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Autor:
Rodrigo Antonio Brandão Neto
Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Última revisão: 12/08/2019
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Homem de 35 anos de idade, com história de viagem para o interior há 10 dias (ecoturismo), apresenta quadro de cefaleia e mialgias importantes há 1 dia. Procurou o PS, onde realizou coleta de exames que mostraram hemograma normal com CPK com níveis séricos 3 vezes aumentado e líquido cefalorraquidiano (LCR) com pleiocitose discreta com 60 células e predomínio de células linfomononucleares.
Paciente com cefaleia, mialgias e um antecedente de viagem, apresenta, inicialmente, um quadro de meningite asséptica que poderia ser uma meningite viral comum, mas chama a atenção as mialgias associadas. Outras hipóteses que deveriam ser levantadas são dengue e leptospirose.
Na evolução, o paciente apresentou piora importante do quadro clínico após melhora por 2 dias. Apresentou piora da função renal com creatinina de 3,5 mg/dL e ureia de 80 mg/dL. Os níveis de CPK aumentaram e o paciente passou a apresentar icterícia com predomínio de bilirrubina direta e aparecimento de sufusões conjuntivais hemorrágicas.
A principal hipótese, neste caso, passa a ser leptospirose, cujo tratamento empírico deve ser iniciado antes da confirmação diagnóstica.
A leptospirose é uma zoonose de importância e distribuição mundial. Antes associada sobretudo com enchentes, tem sido cada vez mais associada a turismo de aventura, principalmente esportes aquáticos. Seu padrão de manifestações também tem apresentado algumas mudanças ao longo dos anos, sendo possível verificar cada vez mais manifestações pulmonares hemorrágicas.
As leptospiras pertencem ao grupo das espiroquetas, e suas manifestações patogênicas para o homem ocorrem com a infecção pela Leptospira interrogans, em particular com o sorotipo leptospira icterohaemorragia. Do ponto de vista genético, consistem de dois cromossomos circulares, cuja sequência genética completa foi recentemente decodificada. Possuem a característica de serem extremamente móveis, sendo espiroquetas aeróbicas e com características tanto de bactérias gram-negativas como gram-positivas. Sua visualização direta só é possível com a microscopia em campo escuro.
A infecção em humanos ocorre por soluções de continuidade na pele ou em tecido conjuntivo, que servem de porta de entrada para o patógeno após exposição ambiental, assim como exposição à água contaminada. A transmissão indireta por meio de água contaminada pela urina de rato é, de longe, a maior causa de infecção. Sua distribuição é mundial, mas tem incidências maiores em regiões tropicais. Podem ocorrer casos subclínicos ou com manifestações inespecíficas, principalmente em regiões epidêmicas. Um estudo mostrou que, em região epidêmica do Peru, 20 a 30% dos pacientes com quadro febril inespecífico apresentava evidência sorológica de leptospirose. A leptospira pode ficar nos túbulos renais de animais transmissores e é eliminada na urina deles, quando pode então infectar os humanos, o que explica a sua transmissão.
A compreensão do mecanismo fisiopatológico das manifestações causadas pela leptospirose é limitada. Não se sabe, por exemplo, se as manifestações de sua infecção serão leves ou mais graves conforme a patogenicidade da cepa ou se por características genéticas do humano infectado. As suas manifestações de amplo espectro, desde infecção assintomática a um grande numero de diferentes manifestações, sugerem que diversos eventos podem ocorrer influenciando o aparecimento destas manifestações.
Os mecanismos patogênicos são divididos entre os relacionados com efeitos diretos da leptospira e os relacionados com efeitos causados pela resposta imune humana. A motilidade da leptospira é um primeiro fator importante na patogênese, pois permite sua rápida disseminação por diferentes tecidos, incluindo pulmão, fígado, rins, entre outros órgãos. Existem ainda lipopolissacárides de membrana da leptospira que interagem com receptores toll-like e podem iniciar a cascata da sepse. Entre estas, pode-se incluir a esfingomielinase e as hemolisinas. A proteína fibronectina, por sua vez, é implicada na adesão inicial e na invasão dos diferentes sítios, assim como outros mecanismos estão relacionados com a indução de apoptose e interferência em canais Na-K-ATPase dependentes em segmentos isolados de néfrons.
