Síndrome de Sjögren

Caso Clínico

Uma paciente do sexo feminino, 52 anos, branca, comparece ao consultório encaminhada pelo oftalmologista por ceratoconjuntivite sicca. Apresenta, há cerca de um ano, sensação de areia nos olhos, prurido, fadiga ocular, acúmulo de secreção espessa no canto dos olhos, especialmente pela manhã. Nota também que sua boca está seca, havendo necessidade de aumento da ingestão de líquidos, principalmente com alimentos secos, rouquidão e surgimento de cáries. Há fadiga significativa, artralgias e mialgias. Relata dois episódios de parotidite bilateral e simétrica, ocorrendo concomitantemente febre. Refere diagnóstico prévio de tireoidite de Hashimoto. No exame físico, verifica-se que a paciente está em bom estado geral, evidenciando pouca saliva ao realizar inspeção oral, parótidas palpáveis e indolores. Sua pele está seca. Não apresenta sinovite. A partir do hemograma, observam-se anemia leve normocítica e normocrômica, velocidade de sedimentação globular (VSG) de 44 mm/h, hipergamaglobulinemia de 1,98 g/dL, fator antinuclear (FAN) de 1:320 nuclear pontilhado fino denso e complementos normais. A pesquisa de anticorpos específicos evidenciou anticorpo anti-SSa e anti-SSb de 1:100.

Definição

A síndrome de Sjögren (SS) é uma doença crônica, inflamatória, autoimune e que apresenta progressão lenta, caracterizada por infiltração linfocitária, principalmente em glândulas de secreção exócrina, mas que pode afetar qualquer órgão. Os sintomas mais comuns são xerostomia, ceratoconjuntivite sicca (irritação crônica do epitélio conjuntival bulbar e corneano), aumento de glândulas parótidas, fadiga, dores articulares e envolvimento sistêmico, que inclui manifestações pulmonares, renais, vasculares, hepáticas e hematológicas.^1,2

Classificação

A SS pode ser classificada em primária, quando é um achado isolado, sem estar associada a outras doenças do tecido conectivo, ou pode ser secundária, quando, ao contrário, está associada a outros quadros, como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica progressiva, polimiosite/dermatomiosite ou vasculites, grupo que representa 60% dos pacientes com SS.^1,2

Patogênese

O modelo fisiopatológico atualmente mais aceito para o surgimento da SS é o de que, em indivíduos geneticamente predispostos, vários fatores ambientais, como infecções virais, desencadeiam a ativação de células epiteliais e uma resposta inflamatória prolongada com características de autoimunidade sistêmica.³ A seguir, são apresentados os principais sítios de disfunção, provavelmente associados ao surgimento da SS, considerando as evidências mais recentes.

Imunidade inata. Modelos animais mostraram que a ativação de receptores toll-like 3 (TLR3), associada à ativação do interferon tipo 1, causou um rápido início de hipossalivação, reversível e sem inflamação, sugerindo que a disfunção glandular pode preceder a autoimunidade ou representar um processo à parte na SS. Outros achados apoiam a importância da imunidade inata, criando um microambiente pró-inflamatório no órgão-alvo antes do início da doença com o acúmulo de substâncias, como caspases e interleucinas.³

Fatores exógenos. A forte predominância de ocorrência da doença em pacientes do sexo feminino sugere uma influência de fatores hormonais no surgimento do quadro (1). Sabe-se que os estrogênios apresentam uma ação que contribui com a autoimunidade e que os androgênios têm uma ação protetora. Como o pico de início do quadro ocorre em indivíduos na faixa etária da menopausa, sugeriu-se que o aumento do risco se deve a uma alteração na relação entre estrogênio e androgênio. Estudos evidenciam que as concentrações de deidroepiandrosterona sulfato são 40 a 50% menores na SS comparados com controles pareados por sexo e idade. Essa redução resulta em uma menor expressão de proteínas na saliva (o que altera sua qualidade), mecanismo que explica a disfunção glandular mesmo não havendo inflamação. Mulheres são, de modo particular, suscetíveis à deficiência local de androgênios, uma vez que são totalmente dependentes da conversão local de DHEA, diferentemente dos homens que usam os hormônios sistêmicos.³

