Leptospirose

INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES

A leptospirose apresenta distribuição mundial, com predomínio em países da região tropical, nas estações chuvosas e com importante relação com condições sociais. É causada por espiroquetas patogênicas do gênero Leptospira, transmitida por contato direto ou indireto com urina de um animal infectado. A doença apresenta quadro febril agudo e manifestações de vasculite generalizada em segunda fase. Sinônimos para esta doença incluem doença de Weil, febre dos pântanos e icterícia hemorrágica.

As leptospiras patogênicas para o homem pertencem à espécie Leptospira interrogans do gênero Leptospira, com 70% dos casos graves causados pelo sorotipo leptospira icterohaemorragia. A doença pode ser transmitida por ratos, gatos, cães e outros animais, principalmente pelos ratos, com distribuição sazonal com picos de incidência no verão e no outono.

A infecção em humanos ocorre tanto por cortes e soluções de continuidade na pele ou em tecido conectivo, que servem de porta de entrada para o patógeno após exposição ambiental, assim como pela imersão prolongada em água contaminada. Outras vias de transmissão são descritas como contaminação de fornecimento de água, mordidas de animais e transmissão pelos humanos por meio da excreção de leptospira na urina na fase de convalescença. A transmissão indireta por água contaminada pela urina de rato é, de longe, a maior causa de infecção.

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

A leptospira apresenta dupla menbrana celular que apresenta importante papel patogênico. Os fatores de virulência ainda não são totalmente definidos, mas sabe-se que os lipopolissacárides da leptospira interagem com o receptor Toll-like ou TLR4 e iniciam os mecanismos da cascata da sepse. Outros mecanismos implicados na patogênese da leptospirose são a indução de apoptose, a existência de proteína que se liga à fibronectina e a interferência em canais Na-K-ATPase dependentes em segmentos isolados de néfrons.

A leptospira atinge a corrente sanguínea disseminando-se por múltiplos órgãos e tecidos, incluindo o fígado, onde causam disfunção hepatocelular com diminuição da síntese de fatores de coagulação, albumina e diminuição da esterificação do colesterol. Nos rins, a leptospira causa danos tubulares pela formação de imunocomplexos, por hipoxemia e, às vezes, por efeito tóxico direto das leptospiras com quadro de nefrite intersticial e necrose tubular com insuficiência renal. Em músculos, as alterações incluem formação de vacúolos citoplasmáticos e miosite Os pacientes podem desenvolver vasculite com destruição endotelial e infiltrados inflamatórios, sendo este processo de vasculite o responsável pelas principais manifestações da doença.

ACHADOS CLÍNICOS

O período de incubação tem grande variação, podendo durar de 2 a 26 dias, sendo em média de 10 dias. A leptospirose inicialmente cursa com uma fase aguda ou septicêmica na primeira semana, seguida de uma fase imune caracterizada pela produção de anticorpos e excreção de leptospira na urina.

A apresentação clínica é extremamente variável, com um grande número de casos assintomáticos ou subclínicos, até sua manifestação mais grave conhecida como síndrome de Weil, caracterizada pela presença de icterícia, insuficiência renal e alterações hemorrágicas.

A fase septicêmica manifesta-se com febre, calafrios, mialgias, cefaléia, dor retro-orbitária intensa, fotofobia, mialgias (região lombar, panturrilhas e/ou coxas), dor abdominal semelhante à pancreatite e colecistite e, eventualmente, com sinal de Murphy positivo e sufusões hemorrágicas; em raros casos, pode ocorrer rash cutâneo de duração menor que 24 horas, que pode ser macular ou purpúrico. Estes sintomas ocorrem em 75 a 100% dos pacientes, e 25 a 35% dos pacientes apresentam tosse produtiva associada e cerca de 50% dos pacientes apresentam náuseas, vômitos e diarréia. Outros sintomas menos comuns são artralgias, dor de garganta e dor abdominal. Ainda nesta fase, cerca de 5 a 10% dos pacientes evoluem com icterícia, às vezes com insuficiência renal aguda, plaquetopenia (menor que 100 mil plaquetas/mm³), alterações hemorrágicas e insuficiência respiratória por hemorragia alveolar. Apesar de a doença ser classicamente descrita como bifásica, menos de 50% dos pacientes apresentam as duas fases.