Nos diferentes órgãos, as ações diretas ou indiretas da leptospira causam danos. No fígado, por exemplo, causam disfunção hepatocelular com diminuição da síntese de fatores de coagulação, albumina e diminuição da esterificação do colesterol. Nos rins, a leptospira causa danos tubulares por meio da formação de imunocomplexos, por hipoxemia, baixo fluxo e até mesmo por efeito tóxico direto das leptospiras com quadro de nefrite intersticial e necrose tubular com insuficiência renal. Em músculos, as alterações incluem formação de vacúolos citoplasmáticos e miosite. Os pacientes podem desenvolver vasculite com destruição endotelial e infiltrados inflamatórios. Este processo de vasculite é o responsável pelas principais manifestações da doença. Nos pulmões, a baixa quantidade de leptospiras no tecido sugere que as manifestações sejam causadas por mecanismos indiretos relacionados à resposta imune do hospedeiro.
As manifestações clínicas podem mimetizar diferentes doenças. O período de incubação, por exemplo, apresenta grande variedade, entre 2 dias a 4 semanas, sendo em média de 10 dias. A doença é descrita tipicamente como bifásica, que pode ter uma evolução fulminante. Os relatos da literatura fazem crer que quase todos os casos são associados com febre, mas alguns pacientes apresentam manifestações inespecíficas e são oligossintomáticos.
Em pacientes com evolução bifásica, a primeira fase dura cerca de 1 semana e é chamada de fase septicêmica, na qual o paciente apresenta sintomas como febre, calafrios, mialgias, cefaleia, dor retro-orbitária intensa, fotofobia, mialgias, dor abdominal que eventualmente pode simular colecistite ou pancreatite, náuseas e vômitos; tais sintomas são relatados em cerca de 40% dos pacientes. Alguns sintomas que aparecem nesta fase são relativamente específicos, como aparecimento de sufusões conjuntivais e mialgias localizadas na região de panturrilhas e região lombar; pode ainda ocorrer icterícia nesta fase em 5 a 10% dos pacientes. A resolução dos sintomas coincide com a produção de anticorpos assim como a excreção de leptospiras pela urina, mas, em alguns casos, após a remissão da febre por 3 a 4 dias, ocorre a segunda fase da doença, que nem sempre é facilmente distinguível de outras síndromes febris. Nesta fase, uma das manifestações mais descritas é cefaleia, muitas vezes intensa como a descrita na dengue, podendo ser acompanhada de fotofobia. Pleiocitose no LCR com meningite asséptica é descrita em cerca de 25% dos casos. A doença é bifásica em menos da metade dos casos.
A leptospirose pode ainda ter uma manifestação dramática na forma da chamada síndrome de Weil, aparecendo como uma segunda fase da doença em alguns pacientes, ou eventualmente em uma progressão em que não se distinguem duas fases da doença, é caracterizada por alteração de função hepática e renal e ocorre em 10 a 15% dos pacientes, com mortalidade em torno de 5 a 10% dos casos. Os pacientes mantêm quadro febril após a fase aguda e ocorrem complicações como insuficiência hepática, renal, pneumonite hemorrágica, arritmias cardíacas e colapso hemodinâmico.
A icterícia ocorre na ausência de necrose hepatocelular, com níveis de bilirrubina superiores a 20 mg/dL, sem elevação importante de transaminases que ficam em torno de 100 u/L (exceto se lesão muscular extensa) chegando ao seu pico após o 7º dia de evolução, levando vários dias a algumas semanas para normalizar. Alguns pacientes eventualmente apresentam esplenomegalia.