Anormalidades do sistema imune. Os pacientes com SS apresentam uma expressão aumentada de genes regulados pelo interferon (IFN) em glândulas salivares e nas células dendríticas plasmocitoides (CDP), identificadas como a principal fonte de IFN-alfa. Há também um aumento dos níveis do marcador de ativação CD 40, que se correlaciona com a expressão de genes selecionados regulados pelo IFN. Essa expressão aumentada parece correlacionar-se com a existência dos anticorpos anti-SSae anti-SSb. Uma das citocinas reguladas pelo IFN-alfa é a BAFF (família de ativadores de célula B do fator de necrose tumoral), que promove a sobrevivência da célula B. Níveis elevados de BAFF foram observados em pacientes com SS, na saliva, no soro e nas glândulas salivares. Já o receptor para BAFF parece ter sua expressão reduzida nas células B e T e parece estar associado a envolvimento extraglandular mais frequente.³

Sistema nervoso autônomo. A ocorrência de anormalidades do sistema nervoso autônomo (SNA) é comum na SS.¹ Xerostomia e xeroftalmia, sinais cardinais da SS, são características de disfunção colinérgica parassimpática do SNA. A xerose é resultado da disfunção do SNA simpático, assim como da diminuição de sudorese. A fadiga, outra manifestação típica da clínica na SS, também é associada à disfunção do SNA. Essas disfunções ocorrem com uma prevalência de 90%. Dificuldades subjetivas de deglutição são muito comuns e, associadas a retardo no esvaziamento gástrico em até 70% dos pacientes, são consistentes com envolvimento entérico do SNA.³

Anticorpos contra receptores muscarínicos. O principal estímulo para a produção de saliva é proporcionado pela acetilcolina por meio de receptores muscarínicos específicos, dos quais o do tipo 3 (M3R) é o responsável pela produção de saliva. Há relatos da existência de anticorpos (anti-M3R) em até 90% dos pacientes com SS usando teste Elisa. A presença de autoanticorpos antimuscarínicos para a acetilcolina, ou anticorpos interferindo em outros neurotransmissores e seus receptores, elucida a ligação entre autoimunidade e disfunção exócrina em casos de SS.⁴ Entretanto, esses dados são questionados, pois os resultados não se repro- duziram em outros estudos.³

Epidemiologia

Existem poucos estudos que descrevam a epidemiologia da SS. De acordo com os critérios de classificação do Consenso Americano-Europeu (AECG, do inglês American-European Consensus Group), a prevalência dessa condição é de 0,5% na população adulta, aproximadamente a mesma observada em artrite reumatoide e cerca de 10 vezes mais comum do que o LES na população branca.^1,5 A incidência anual é de 4/100.000 pessoas na população geral.⁵ Relata-se uma proporção homem/mulher de 1:9.^1,5 Os homens manifestam menos achados imunológicos, histopatológicos e sialográficos. O início do quadro ocorre, em média, em torno dos 45 anos, havendo maior concentração de casos entre 40 e 60 anos.

Os pacientes que manifestam início mais precoce apresentam com mais frequência fator reumatoide (FR) ou anticorpo anti-SSa.^1,5 Parece também haver risco maior de desenvolvimento de hipocomplementemia ou linfadenopatia nesses pacientes.⁵

Existem poucos dados brasileiros sobre o assunto, mas um levantamento recente, realizado em pacientes com AR, evidenciou manifestações de SS secundária em 12% dos pacientes.⁶ Mais recentemente, a prevalência de SS verificada em uma população brasileira em área metropolitana foi baixa: 0,17%.⁷

Alguns levantamentos realizados no mundo são os seguintes:

•Omsted County (Minnesota): incidência de 3,9/100.000 habitantes (IC 95% : 2,8-4,9), com incidência maior entre as mulheres (6,9; IC 95% : 5,0-8,8) do que em homens (0,5; IC 95% : 0,0-1,2).