A maioria dos pacientes apresenta mialgias severas, principalmente em região de panturrilhas e região lombar, com elevações de enzimas musculares podendo eventualmente evoluir com rabdomiólise.

Apesar de a maioria das manifestações serem inespecíficas, a presença de sufusões hemorrágicas conjuntivais sugere o diagnóstico de leptospirose, pois é infrequente em outras doenças infecciosas. Hipersensibilidade muscular, esplenomegalia, linfadenopatia, hiperemia de orofaringe e estertoração pulmonar podem ocorrer em 7 a 40% dos casos. A meningite asséptica ocorre em 50 a 85% dos pacientes, usualmente após os 7 primeiros dias de evolução; ocorre devido a resposta imune do hospedeiro à leptospira, e não como resultado de infecção direta.

As manifestações oculares incluem dor e hipersensibilidade da musculatura extrínseca muscular, além de uveíte anterior, podendo evoluir com cegueira. Coriorretinite, neurite ótica e papiledema também são relatados.

Após cerca de 5 a 7 dias, ocorre a defervescência da febre e o paciente apresenta melhora clínica progressiva, que pode ser definitiva ou seguida 1 a 3 dias após pela segunda fase da doença, que ocorre em menos de 50% dos pacientes sintomáticos.

A segunda fase da doença é caracterizada pelo aparecimento de anticorpos IgM. Os sintomas recorrem e sinais de meningite asséptica ocorrem em 50% dos casos. Em alguns casos, a febre persiste sem melhora, chegando a 40°C e associa-se a seguir com as manifestações esperadas da segunda fase, como insuficiência renal, hemorragia pulmonar, icterícia e, por vezes, miocardite.

A doença de Weil é caracterizada por alteração de função hepática e renal, e ocorre em 10 a 15% dos pacientes. Estes pacientes mantêm febre alta após a fase aguda e, na sequência, ocorrem insuficiência hepática, renal, pneumonite hemorrágica, arritmias cardíacas e colapso hemodinâmico.

A icterícia tipicamente decorre de injúria vascular, que ocorre na ausência de necrose hepatocelular. Os níveis de bilirrubina se elevam muitas vezes a níveis maiores que 20 mg/dL, chegando ao seu pico após o 7º dia de evolução em 85% dos pacientes. Nos pacientes ictéricos, 25% desenvolvem hepatoesplenomegalia. Com a progressão da doença com isquemia hepática intensa, os níveis de bilirrubina tornam-se maiores que 80 mg/dL, acompanhados de elevações modestas de fosfatase alcalina e aumento de transaminases que raramente excedem a 200 mg/dL.

Os pacientes evoluem com insuficiência renal aguda (IRA) com aparecimento rápido de uremia, na maioria das vezes não-oligúrica, sendo a oligúria forte preditor de gravidade; normalmente a IRA aparece durante a 2ª semana da doença, frequentemente acompanhada de icterícia. Na fase aguda, os níveis de uréia raramente ultrapassam 100 mg/dL ou os níveis de creatinina dificilmente passam de 2 mg/dL, porém estas aumentam rapidamente durante a segunda fase da doença evoluindo rapidamente para necessidade de diálise. Plaquetopenia ocorre mesmo na ausência de CIVD e acompanha a disfunção renal progressiva.

Manifestações pulmonares ocorrem entre 20 e 70% dos casos e variam desde forma benigna, em que pacientes recuperam-se sem sequelas e complicações, até outra forma que pode ser fatal. Pneumonite hemorrágica severa e síndrome de angústia respiratória podem se manifestar, mesmo na ausência de insuficiência renal e hepática. Hemoptise franca pode ocorrer mesmo na fase aguda, juntamente com tosse. Insuficiência cardíaca é raramente descrita, mas acredita-se que as manifestações cardíacas são mais comuns do que o relatado. Nas formas leves, alterações eletrocardiográficas são comuns e eventualmente arritmias cardíacas, como fibrilação e flutter atrial, ocorrem sobretudo nas formas severas. Bloqueios atrioventriculares e alterações do segmento ST sugerem pericardite e normalizam posteriormente em quase todos os pacientes durante a evolução.

