendo mascarar sintomas de outras doenças com efeito de massa, como linfoma, mas deve ser considerado se houver edema significativo e lesões com efeito de massa importante. A literatura considera indicações do uso de glicocorticoides as seguintes situações:
evidência radiológica de desvio de linha média;
sinais de hipertensão intracraniana;
deterioração clínica nas primeiras 48 horas de tratamento.
Neste caso, a dose usual de corticosteroides é de 4 mg de dexametasona a cada 6 horas, com a dose sendo eventualmente diminuída conforme resposta clínica no curso de vários dias. Um problema do uso de glicocorticoides é a avaliação da melhora clínica, que pode ser secundária ao uso de esteroides e não a antibioticoterapia. Mesmo melhora radiológica pode ser difícil de avaliar, pois estas medicações também afetam o quadro de edema, de modo que se deve, a princípio, evitar seu uso.
Usar em pacientes com antecedente de epilepsia, uso profilático não parece ter benefício.
A melhora clínica precede a radiológica; assim, avaliação neurológica diária é importante no manejo destes pacientes. Reavaliação com imagem costuma ser realizada somente após 2 a 3 semanas de tratamento, exceto se paciente não apresentar melhora ou deterioração do quadro clínico. Vale lembrar que mais de 85% dos pacientes respondem ao tratamento após 14 dias.
Ausência de melhora após 10 a 14 dias de tratamento necessariamente deve levantar a hipótese de diagnóstico alternativo.
Pacientes soropositivos para T. gondii devem receber profilaxia, que é indicada em pacientes com CD4 < 100 cels/mm3 com sorologia IgG positiva para toxoplasmose. Em pacientes com síndrome de reconstituição imune, pode-se descontinuar a profilaxia quando a contagem de CD4 estiver acima de 200 cels/mm3 por mais de 3 meses.
Profilaxia secundária
Após 6 semanas de tratamento para neurotoxoplasmose, pode-se utilizar doses menores das medicações, o que se considera profilaxia secundária. Sua indicação é obrigatória, pois, sem ela, a taxa de recorrência chega a 60%; já com uso de profilaxia secundária, a taxa é de 20%.
O principal esquema profilático usado é sulfadiazina 2 a 4 g/dia associada a pirimetamina 25 mg/dia e ácido folínico 10 a 15 mg/dia. Esquemas alternativos são:
clindamicina (1,2 a 2,4 g/dia);
pirimetamina (25 a 50 mg/dia);
ácido folínico (10 a 15 mg/dia);
dapsona (100 mg/dia) com pirimetamina (25 a 50 mg/dia) e ácido folínico (10 a 15 mg/dia);
atovaquona 750 mg, 2 a 4 vezes/dia, com ou sem pirimetamina e ácido folínico (o uso da atovaquona sem pirimetamina é associado a recidiva em 25% dos pacientes).
Critério para descontinuação da profilaxia: contagem de CD4 > 200 cels/mm3 por 3 meses consecutivos.
A prescrição sugerida para este paciente é mostrada na Tabela 2.
Tabela 2. Prescrição sugerida para o paciente deste caso
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Prescrição |
Comentário |
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Dieta assistida oral |
Paciente com quadro de confusão mental e lesão neurológica ainda sem rebaixamento significativo de nível de consciência, mantida a dieta assistida |
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Sulfadiazina 1,5 g a cada 6 horas e pirimetamina 200 mg no primeiro dia, seguido de 75 mg/dia |
Tratamento padrão da neurotoxoplasmose |
Os derivados da sulfanilamida possuem estrutura similar ao ácido para-aminobenzoico (PABA), fundamental para a síntese do ácido fólico pelos agentes microbianos.
A medicação inibe a síntese do ácido fólico, precursor das purinas, componente do material genético. Ocorre inibição da atividade da enzima di-hidropteroato-sintetase, com diminuição da síntese do ácido di-hidrofólico.
Os principais agentes utilizados na prática médica são a sulfadiazina e a associação do sulfametoxazol com uma diaminopirimidina, o trimetoprim (SMX-TMP).
Na maioria das infecções, usa-se 800 mg de SMX com 160 mg TMP a cada 12 horas (EV ou IM). Para pneumocistose, usa-se 75-100 mg/kg/dia de SMX e 15 a 20 mg/kg/dia de TMP, com a dose dividida a cada 6 ou 8 horas por 21 dias. É necessário ajuste para função renal e hepática.
O espectro de ação engloba cocos gram-positivos (sensibilidade variável), fungos como Pneumocystis carinii, protozoários como Isospora belli, micobactérias como Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum e Mycobacterium scrofulaceum e espécies como Nocardia asteroides.
Clinicamente, constitui terapêutica de escolha para pneumocistose, isosporíase e nocardiose. Habitualmente é utilizada para infecções urinárias (baixas) não complicadas por agentes sensíveis, donovanose, legionelose, salmonelose, doença de Whipple (terapia combinada), alternativa para toxoplasmose e infecções por Stenotrophomonas maltophilia.
Reações gastrintestinais como náuseas e vômitos são frequentes. Também são descritas anemia aplástica, anemia hemolítica e megaloblástica. Reações cutâneas com dermatite esfoliativa, Stevens-Johnson e necrólise epidêmica tóxica podem ocorrer, sobretudo em idosos, mas são raras.
Há disponibilidade da forma oral e parenteral (EV) do SMX-TMP, com meia-vida da droga em torno de 10 horas, índice de ligação proteica de 50 a 70% e passagem através da barreira hematoencefálica, mesmo em meninges não inflamadas. O comprimido ou ampola contém 80 mg de trimetoprim e 400 mg de sulfametoxazol. A formulação com dose dobrada apresenta 160/800 mg, respectivamente.
Os nomes comerciais são vários entre eles: Bactrim®, Assepium®, Bacgen®, Bacteracin®, Benectrim F®, Bactrisan®, Bacfar®, entre outros.
Sem indicação específica de monitoração.
Classe C.
Uso com metotrexato e pirimetamina podem piorar citopenias graves. Pode ainda potencializar os efeitos de varfarina, fenitoína e clorpropamida.
A sulfadiazina possui propriedades semelhantes ao sulfametoxazol, sendo utilizada prioritariamente no tratamento de paracoccidioidomicose e toxoplasmose em doses e esquemas variados. É disponível em comprimidos de 500 mg.
Inibe a di-hidrofolato-redutase resultando em diminuição da síntese do ácido fólico.
Tratamento da toxoplasmose, pneumocistose e isosporíase.
Na toxoplasmose cerebral em pacientes com Aids, a dose de ataque é de 200 mg e depois 50 a 100 mg diários pelo resto da vida; após 3 a 8 semanas, pode-se tentar reduzir a dose para 25 mg/dia. Associa-se com sulfadiazina 2 a 6 g/dia dividida em 4 doses diárias. Na toxoplasmose em imunocompetentes, 25 mg/dia por 3 a 4 semanas associados com 2 a 6 g de sulfadiazina.
Exantema, vômitos, eosinofilia, necrose epidérmica tóxica, anemia megaloblástica e plaquetopenia. Pneumonias eosinofílicas podem ocorrer.
Raramente ocorrem convulsões e depressão.
Darapim® em comprimidos de 25 mg.
Hemograma periódico.
Classe C.
Hepatotoxicidade no uso conjunto com lorazepam. Supressão medular no uso com sulfonamidas. Pode ainda aumentar os níveis séricos de neurolépticos.
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