•Malmo, Suécia: prevalência de 2,7% (IC 95% : 1,0-4,5).

•Noruega (Hordaland Health Study): relatou que a pre- valência de SS é sete vezes maior na população idosa (71 a 74 anos) se comparada com a de indivíduos de 40 a 44 anos.

•China: prevalência de 0,77% (pelos critérios de Copenhagen).

•Grécia: prevalência de 0,1%.

•Eslovênia: prevalência de 0,6%.

•Turquia: prevalência de 1,56%.

Sinais e Sintomas

A demora para estabelecer o diagnóstico desses pacientes é comum devido à inespecificidade dos sintomas, que mimetizam outros quadros. Frequentemente, clínicos e dentistas tratam cada sintoma individualmente, sem perceber a existência de um quadro sistêmico.^1,2

Estima-se que cerca de 25% dos pacientes com artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico apresentem sintomas de SS.^1,2 Estão fortemente associados a quadros de autoimunidade órgão-específica e sistêmica. As tireopatias autoimunes são observadas em 75% dos pacientes com SS primário. Envolvimento vascular da SS pode resultar em neuropatia periférica, glomerulonefrite e lesões gastrintestinais.^1,2

Fadiga extremamente debilitante ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes com SS primário. Embora sua causa exata não seja determinada, deve-se considerar a forte associação da SS com hipotireoidismo, lembrar que cerca de 7% dos pacientes com fibromialgia apresentam SS e que 22% dos pacientes com SS têm fibromialgia.^1,2

O envolvimento articular típico é uma artropatia poliarticular intermitente, afetando pequenas articulações de mãos, assimétrica. Erosões e deformidades articulares são incomuns. Entre os pacientes, 53% queixam-se de artralgias, e 22%, de mialgias.^1,2

Pele seca, outra forma de envolvimento exócrino da SS, ocorre em 55% dos pacientes; cerca de 10% relatam rash cutâneo, e 18%, pele com sensação de queimação. Há fenômeno de Raynaud associado em 30% dos pacientes.^1,2 O envolvimento pulmonar da SS é subclínico em 30% dos casos, verificado apenas pela tomografia de alta resolução. Nos pacientes sintomáticos, boa parte das queixas ocorre por xerotraqueia. Outras potenciais complicações são alveolite linfocítica, pneumonite intersticial linfocítica, fibrose e pseudolinfoma.^1,2

De 36 a 90% dos pacientes com SS apresentam dismotilidade esofagiana. Havendo pancreatite leve e hepatite, é necessário de investigar infecção pelo vírus C, a qual não está associada a uma forma típica de SS, mas a sialadenite linfocítica ocorre com maior prevalência em pacientes com hepatite C. São pacientes que manifestam xerostomia, mas não xeroftalmia, e não apresentarão anti-SSa.^1,2

Há envolvimento hepático em 7% dos pacientes com SS e também anticorpo antimitocondrial e, mais raramente, alteração de enzimas hepáticas.^1,2

Os pacientes com SS podem desenvolver comprometimento tubulointersticial (acidose tubular renal, perda da capacidade de concentração, hipercalciúria ou defeitos tubulares proximais). O exame patológico evidencia nefrite tubulointersticial, poupando o glomérulo. A inflamação é predominantemente linfocítica, havendo fibrose e atrofia tubular. Os pacientes que apresentam lesões glomerulares podem desenvolver hematúria, proteinúria e insuficiência renal, alguns, inclusive, evoluindo para síndrome nefrótica. Alguns pacientes têm vasculite renal, com hipertensão e insuficiência renal.^1,2

Uma das manifestações mais significativas da SS é a doença neurológica, que pode envolver nervos cranianos e periféricos e, raramente, o sistema nervoso central. Entre as pacientes, 22% manifestam neuropatia periférica, principalmente sensitiva, associada a alterações dos microvasos endoneurais, mas sem vasculite necrotizante. A ocorrência de doença do SNC é rara, e sua incidência é controversa.^1,2

