Doença Mista do Tecido Conectivo

INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES

A doença mista do tecido conectivo (DMTC) foi descrita em 1972 com base em estudos com soro de pacientes que continham altas taxas de anticorpo anti-ribonucleoproteína (anti-RNP) dirigidos a um antígeno extraível do núcleo, a ribonucleoproteína. O conceito original a caracteriza como uma entidade clínica com manifestações de lúpus eritematoso sistêmico (LES), esclerose sistêmica (ES), dermatopolimiosite (DPM) e pela presença do anti-RNP. Os principais achados dessa doença difusa costumam ser edema de mãos, artrite, fenômeno de Raynaud, miosite inflamatória e esclerodactilia.

Segundo os conceitos atuais, a doença engloba manifestações de cinco outras, principalmente LES, esclerodermia, polimiosite, dermatomiosite e artrite reumatóide. Manifestações de síndrome de Sjögren também podem ocorrer, mas caso se dêem isoladamente, mesmo com altos títulos de anti-RNP, a nomenclatura denomina que esses pacientes apresentam síndrome de Sjögren primária. Pacientes com manifestações de mais de uma síndrome reumatológica, mas sem altos títulos de anti-RNP, são rotulados como apresentando síndrome de sobreposição ou overlap.

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

A etiologia da DMTC é desconhecida e pouco se sabe sobre sua fisiopatologia. Conhecem-se ou especulam-se suas causas devido a semelhanças com ES, LES e DPM, assim como pelas manifestações articulares semelhantes a doença reumatóide (DRe) em grande parte dos pacientes

Com estudos necroscópicos e pesquisas isoladas órgão-específicas, obtiveram-se até agora informações sobre moléculas e células envolvidas na doença, porém nenhuma evidência concreta em relação à fisiopatologia. Os estudos anatomopatológicos dos diferentes tecidos revelam tanto fibrose tecidual como processo inflamatório.

ACHADOS CLÍNICOS

História Clínica

A população mais acometida são mulheres na terceira ou quarta décadas de vida. De início insidioso, as manifestações clínicas mais frequentes na apresentação da doença são fenômeno de Raynaud, poliartrite e fraqueza, presentes em 75% dos casos. Sintomas sistêmicos como febre, perda de peso e adinamia também são comuns. Disfagia baixa é achado também frequente, mas habitualmente não é queixa espontânea dos pacientes, devendo ser interrogada ativamente; pode ou não vir acompanhada de pirose retroesternal e sintomas de refluxo gastroesofágico. Olhos e boca seca (síndrome sicca) podem estar presentes.

Do ponto de vista de antecedentes pessoais e familiares, apenas encontra-se maior prevalência de doenças tiroidianas que na população geral e pode-se verificar a presença de outras doenças auto-imunes na família.

Exame Físico

Ao exame do paciente pode-se encontrar linfadenopatia generalizada, frequentemente não referida pelo paciente, hiperemia ocular, que pode estar relacionada a olho seco, e rash cutâneo. O rash pode ser malar ou em outras áreas expostas, como no LES, assim como de localização semelhante à da dermatomiosite, estas mais raras, todas fotossensíveis. Espessamento cutâneo distal às articulações metacarpofalângicas é frequente e encontrado em aproximadamente 75% dos pacientes na apresentação. O espessamento em geral é leve e independente do edema difuso de dedos ou mãos, também muito prevalente. O fenômeno de Raynaud é muito comum e costuma ser bastante intenso, e a capilaroscopia costuma ser similar à dos pacientes com esclerodermia. Já vasculite cutânea e nódulos de subcutâneo são mais raros.

O quadro articular costuma ser simétrico e localiza-se habitualmente em mais de cinco articulações, grandes e pequenas, com franca artrite. Os pacientes desenvolvem artrite erosiva com fator reumatóide (FR) positivo mais frequentemente que no LES. De caráter semelhante ao da DPM, a fraqueza é proximal e de cinturas, com redução de força muscular e reflexos preservados.