A insuficiência renal aguda ocorre em 16 a 40% dos casos, sendo geralmente não oligúrica, salientando que a presença desta implica em pior prognóstico com alta mortalidade. Na fase aguda, raramente os níveis de ureia ultrapassam 100 mg/dL ou os níveis de creatinina passam de 2 mg/dL, porém estas aumentam rapidamente durante a segunda fase da doença e evoluem rápido para necessidade de diálise. A lesão muscular extensa com rabdomiólise é outro fator que pode causar manifestações renais. Manifestações pulmonares apresentam uma incidência menos clara na literatura, mas alguns relatos referem que, entre 20 e 70% dos casos podem apresentar manifestações. Os sintomas incluem tosse e hemoptise, podendo evoluir até mesmo para síndrome de desconforto respiratório agudo. Os sintomas respiratórios não mantêm correlação com a presença de icterícia. O envolvimento cardíaco é pouco reportado, mas provavelmente mais comum do que se pensa. Na doença leve, alterações eletrocardiográficas inespecíficas são descritas; podem ocorrer arritmias, bloqueios atrioventriculares e alterações do segmento ST que sugerem pericardite e normalizam posteriormente em quase todos os pacientes durante a evolução. Já evolução com disfunção cardíaca significativa é rara.
As manifestações oculares incluem dor e hipersensibilidade da musculatura extrínseca muscular, também uveíte anterior, podendo evoluir com cegueira. Coriorretinite, neurite ótica e papiledema também são relatados na literatura. Uma das maiores séries de casos de leptospirose é uma do Peru, e demonstrou que cefaleia e febre ocorreram em 98% e 97% dos casos respectivamente. Já náuseas ocorreram em 40% dos casos e artralgia em 23% dos pacientes.
Achados inespecíficos laboratoriais são frequentes, mas muito variáveis entre diferentes pacientes. O número de leucócitos fica abaixo de 10.000 células/m3, na maioria dos casos, mas leucocitoses acima de 25.000 céls/m3 com desvio à esquerda são descritos em casos severos, assim como aumento do VHS, transaminases, bilirrubinas, fosfatase alcalina e principalmente enzimas musculares. A urina 1 pode apresentar proteinúria, piúria e hematúria microscópica. A alteração de função renal muitas vezes ocorre rapidamente e, apesar de insuficiência renal, os pacientes evoluem com hipocalemia devido a lesão tubular com perda de potássio. O LCR demonstra pleiocitose com predomínio linfocítico e discreto aumento de proteínas.
A radiografia de tórax pode mostrar infiltrado alveolar localizado nas bases ou na periferia pulmonar em pacientes com acometimento pulmonar. Infiltrado intersticial em vidro fosco ocorre em alguns pacientes e achados compatíveis com congestão pulmonar secundária à miocardite também são relativamente comuns.
O teste diagnóstico definitivo é a presença da leptospira em meios de cultura, porém esta é pouco sensível e seus resultados demoram dias; além disso, os meios de cultura necessários, como o EMJH, Fletcher ou o meio de Stuart, apresentam positividade em apenas 50% dos casos. A leptospira pode ser recuperada em hemoculturas nos primeiros 7 a 10 dias e, a partir da 2ª semana, na urina. A microscopia em campo escuro de espécimes da urina ou sangue, embora defendida por especialistas da Índia, não é recomendada.
Um grande número de testes, como o teste de aglutinação microscópica (MAT), hemaglutinação indireta e ELISA, estão disponíveis. Dentre as técnicas sorológicas de diagnóstico, o MAT é considerado o padrão-ouro: seu critério de positividade é o aumento em 4 vezes dos títulos iniciais ou a conversão da soronegatividade para títulos de 1/100 ou maiores.
O tratamento é principalmente de suporte e, em pacientes com quadros leves, o uso de analgésicos e antitérmicos é suficiente. Existe grande controvérsia em relação à utilidade ou não do uso de antibióticos nestes pacientes e a eficácia parece ser limitada ao uso nos primeiros 5 dias do surgimento dos sintomas. Em formas leves e anictéricas, a doxiciclina (100 mg, 2 vezes/dia, por 7 dias) é uma boa opção, mas a penicilina é tradicionalmente a medicação de escolha para formas graves. Nesses casos, a dose recomendada é a seguinte:
penicilina cristalina 2 milhões UI IV a cada 6 horas, por 7 a 10 dias.
Esquemas alternativos:
ampicilina 500 mg a 1 g a cada 6 horas, por 7 a 10 dias;
amoxicilina 500 mg a cada 8 horas, por 7 a 10 dias;
ceftriaxona 1 g a cada 12 horas, por 7 a 10 dias;
cefotaxima 1 g a cada 6 horas, por 7 a 10 dias.