Há risco 44 vezes maior de desenvolvimento de linfoma em pacientes com SS. O linfoma que pode ser identificado clinicamente ocorre em 5% dos casos. Alguns pacientes evoluem com expansão monoclonal, originária de forma mais frequente de glândulas exócrinas e menos comumente de órgãos viscerais e linfonodos. Pode manifestar-se desde o início do quadro ou na evolução. Inicialmente, a proliferação monoclonal pode existir na forma de macroglobulinemia de Waldeström.⁸

Os pacientes com aumento persistente das parótidas, esplenomegalia, linfadenopatia, púrpura palpável, úlceras de membros inferiores, níveis baixos de C4, crioglobulinemia mista monoclonal e idiótipos de fator reumatoide monoclonal são os que apresentam maior risco para o desenvolvimento de linfoma.⁸

A maioria dos linfomas é de células B e de grau de malignidade baixo ou moderado. Em geral, estão localizados em áreas extranodais, como glândulas salivares, trato gastrintestinal, tireoide, pulmão, rim ou órbita ocula.⁸

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Diagnóstico

Como a SS é observada com muita frequência em mulheres de meia-idade, os sintomas de secura cutânea, oral e vaginal podem ser inicialmente atribuídos à menopausa. O sintoma inicial de olho seco pode ser confundido com atopia, e o de boca seca, com ansiedade ou refluxo gastresofágico. Em um estudo realizado com mais de 600 pacientes, 15% com SS primário e 26% com SS secundário não apresentaram xerostomia.² O mesmo estudo evidenciou que a combinação de boca e olhos secos discriminava adequadamente 93% dos pacientes com SS e 97,7% dos controles.

Embora a biópsia de glândula salivar seja considerada o padrão-ouro para o diagnóstico, novos critérios permitem classificar os pacientes sem realizá-la. O AECG recentemente modificou e reaprovou critérios que apontaram 95% de especificidade e sensibilidade para o diagnóstico dessa doença.²

Os critérios modificados da Comunidade Europeia para SS pelo grupo do AECG são os seguintes:

•Sintomas de olho seco.

•Sinais de olho seco (teste de Schirmer ou rosa bengala alterados).

•Sintomas de boca seca.

•Testes de função glandular alterados (sialograma, cintilografia, sialometria).

•Biópsia positiva (ver adiante).

•Presença de autoanticorpos (anti-SSa ou anti-SSb).

Para que seja estabelecido o diagnóstico definitivo de SS, são necessários 4 critérios, sendo que 1 deles, obrigatoriamente, deve ser ou biópsia positiva ou presença de anticorpos específicos.

O teste de Schirmer mede quantitativamente a formação de lágrima por meio da colocação de um papel-filtro no saco conjuntival inferior. Se menos de 5 mm do papel estiverem molhados após 5 minutos, o teste é considerado positivo.

O teste de rosa bengala consiste na colocação de 25 mL de solução de rosa bengala em cada olho. O paciente deve piscar duas vezes após a instilação. Em seguida, o exame com lâmpada de fenda identifica epitélio conjuntival destruído, causado pelo ressecamento, e estabelece ceratoconjuntivite sicca.

A sialometria mede o fluxo de salivação não estimulado por meio de um tubo durante 15 minutos. O resultado é normal quando for maior do que 1,5 mL. É um procedimento simples e não invasivo, mas não distingue as causas de xerostomia.^1,9

A sialografia é um exame radiológico em que é efetuada injeção de contraste opaco iodado por um cateter introduzido no duto salivar principal. Em condições normais, essa técnicaevidenciaumafinaarborizaçãodosdutosparotídeos, havendo, na SS, grosseira distorção do padrão normal.^1,9

A cintilografia apresenta um decréscimo da captação e retardo na excreção do tecnécio Tc 99m pelas glândulas salivares. Atenta-se para o fato de apenas alterações graves sugerirem o diagnóstico, sendo as alterações leves consideradas inespecíficas. Testes normais não excluem o diagnóstico.^1,9,10