O acometimento pulmonar (doença intersticial e fibrose) é muitas vezes silencioso, mas pode se apresentar de forma grave. Quando o paciente tem sintomas, estes serão de dispnéia e tosse seca com ausculta de estertores crepitantes em bases pulmonares. A dismotilidade esofágica pode ser a causa desses achados pulmonares e o exame físico não fará o diagnóstico diferencial. A dismotilidade esofágica, com hipo ou aperistalse, inicia-se em terços distais e acomete posteriormente todo o corpo do órgão. O esfíncter inferior do esôfago é hipotenso e favorece o refluxo.

Ao exame físico, a ausculta cardíaca cuidadosa é fundamental para identificar hipertensão pulmonar, a maior causa de óbito. Nesses casos será encontrada hiperfonese de segunda bulha em foco pulmonar e exame pulmonar normal.

Manifestações renais (glomerulonefrites) e neuropsiquiátricas (psicose e convulsões) são raras, mesmo que haja outras manifestações de LES. Manifestações cardíacas também são raras, sendo a pericardite a mais frequente entre elas.

EXAMES COMPLEMENTARES

Exames gerais trazem informações importantes como citopenias no hemograma (todas as séries podem ser afetadas) e elevação das provas de atividade inflamatória não só agudas (VHS, PCR, alfa 2 e beta) como de doença crônica (gama, que chega a mais que 4 mg/dl e está elevada em até 68% dos doentes). Esses exames, no entanto, isoladamente não afastam outras hipóteses que devem ser levantadas, como doenças infecciosas e neoplásicas. Estas devem necessariamente ser afastadas se houver qualquer suspeita clínica.

A elevação de aldolase e/ou CPK, mesmo sem clínica de miopatia, é importante para auxílio diagnóstico e deve ser pesquisada independente de sintomas. Certamente outras causas devem ser afastadas, como o uso de estatinas, tiroidopatia descompensada e toxoplasmose.

A pesquisa de autoanticorpos é fundamental, já que o diagnóstico final depende da presença do anti-RNP em títulos maiores que 1/1.000 por hemaglutinação. Também é necessária a negatividade dos anticorpos anti-DNA de dupla hélice (por imunofluorescência indireta) e do anti-Sm, altamente específicos para LES. O fator antinuclear (FAN) apresenta padrão pontilhado em altos títulos, e ainda mais característico de DMTC que o anti-RNP é a presença de anticorpos contra a proteína 68Kd, que apresenta correlação maior com as manifestações clínicas da doença mista do que o próprio anti-RNP, mesmo porque essa proteína faz parte do complexo RNP. Entretanto, encontrar esse perfil de auto-anticorpos não é suficiente para diagnóstico de DMTC, sendo necessário o conjunto clínico sugestivo e que contemple as indicações para diagnóstico em um dos três critérios de classificação utilizados mundialmente (Tabelas 1 e 2). Os mais utilizados nos últimos cinco anos têm sido os propostos por Kasukawa et al. e o de Alarcon-Segovia, que em um estudo comparativo demonstraram melhor performance diagnóstica.

Tabela 1: Critérios de classificação propostos por Kasukawa et al.

Tabela 2: Critérios de classificação propostos por Alarcon-Segovia e Villareal

A capilaroscopia periungueal pode mostrar quadro compatível com DMTC (padrão SD) em 65% dos pacientes.

Os estudos pulmonares são mandatórios, tanto para diagnóstico da síndrome como para acompanhamento da doença. São necessários (caso disponíveis) tomografia computadorizada de tórax de alta resolução e prova de função pulmonar com volumes e difusão de monóxido de carbono.

O ecocardiograma mostrará a presença ou não de pericardite e poderá mostrar elevação da pressão de artéria pulmonar, que, caso presente, deve ser confirmada por cateterismo e medida direta dos valores pressóricos.