Os pacientes que evoluem com desconforto respiratório decorrente de hemorragia alveolar devem receber suporte ventilatório não invasivo, com pressão positiva (máscara de CPAP), ou invasivo, por meio de intubação orotraqueal. A ventilação mecânica idealmente deve garantir altos níveis de pressão expiratória final positiva (PEEP) associado a baixo volume corrente (± 6 mL/kg).
Outras medidas terapêuticas necessárias são: correção de distúrbios hidreletrolíticos com expansão volêmica e, na vigência de insuficiência renal, indicação de diálise que deve ser precoce, sendo descritos bons resultados com a diálise peritoneal.
A expansão volêmica nestes pacientes é controversa, pois embora os pacientes possam evoluir com sepse e instabilidade hemodinâmica com déficit volêmico importante, eles evoluem com dano endotelial vascular e vasodilatação com extravasamento de fluidos e, com facilidade, apresentam congestão pulmonar e quadros de edema agudo de pulmão. A conduta mais apropriada requer a indicação precoce de diálise e reposição de fluidos, que deve ser individualizada para cada paciente, mas deve ter como objetivo recuperar a perfusão adequada dos órgãos.
No caso deste paciente, a indicação de diálise deve ser precoce e pode ser considerada imediatamente. Ele evoluiu com hipotensão (PA 80 x 50 mmHg), sendo, portanto, indicada reposição volêmica que deve ser cuidadosa. Desse modo, a prescrição inicial poderia ser a demonstrada na Tabela 1.
Tabela 1. Prescrição sugerida para este paciente
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Prescrição |
Comentário |
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Jejum Penicilina cristalina 2 milhões de unidades EV a cada 6 horas |
Prescrição antibiótica padrão para estes casos |
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Solução fisiológica a 09% 1.000 mL EV agora |
Indicada por conta do quadro de hipotensão. Deve se ter cuidado com a repetição da reposição volêmica, pois com o quadro inflamatório destes pacientes, edema agudo de pulmão pode ocorrer. Tais complicações são minimizadas com a indicação precoce de diálise. |
A benzilpenicilina G possui três apresentações: cristalina, procaína e benzatina.
O espectro de ação inclui bactérias gram-positivas não produtoras de penicilinase (estreptococos, corinebactérias), cocos gram-negativos (Neisseria meningitidis), bactérias anaeróbias (exceto Bacteroides fragilis) e espiroquetas. Em virtude da instabilidade em pH ácido, não há apresentação oral destes compostos.
A penicilina cristalina (sódica/potássica) é administrada por via parenteral (endovenosa), possui meia-vida de aproximadamente 30 minutos, índice de ligação proteica em torno de 50%, com excreção renal (70%) e hepática (25%). Do total da dose administrada, 5 a 10% ultrapassa a barreira hematoencefálica, com elevação de tal índice na presença de meninges inflamadas. O intervalo de administração de 4 horas entre as doses deve ser respeitado, uma vez que o nível sérico diminui consideravelmente após tal período.
A penicilina cristalina, por períodos e doses variáveis de acordo com a gravidade da doença, está indicada no tratamento de meningite por Neisseria meningitidis e Streptococcus pneumoniae, difteria, sífilis (forma neurológica), infecções por anaeróbios (exceto Bacteroides fragilis), leptospirose (Leptospira interrogans), actinomicose (Actinomyces israelli) e infecções estreptocócicas (incluindo erisipela, endocardites e pneumonias).
Na suspeita de infecção pneumocócica grave, deve-se aguardar o perfil de sensibilidade do Streptococcus pneumoniae antes da introdução da penicilina. A associação com aminoglicosídeos pode ser benéfica em endocardites.
Dose habitual: 6.000.000 a 24.000.000 UI/dia, divididos a cada 4 horas, com ajuste necessário para insuficiência renal e hepática.
Gestação: classe B.
Apresentações comerciais: penicilina G potássica e a Megapen, ambas com 1.000.000, 5.000.000 e 10.000.000 U.
A penicilina procaína, administrada por via intramuscular, possui meia-vida mais longa e nível sérico moderado, utilizando-se o intervalo de 12 horas entre as aplicações (penicilina de depósito). A concentração sérica máxima é alcançada em 1 a 3 horas após a administração.