A biópsia salivar é o teste mais específico para a SS. Possibilita a evidência de sialadenite focal linfocítica, definida como múltiplos agregados de 50 ou mais linfócitos, sobretudo T helper e, em menor quantidade, células B e plasmócitos em áreas perivasculares ou periductais na maioria das glândulas coletadas que é uma característica da doença.^1,9

Sorologia: hipergamaglobulinemia difusa ocorre em 80% dos pacientes. Há vários autoanticorpos entre essas imunoglobulinas, cujos níveis estão elevados, incluindo FR e FAN e anticorpos para antígenos extracelulares Ro/SSa e La/SSb (presentes em 70% dos pacientes). A constatação de anti-Ro/SSanão é específica para SS e ocorre em outros distúrbios autoimunes, especialmente no LES. Entretanto, pacientes que apresentam La/SSb em geral evidenciam SS. Em cerca de 20% dos pacientes, verificam-se crioglobulinas, consistindo de um precipitado de imunoglobulinas que tem atividade de fator reumatoide.^1,9,11

Diagnóstico diferencial

Amiloidose, diabetes melito (DM), sarcoidose, infecções virais, trauma, radiação ou doença psicogênica, uso de drogas, como anti-hipertensivos, parassimpaticolíticos e psicofármacos, podem causar sintomas de boca e/ou olho seco. O aumento bilateral de glândulas pode ser secundário a endocrinopatias (acromegalia ou disfunção gonadal), doenças metabólicas (pancreatite crônica, DM, cirrose hepática, hiperlipoproteinemias) ou infecções virais (HIV, hepatite C, caxumba).^1,2,8

Tratamento

O tratamento da SS é principalmente sintomático e direcionado para controlar as complicações desses sintomas.

Uma revisão sistemática realizada em 2010, cujo objetivo era rever as evidências para o tratamento da SS oriundas de estudos clínicos randomizados e controlados, apontou um nível muito baixo de evidências para a maioria das drogas atualmente utilizadas.⁷ Além disso, menos de 10% dos estudos foram delineados para comparar drogas distintas no mesmo caso clínico.⁷ Entretanto, é possível propor algumas recomendações para o tratamento dos principais sintomas.

Xeroftalmia. Recomenda-se a utilização frequente de lágrimas artificiais, enquanto pomadas lubrificantes oculares são reservadas para uso noturno. Trials controlados indicam o uso de ciclosporina tópica a 0,05%, duas vezes ao dia, para pacientes com olho seco, quadro moderado a grave. Para casos refratários, pode ser necessária a administração de AINE ou corticoide tópico, que devem ser prescritos apenas pelos oftalmologistas.

Xerostomia. O uso de saliva artificial e gomas de mascar sem açúcar pode ser efetivo em quadros leves a moderados. Deve-se evitar consumo de álcool e cigarro. Uma ótima higiene oral é essencial. Para pacientes com comprometimento maior, a utilização de pilocarpina e cevimelina é o tratamento de escolha. Entretanto, a eficácia dessas drogas nunca foi comparada. As doses recomendadas são de 5 mg, a cada seis horas, para pilocarpina e de 30 mg, a cada oito horas, para a cevimelina. Em pacientes com contraindicação ao uso de muscarínicos, a n-acetilcisteína pode ser uma alternativa.

Sintomas gerais. Não se observou benefício evidente da administração de hidroxicloroquina para sintomas como mialgias, artralgias e fadiga em estudos prospectivos e controlados, mas apenas em estudos retrospectivos.

Envolvimento extraglandular. Há limitada evidência do uso de corticoides e imunossupressores, sendo os estudos prospectivos controlados pequenos e delineados para avaliar sintomas de ceratoconjuntivite sicca. A partir da utilização de rituximabe, verificou-se melhora em vasculite (um estudo controlado), neuropatia, glomerulonefrite e artrite (três estudos não controlados). Até o momento, seu uso deve ser considerado apenas em situações refratárias às terapias usuais.

