Infecção do trato urinário por fungos

A infecção urinária por fungos, quase que invariavelmente ocorre por espécies de cândida, assim o termo candidúria é usado frequentemente como sinônimo. Outros fungos, incluindo leveduras, tais como Cryptococcus neoformans e Trichosporon, espécies de Aspergillus e membros da Mucorales, podem desenvolver sintomas renais durante o curso da infecção disseminada, mas raramente causam infecção urinária. Entre os principais fungos dimórficos, Blastomyces dermatitidis pode raramente causar infecção prostática sintomática, e ambos os B.dermatitidis e Histoplasma capsulatum podem causar  orquiepididimite, mas as infecções do trato urinário típicas não são vistas. Espécies de cândida parecem ser únicas em sua capacidade de colonizar e causar doença invasiva no trato urinário.

Pontos chave

-A maioria dos pacientes com candidúria são assintomáticos. Candidemia raramente resulta de candidúria assintomática.

-Os fatores de risco mais comuns para candidúria são o aumento da idade, sexo feminino, uso de antibiótico, aparelhos urinários de drenagem, procedimentos cirúrgicos anteriores e diabetes mellitus.

-O tratamento é indicado apenas para os seguintes grupos com candidúria assintomática: muito baixo peso, pacientes submetidos a procedimentos do trato urinário e neutropenia. A grande maioria dos doentes não devem ser tratados.

-Os pacientes que têm sintomas de infecção urinária devem ser tratados. O tratamento de escolha é o fluconazol oral. Anfotericina B e flucitosina são alternativas menos desejáveis, e há pouco papel para irrigação vesical com anfotericina B.

-Outros agentes antifúngicos, como voriconazol, posaconazol e as equinocandinas, não podem ser recomendados para infecções do trato urinário por cândida porque essas drogas são pouco ativas no trato urinário.

Epidemiologia

As espécies de cândida normalmente habitam o trato gastrintestinal, o trato genital e a pele de seres humanos. Urina raramente produz espécies de cândida em pessoas que não têm fatores específicos de risco permitindo que o organismo ganhe a entrada para dentro e colonizem a mucosa de bexiga. Os pacientes hospitalizados, especialmente aqueles na unidade de terapia intensiva (UTI) tem muitos fatores de risco durante a hospitalização, e candidúria é um achado comum.

Levantamento de prevalência de culturas de urina obtidas de pacientes hospitalizados em toda a Europa descobriram que as espécies de cândida foram o terceiro mais comum organismo isolado a partir da urina após a Escherichia coli e o Enterococcus.

Fatores de risco para desenvolvimento de candidúria incluem uso de sondas vesicais em mais de 80%, diabetes em cerca de 40% dos pacientes e anormalidades do trato urinário em 35-40%. Outros fatores de risco incluem idade superior a 65 anos, sexo feminino, uso de antibióticos prévios, ventilação mecânica, nutrição parenteral e tempo de permanência hospitalar. Embora haja, muitas vezes, a preocupação de que candidúria conduzirá a candidemia, isso é muito incomum na ausência de obstrução do trato urinário ou instrumentação do mesmo. Um estudo com mais de 500 pacientes com candidúria mostrou que apenas 1,3% desses pacientes desenvolveram candidemia. Ainda assim, estudos mostram que pacientes em UTI com candidúria  têm taxa de mortalidade maior comparado a pacientes com as mesmas características sem candidúria. Parece provável que a candidúria  seja um marcador de paciente gravemente doente que requer dispositivos de demora para a monitorização e tratamento de doenças subjacentes. A maioria dos pacientes com candidúria tem vários fatores predisponentes. A tabela 1 sumariza estes fatores de risco.