DIAGNÓSTICO E EXAMES COMPLEMENTARES

A maioria dos pacientes apresenta leucócitos abaixo de 10.000 células/m³, mas leucocitoses acima de 25.000 céls/m³ com desvio à esquerda são descritos em casos severos; aumento do VHS, transaminases, bilirrubinas, fosfatase alcalina e principalmente enzimas musculares são comuns. A urina 1 pode apresentar proteinúria, piúria e hematúria microscópica. A alteração de função renal ocorre muitas vezes rapidamente e, apesar de insuficiência renal, os pacientes frequentemente evoluem com hipocalemia devido à lesão tubular com perda de potássio. O líquido cefalorraquidiano (LCR) demonstra pleocitose com predomínio linfocítico.

A radiografia de tórax é obrigatória nos casos mais graves para avaliação de hemorragia alveolar. A alteração mais comum é infiltrado alveolar localizado nas bases ou periferia pulmonar. Este padrão é similar a outras doenças hemorrágicas pulmonares com infiltrado alveolar esparso e que pode evoluir com conglomeração destes infiltrados. Outros pacientes apresentam infiltrado intersticial e, na tomografia computadorizada, pode apresentar infiltrado em vidro despolido. Congestão pulmonar secundária a miocardite pode ocorrer.

O diagnóstico pode ser confirmado por demonstração da leptospira ou por achados sorológicos. A microscopia em campo escuro de espécimes da urina ou sangue, embora defendida por especialistas da Índia, não é recomendada pela maioria dos autores pelo mundo. O padrão-ouro do diagnóstico é a demonstração das leptospiras em meio de cultura, mas é difícil, pois a maioria dos laboratórios não possui os meios de cultura para tal, como o EMJH, Fletcher ou o meio de Stuart; mesmo com os meios ideais, a leptospira é isolada em pouco mais de 50% dos casos. Nos primeiros 7 a 10 dias de evolução, a leptospira pode ser isolada na hemocultura; no LCR e na urina, apartir da 2ª a 3ª semana. As culturas requerem longos períodos de incubação, o que dificulta sua utilidade prática.

Um grande número de testes, como o teste de aglutinação microscópica (MAT), hemaglutinação indireta e ELISA, estão disponíveis. Dentre as técnicas sorológicas de diagnóstico, o MAT é considerado o padrão-ouro; o critério para sua positividade é o aumento em 4 vezes dos títulos iniciais ou a conversão da soronegatividade para títulos de 1/100 ou maiores.

O desenvolvimento de novas técnicas sorológicas, como os novos ensaios ELISA, conseguem fazer o diagnóstico precocemente, começando a apresentar positividade no 5º dia após o aparecimento dos sintomas. Um estudo demonstrou que este ensaio foi superior ao MAT em todos os tempos para o diagnóstico, com sensibilidade ao final dos tempos analisados de 93% em comparação com 76% do MAT e especificidades comparáveis respectivamente de 94% e 97%. Deve-se lembrar ainda que o Center of Disease Control (CDC) recomenda o uso de imunoensaio com sensibilidades de 27%, 84% e quase 100% nos tempos 3, 7 a 9 e 12 dias, respectivamente. Caso estes testes tornem-se amplamente disponíveis, o diagnóstico da leptospirose podem ser revolucionado; no momento, este diagnóstico é dependente de dados clínicos, epidemiológicos e laboratorias combinados e as sorologias fazem a confirmação deste diagnóstico.

A Tabela 1 mostra os achados laboratorias mais frequentes e a Tabela 2 comenta as técnicas diagnósticas; conforme já comentado, o tratamento é iniciado antes da confirmação diagnóstica.

Tabela 1: Achados laboratoriais mais frequentes

Tabela 2: Técnicas diagnósticas disponíveis

TRATAMENTO

Os pacientes acometidos por quadros leves e anictéricos podem ser tratados apenas com medicações sintomáticas (analgésicos e antitérmicos). O uso de antibióticos, por sua vez, pode ser indicado mesmo sem confirmação do diagnóstico. A eficácia parece estar limitada ao uso nos primeiros 5 dias do surgimento dos sintomas.

O emprego de doxicilina (100 mg 2 vezes/dia por 7 dias) foi sugerido nas formas anictéricas com redução da gravidade e da duração dos sintomas em 2 dias, além da diminuição do aparecimento de leptospiras em culturas de urina.