Apesar de sensibilidade de apenas 50%, o estudo radiológico de esôfago com contraste baritado deve ser solicitado e, se normal, deve ser avaliada a necessidade de estudos mais sensíveis como a cintilografia ou a manometria esofágicas em busca de diagnóstico de alterações da motilidade. A endoscopia digestiva alta não dá o diagnóstico de dismotilidade, mas pode mostrar esofagite erosiva que deve ser tratada corretamente para evitar complicações como manifestações extra-esofágicas (p. ex., alterações pulmonares) ou do próprio órgão, como estenoses.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Os diagnósticos diferenciais mais importantes são as outras doenças difusas do tecido conectivo, desde que afastados quadros infecciosos e neoplásicos, como já citado. Dentre essas síndromes, LES, DPM, ES e DRe podem se confundir. Os pacientes, como já comentado, podem apresentar manifestações dessas doenças, mas sem altos títulos de anti-RNP; nesse caso, os pacientes são tidos como portadores de síndrome de sobreposição.

O algoritmo abaixo apresenta um exemplo, tendo o fenômeno de Raynaud como forma de apresentação de um paciente hipotético, apenas para demosntrar como LES, ES, DPM e DMTC podem se relacionar na análise do caso em termos de diagnóstico diferencial, tornando necessária a valorização de todas as variáveis em conjunto. Por serem muitas variáveis, o algoritmo não está completo, pois seria muito longo e outras manifestações igualmente importantes não estão representadas.

TRATAMENTO

Baseia-se no tratamento das outras doenças difusas do tecido conectivo, já que não há trabalhos com grande número de pacientes na literatura ocidental que tornassem possível a orientação terapêutica com guidelines.

Com base em experiência de nosso serviço, citamos que a dupla cloroquina + colchicina é uma boa opção terapêutica em casos leves com artrite + espessamento cutâneo. O uso de drogas citotóxicas é frequentemente necessário, associado ou não à corticoterapia, habitualmente em doses baixas a moderadas. A introdução de gamaglobulina endovenosa está indicada em casos graves e de difícil manejo. Não temos experiência com uso de drogas biológicas.

A hipertensão pulmonar merece atenção especial pela sua gravidade. A melhora da sobrevida tem sido obtida pelo uso de novas drogas como os antagonistas e inibidores de receptores da endotelina, inibidores da fosfodiesterase e análogos da prostaciclina, entre outros, em geral associados à anticoagulação. Em nosso meio, temos obtido boa resposta com a associação de anticoagulação e infusão mensal endovenosa de ciclofosfamida.

TÓPICOS IMPORTANTES

          A DMTC caracteriza pacientes com altos títulos de anti-RNP e manifestações principalmente de cinco doenças: LES, esclerodermia, polimiosite, dermatomiosite e artrite reumatóide.

          A maior parte dos pacientes é constituída por mulheres na 3ª ou 4ª décadas de vida.

          Pacientes apresentam fenômeno de Raynaud na maioria dos casos na manifestação da doença, e a capilaroscopia é similar a dos pacientes com esclerodermia.

          Raramente ocorrem complicações renais ou neurológicas similares a do LES.

          O exame radiológico simples de mãos e punhos dá informações sobre dano ósseo, dirigindo a terapêutica específica, se for o caso.

          O diagnóstico de DMTC depende da presença de altos títulos do anti-RNP combinados com manifestações clínicas compatíveis

          A capilaroscopia é alterada e compatível com o diagnóstico (padrão SD) em cerca de 65% dos pacientes.

          Exames diagnósticos devem ser realizados para detectar complicações pulmonares e esofágicas, mesmo na ausência de sintomas relacionados a esses órgãos.

          A doença tem manifestações de diferentes síndromes reumatológicas e apresenta estas como diagnóstico diferencial principalmente.

          Altos títulos de anti-RNp diferenciam esses pacientes daqueles com síndrome de sobreposição.

          Pacientes com artrite e espessamento cutâneo se beneficiam da combinação de cloroquina e colchicina.

          A hipertensão pulmonar beneficia-se com uso de medicações como os inibidores da fosfodiesterase e em nosso meio anticoagulação e ciclofosfamida mensal parece ser particularmente útil.

ALGORITMO

Algoritmo 1: Avaliação diagnóstica de suspeita de DMTC

BIBLIOGRAFIA