Tabela 1: Fatores de risco para candidúria

Fisiopatologia

Em modelos animais se verifica que as cândidas são rapidamente eliminadas da corrente sanguínea, por outro lado, no trato urinário elas conseguem permanecer e se multiplicar  ligando-se nas células endoteliais e penetrar no tecido urinário e atingir leitos capilares. Outro mecanismo possível é a ascensão pelo trato urinário em pacientes com refluxo vésico-ureteral. Assim as espécies de cândida  podem causar infecção do trato urinário tanto por via ascendente como hematogênica. A maioria das infecções renais ocorre pela via hematogênica  durante episódio de candidemia, mas esse evento é geralmente assintomático. Muitos estudos em animais experimentais descobriram que múltiplos microabcessos desenvolvem ao longo do córtex, após administração intravenosa de organismos Candida albicans, que penetra através dos glomérulos nos túbulos proximais e, em seguida, são eliminados na urina. Estudos de autópsia encontram microabscessos renais corticais na maioria dos pacientes que morrem com candidíase invasiva.
Em pacientes com sondas vesicais permite a formação de um biofilme e persistência do organismo no trato urinário facilitando a infecção.

Não há características distintas de infecções do trato urinário devido à diferentes espécies de cândida. A maioria das infecções é devido à C.albicans. No geral, essa espécie representa a 50% a 70% dos isolados e a C.glabrata é o segundo agente mais comum causando infecções do trato urinário na maioria das séries, mas a Candida tropicalis é o segundo agente em alguns centros. A candida parapsilosis, cândida krusei, e outras espécies de cândida usualmente são menos frequentemente encontradas na urina.

Certos tipos de pacientes têm um risco maior de desenvolver infecção do trato urinário por C.glabrata. Esses casos incluem pacientes com neoplasias hematológicas e pacientes submetidos a transplante renal.

Na maior série prospectiva de pacientes transplantados renais que tiveram infecções do trato urinário por cândida, aproximadamente 50% de todos os isolados foram C. glabrata e 30%  C. albicans. A maior parte das cepas de C.albicans, tropicalis e parapsilosis são suscetíveis em cultura ao fluconazol. Enquanto a C.glabatra e krusei são geralmente resistentes ao fluconazol.

Os fatores de risco para C.glabatra são similares aos de outras cândidas, mas costumam ocorrer mais em idosos sendo muito incomum em recém-nascidos e crianças jovens.

Manifestações clínicas

A maior parte dos pacientes com candidúria são assintomáticos e a presença da cândida na urina significa apenas colonização do trato urinário. A diferenciação entre colonização e infecção pode ser difícil. A candidúria pode ainda ser uma manifestação de candidemia em vez de apenas um sinal de uma infecção do trato urinário. Há critérios diagnósticos não sensíveis disponíveis para ajudar a classificar esses pacientes, mas a avaliação clínica do paciente é o mais importante.

É aconselhável, antes de outras medidas, repetir a cultura com assepsia e coleta adequadas para descartar que tenha ocorrido contaminação. Se a segunda amostra demonstrar a presença de cândida, se possível, deve-se remover os fatores predisponentes para infecção, como antibióticos, e descartar sondas vesicais. Em pacientes com sonda vesical, o risco de desenvolver infecção urinária por qualquer micro-organismo é de aproximadamente 5% ao dia, de forma que se possível sempre estas devem ser removidas. A simples troca de sonda vesical resulta em desaparecimento da cândida em menos de 20% dos casos, mas a retirada da sonda vesical leva a resolução do quadro em 40% dos pacientes.

Os pacientes com cultura persistentemente positiva, mesmo após correção de fatores predisponentes, precisam de avaliação para determinar se a candidúria representa um quadro de infecção ou colonização.

A presença de manifestações clínicas podem ser úteis para estabelecer se o paciente tem uma infecção do trato urinário por cândida. As infecções que ocorrem por disseminação hematogênica são em sua maioria assintomáticas. O acometimento de cortex renal é usualmente bilateral, mas assintomático, esses pacientes podem entretanto apresentar sintomas relacionados com candidemia. Assim, febre, hipotensão e sinais de sepse podem ser encontrados nesses pacientes, mas sem sintomas relacionados com o trato urinário. Nesses pacientes, o diagnóstico e o tratamento visam a infecção da corrente sanguínea e o achado de candidúria é incidental.