A penicilina procaína está indicada no tratamento das infecções de pequena ou média gravidade, como faringoamigdalite estreptocócica, erisipela e gonorreia. Outra possibilidade de uso é a complementação ambulatorial após início do uso da penicilina cristalina.
Dose habitual: 400.000 UI IM a cada 12 horas, com ajuste necessário para função renal; em caso de insuficiência renal, também ajustar para função hepática.
Gestação: classe B.
Apresentações comerciais: penicilina G procaína, Despacilina, Wycilin todas com 400.000 U.
A penicilina benzatina também é considerada uma penicilina de depósito, possuindo meia-vida mais longa e nível sérico mais baixo que a forma procaína. A concentração sérica máxima é obtida 8 horas após a administração da droga (exclusivamente intramuscular). As indicações clínicas estão vinculadas ao tratamento e à prevenção de agentes microbianos sensíveis a concentrações séricas baixas de penicilina G: faringoamigdalite estreptocócica, profilaxia para febre reumática (a cada 21 dias) e sífilis (excluindo a forma neurológica).
Dose habitual: 1.200.000 UI (esquemas variados), com ajuste necessário para função renal; em caso de insuficiência renal, também ajustar para função hepática.
Gestação: classe B.
Apresentações comerciais: penicilina G benzatina, Ampiretard e Benzetacil com 600.000 e 1.200.000 U.
A penicilina V (fenoximetilpenicilina) é uma penicilina cuja principal característica é a absorção oral. A meia-vida da droga é de 60 minutos, com índice de ligação às proteínas plasmáticas em torno de 80%, eliminação predominantemente renal e baixa concentração liquórica. A penicilina V está indicada nas infecções de pequena ou média gravidade (semelhante à penicilina procaína) e profilaxia de febre reumática.
Dose habitual: 20 a 40 mg/kg/dia, divididos a cada 4 a 6 horas, com ajuste necessário para função renal; em caso de insuficiência renal, também ajustar para função hepática.
Gestação: classe B.
Apresentações comerciais: penicilina V, Meracilina, Oracilina, Pen-Ve-Oral comprimidos com 500.000 U, suspensão com 400.000 U/5 mL.
A oxacilina pertence à família das isoxazolilpenicilinas, derivado semissintético das penicilinas. A oxacilina pode ser utilizada na forma oral e parenteral, com meia-vida de 30 a 60 minutos e eliminação renal. Em pacientes com meninges normais, a concentração liquórica é inadequada, aumentando-se de forma significativa na vigência de meningite. A principal característica da droga é a resistência à ação das penicilinases produzidas por Staphylococcus aureus. A administração deve ser feita a cada 4 horas. A meticilina é uma droga do mesmo grupo, porém não é utilizada clinicamente.
As indicações clínicas limitam-se ao tratamento de infecções ocasionadas por Staphylococcus aureus sensível à oxacilina, como celulite, furunculose, endocardite, pneumonias e osteomielite. Apesar do aumento de cepas de Staphylococcus aureus resistentes à oxacilina, principalmente em ambiente hospitalar, a oxacilina continua sendo a droga de escolha para cepas sensíveis, independentemente da gravidade da doença.
Dose habitual: 100 a 200 mg/kg/dia, a cada 4 horas. Trabalho recente em pacientes adultos demonstrou que doses menores que 4 g/dia implicam em piora de prognóstico. Ajustar a dose em caso de insuficiência hepática ou em concomitância com insuficiência renal.
Gestação: classe B.
Apresentações comerciais: oxacilina e Stafilicin-N frasco-ampola com 500 mg.
A ampicilina apresenta estabilidade tanto para utilização oral como parenteral. A meia-vida da droga é de 50 a 60 minutos, com eliminação renal (predominante) e hepática. Há grande concentração na bile e a passagem para o LCR em meninges inflamadas situa-se em torno de 5 a 10% da concentração sérica, considerada baixa.
Com relação ao espectro de ação, a ampicilina é efetiva contra muitas bactérias aeróbias gram-positivas (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes), bactérias anaeróbias gram-positivas (Clostridium spp., Peptostreptococcus spp. e Actinomyces israelli), determinadas bactérias aeróbias gram-negativas (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, Salmonella typhi e não-typhi, Neisseria meningitidis) e bactérias anaeróbias gram-negativas (Bacteroides spp. exceto Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp.)