Quadros graves. Essas situações raramente foram avaliadas até o momento. Há apenas alguns estudos retrospectivos e relatos isolados de casos. Entretanto, essas evidências sugerem que o uso de metilprednisolona ou ciclofosfamida em pulsos, provavelmente associado à realização de plasmaférese, pode ser útil em casos rapidamente progressivos (glomerulonefrite ou neuropatia, doença pulmonar intersticial ou mielite). O rituximabe tem sido utilizado com cada vez mais frequência nesses casos e em pacientes com linfoma de células B.

Caso Clínico Comentado

A paciente apresentou quatro dos seis critérios recomendados pelo AECG, sendo estabelecido, portanto, o diagnóstico de SS. Realizou tratamento com ciclosporina tópica, lágrimas artificiais e foi orientada quanto ao sintoma de boca seca, havendo melhora. Como na evolução o sintoma principal passou a ser de artralgias, prescreveu-se hidroxicloroquina, 400 mg, via oral, uma vez ao dia, com resposta moderada após quatro meses de uso que foi complementada com atividade física leve.

O prognóstico desses pacientes é bom, pois a principal causa de mortalidade é proveniente do surgimento de linfoma, evolução que não ocorre em 75% dos pacientes.⁸ Alguns estudos sugerem que não há aumento do risco cardiovascular nesses pacientes, em contraste ao que é observado em casos de artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico. A paciente em questão não apresentava os principais fatores de risco para o surgimento de linfoma e seguiu com boa evolução.

Referências

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2.Kassan SM, Haralampos MM. Clinical manifestations and early diagnosis of Sjögren syndrome. Arch Intern Med. 2004;28(164):1275-84.

3.Nikolov NP, Illei GG. Pathogenesis of Sjögren’s syndrome. Curr Opin Rheum.2009 Sep;21(5):465-70.

4.He J, Guo JP, Ding Y, Li YN, Pan SS, Liu Y, et al. Diagnostic significance of measuring antibodies to cyclic type 3 muscarine receptor peptidesin primary Sjögren’s syndrome. Rheumatology (Oxford).2011;50(5):879-84.

5.Westhoff G, Zink A. Epidemiology of primary Sjögren’s syndrome. Z Rheumatol. 2010;69(1):41-9.

6.Bettero RG, Cebrian RF, Skare TL. Prevalence of ocular manifestation in 198 patients with rheumatoid arthritis: a retrospective study. Arq Bras Oftalmol. 200871(3):365-9.

7.Valim V, Zandonade E, Pereira AM. Primary Sjögren syndrome prevalence in a major metropolitan area in Brazil. Annual European Congress of Rheumatology (EULAR); 2010 jun 16-19; Rome, Italy; 2010.

8.Theander E, Manthorpe R, Jacobsson LT. Mortality and causes of death in primary Sjögren’s Syndrome: a prospective cohort study. Arthritis Rheum. 2004;50(4):1262-9.

9.Frallonardo P, Ramonda R, Salaffi F, Carotti M, Andretta M, Zucchetta P, et al. Sindrome di Sjögren: confronto fra le principali tecniche

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10.Tensing EK, Nordström DC, Solovieva S, Schauman KO, SippoTujunen I, Helve T, et al. Salivary gland scintigraphy in Sjögren’s syndrome and patients with sicca symptoms but without Sjögren’s syndrome: the psychological profiles and predictors for salivary gland dysfunction. Ann Rheum Dis. 2003;62(10):964-8.

11.Nakamura H, Kawakami A, Hayashi T, Iwamoto N, Okada A, Tamai M, et al. Anti-centromere antibody-seropositive Sjögren’s syndrome differs from conventional subgroup in clinical and pathological study. BMC Musculoskelet Disord. 2010;11:140.

Leitura Recomendada

Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Stone JH, Sisó A, Bosch X. Treatment of Primary Sjögren Syndrome. A Systematic Review. JAMA.2010;304(4):452-60.