A penicilina é tradicionalmente a droga de escolha para formas graves, e apresenta como benefícios a diminuição dos dias de febre, recuperação mais rápida da função renal e diminuição do tempo de internação hospitalar. Outro estudo demonstrou que seu uso em pacientes evoluindo com insuficiência renal não alterou a evolução. Os seguintes esquemas podem ser utilizados:

1.    1ª escolha: penicilina cristalina 2 milhões UI IV a cada 6 horas por 7 a 10 dias.

2.    Esquemas alternativos:

  ampicilina 500 mg a 1 g a cada 6 horas por 7 a 10 dias;

  amoxicilina 500 mg a cada 8 horas por 7 a 10 dias;

  doxiciclina 100 mg a cada 12 horas por 7 dias;

  tetraciclina 500 mg a cada 6 horas por 7 a 10 dias.

Estudos compararam o uso de penicilina cristalina com cefalosporinas, como a ceftriaxona e a cefotaxima, e demonstraram que estas são equivalentes. A doses recomendadas são:

  ceftriaxona 1 g a cada 12 horas por 7 a 10 dias;

  cefotaxima 1 g a cada 6 horas por 7 a 10 dias.

Uma metanálise da Cochrane conclui que, devido ao pequeno número de trabalhos randomizados publicados, não há suficiente evidência para realizar recomendações a respeito do uso de antibióticos nestes pacientes.

Os pacientes que evoluem com desconforto respiratório devido a hemorragia alveolar devem receber suporte ventilatório não-invasivo, com pressão positiva (máscara de CPAP), ou invasivo, por meio da intubação orotraqueal. A ventilação mecânica idealmente deve garantir altos níveis de pressão expiratória final positiva – PEEP (> 15 cmH₂O) associado a baixo volume corrente (± 6 mL/kg).

Um trabalho prospectivo randomizado em pacientes com leptospirose e síndrome da angústia respiratória (SARA) demonstrou superioridade da estratégia ventilatória protetora com baixos volumes corrente e PEEP alto, porém a amostra deste trabalho é pequena para conclusões.

O uso bem sucedido de outras estratégias, como inalação com óxido nítrico e hemofiltração em paciente com hemorragia pulmonar maciça e insuficiência respiratória, também é demonstrado.

Outras medidas terapêuticas necessárias são correção de distúrbios hidroeletrolíticos com expansão volêmica e, na vigência de insuficiência renal, indicação de diálise que deve ser precoce, sendo descritos bons resultados com a diálise peritoneal.

A expansão volêmica nestes pacientes é controversa, pois, embora os pacientes possam evoluir com sepse e instabilidade hemodinâmica com déficit volêmico importante, por outro lado, os pacientes evoluem com dano endotelial vascular e vasodilatação com extravasamento de fluidos e com facilidade apresentam congestão pulmonar e quadros de edema agudo de pulmão. A conduta mais apropriada provavelmente requer a indicação precoce de diálise e reposição de fluidos deve ser individualizada para cada paciente, mas deve ter como objetivo recuperar a perfusão adequada dos órgãos.

Profilaxia

As intervenções profiláticas e terapêuticas para a leptospirose permanecem sem evidências científicas suficientes para elaboração de consenso para a prática clínica. Um estudo demonstrou que o uso de doxiciclina 200 mg/semana previne o aparecimento de leptospirose, porém ouros estudos recentes demonstram que o uso profilático de doxiciclina (200 mg/semana), pré ou pós-exposição em regiões endêmicas, não previne a infecção por leptospira, porém, reduz de forma significativa a morbimortalidade durante surtos. Outras medidas indicadas incluem medidas de saneamento básico e de proteção individual contra a exposição, com uso de botas, óculos e luvas.

TÓPICOS IMPORTANTES

  A maioria dos casos de leptospirose é autolimitada, mas pode apresentar-se em formas complicadas, como hemorragias alveolares e doença de Weil.

  A doença apresenta 2 fases: a primeira septicêmica e a segunda com as manifestações imunes da doença. A maioria dos pacientes não apresenta a segunda fase da doença.

  O diagnóstico presuntivo é realizado com base em dados clínicos e epidemiológicos e os exames laboratoriais confirmam o diagnóstico.

  O uso de antibióticos, embora controverso, é recomendado pela maioria dos autores.

  As medidas de suporte como reposição volêmica, diálise precoce e suporte ventilatório são fundamentais no manejo destes pacientes.

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