Em comparação com a benzilpenicilina, há maior atividade contra Haemophilus influenzae, Enterococcus faecalis e Salmonella spp, apesar das taxas variáveis de resistência. Perde-se, por outro lado, atividade em relação ao Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae e Clostridium spp.
As indicações clínicas principais envolvem o tratamento de infecções de vias aéreas superiores (sinusite, otite, faringoamigdalite), infeções pulmonares, infecções urinárias, salmoneloses e meningites por Listeria monocytogenes e Streptococcus agalactiae. Nas meningites por Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae, a observação do padrão de sensibilidade da cepa é fundamental para a utilização da ampicilina.
Dose habitual: 2 a 4 g/dia, a cada 6 horas, por VO, e 100 a 200 mg/kg/dia EV com ajuste necessário para função renal; em caso de insuficiência renal, também ajustar para função hepática.
Gestação: classe B.
Apresentações comerciais: Ampicilinz, Amplicil, Ampifar, Ampicilase, Amplitor, Binotal e Cileten em comprimidos de 250 e 500 mg, frasco-ampola com 250 mg, 500 mg e 1 g, suspensão com 125 e 250 mg /5 mL.
A amoxicilina tem características semelhantes à ampicilina com relação à composição química e espectro de ação. Apresenta absorção oral mais efetiva, levando à permanência de concentrações séricas 2 vezes maior que a ampicilina.
A meia-vida da droga é de 1 hora, com índice de ligação às proteínas plasmáticas de 17% e eliminação renal. A concentração da droga no LCR é muito variável em pacientes com meningite, não se devendo utilizá-la nestas circunstâncias. A única apresentação da droga é oral.
Com relação ao espectro antimicrobiano, a amoxicilina é mais ativa contra Salmonella typhi e menos ativa contra Shiguella spp. As indicações terapêuticas incluem o tratamento do Helicobacter pylori (droga adjuvante) e doença de Lyme.
Dose habitual: 1,5 a 3 g/dia, divididos a cada 8 horas, com ajuste necessário para função renal; em caso de insuficiência renal também ajustar para função hepática.
Gestação: classe B.
Apresentações comerciais: Amoxacilina, Amoxil, Hiconcil, Cibramox entre outros em comprimidos de 250 e 500 mg, suspensão 125 e 250 mg / 5 mL.
São soluções simples que contém eletrólitos em água, como o soro fisiológico (NaCl 0,9%) e a solução contendo 154 mEq/L de sódio e 154 mEq/L de cloreto (9 g de NaCl em 1 L).
Expansor do volume intravascular.
Situações de choque de padrão hipovolêmico e distributivo.
Administrado no intravascular com velocidades de infusão variáveis (conforme a função cardíaca de cada indivíduo), em forma de alíquotas de 250 a 1.000 mL com reavaliação frequente da resposta obtida e eventuais efeitos adversos.
O uso de grandes volumes pode estar associado ao desencadeamento de sobrecarga volêmica e acidose metabólica hiperclorêmica, assim como hipernatremia.
Bolsas ou embalagens plásticas contendo solução de cloreto de sódio a 0,9%. As embalagens podem conter volumes de 100, 250, 500 e 1.000 mL.
A taxa da velocidade de infusão deve ser monitorada por meio do exame clínico, em especial pulmonar, para evitar sobrecarga hídrica.
Classe A.
Nenhuma significativa.
Solução contendo 130 mEq/L de sódio, 4 mEq/L de potássio, 3 mEq/L de cálcio, 109 mEq/L de cloreto e 28 mEq/L de lactato.
Expansor do volume intravascular.
Situações de choque hipovolêmico e distributivo, em especial nos pacientes politraumatizados – como é proposto pelos protocolos do ATLS.
Similar à administração de solução fisiológica.
Sobrecarga volêmica quando usados grandes volumes ou em indivíduos com disfunção cardíaca.
Frascos ou bolsas contendo volumes de 100, 250, 500 ou 1.000 mL.
Reavaliação clínica frequente de parâmetros como frequência respiratória e ausculta pulmonar quando da infusão para prevenir sobrecarga hídrica.
Classe A.
Nenhuma significativa.
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