Os pacientes que tenham infecção ascendentes do trato urinário por cândida têm sintomas que não são diferentes dos registrados em infecções bacterianas. Os pacientes com cistite têm sensação de urgência, frequência urinária, disúria e desconforto suprapúbica. Alguns vão reclamar de pneumatúria. Sinais e sintomas de infecção sistêmicas são geralmente ausentes.

Os pacientes que têm pielonefrite por cândida geralmente se manifestam calafrios, febre e dor no flanco ou abdominal ou em ângulo costo-vertebral. Os sintomas de infecção do trato inferior, incluindo disúria e frequência, são comumente  presentes também. Embora alguns pacientes apresentem doença febril aguda, outros não parecem gravemente doentes, mas em exames de imagem pode ser visto envolvimento do trato urinário superior.

A pielonefrite é mais frequentemente vista em pacientes diabéticos, em adultos mais velhos e em mulheres. Complicações graves são raras, mas incluem pielonefrite enfisematosa, abcesso perirenal e necrose papilar, todas associadas com aumento da morbidade e normalmente requerem intervenção cirúrgica. Se uma bola fúngica, que é uma massa de células de levedura e hifas, formado no sistema coletor, estiver presente, o paciente pode tornar-se oligúrico e ter aumento da dor no flanco. Bola fúngica que se forma na bexiga pode permanecer assintomática até causar obstrução de ureteres e / ou uretra.

Pacientes que têm um cateter vesical não têm disúria ou frequência e geralmente se queixam de poucos sintomas e pacientes na UTI, muitas vezes, são incapazes de comunicar sobre quaisquer sintomas que possam ter. Ambas as  circunstâncias fazem a diferenciação de infecção  e colonização especialmente difícil. O exame de urianálise pode ajudar na diferenciação, com a presença de leucocitúria, mas sua capacidade de distinguir infecção e colonização é pobre, como comentaremos a seguir.

Exames complementares e diagnóstico

O exame de urianálise e urocultura são os estudos laboratoriais iniciais óbvios que devem ser realizados. Infelizmentea, urianálise não oferece muita ajuda na diferenciação entre colonização e infecção. Piúria está presente em pacientes que têm uma infecção urinária por cândida. Se o paciente não tem um cateter vesical, o exame é útil para diferenciar colonização de infecção. No entanto, leucocitúrias são rotineiramente encontradas em pacientes que têm uma sonda vesical, de modo que torna-se uma pista menos útil para infecção nessa população. As contagens de colônias na urocultura não têm um ponto de corte quantitativo capaz de diferenciar a infecção da colonização. Entre os pacientes sem sonda vesical de demora, o envolvimento renal foi documentado com as contagens de colônias de urina acima de 10.000 a mais de 100.000 ufc/ ml. Para pacientes com sondas vesicais, contagem de colônias na mesma faixa (entre 10.000 e 100.000 unidades formadoras de colônias / ml) não se correlacionam com infecção comprovada por biópsia renal.

As técnicas rotineiramente utilizadas na maioria dos laboratórios de microbiologia clínica para a detecção de bactérias são adequadas para a detecção de leveduras na urina. No entanto, a C. glabrata cresce lentamente, e as colônias podem não aparecer até depois incubadas durante 48 horas.

Quase todos os laboratórios descartam placas de urocultura de rotina após 24 horas, e podem muito bem ter falha de crescimento da C. glabrata. O laboratório deve ser informado de que uma infecção do trato urinário por C.glabrata é suspeito e pedir para segurar as placas de cultura durante 72 horas para procurar colônias de crescimento lento. Além disso, o envio de uma amostra de urina para a cultura de fungos, que rotineiramente é mantida por várias semanas, pode ser útil.

A maioria dos laboratórios clínicos de microbiologia não identificam o tipo específico de espécie de levedura por economia de custo. No entanto, se infecção do trato urinário por cândida é possível, o conhecimento das espécies é crucial porque muitos isolados de C. glabrata e todos os isolados de C. krusei são resistentes ao fluconazol, que é o tratamento padrão.

Estudos de suscetibilidade antifúngica devem ser realizados se a C. glabrata é isolada. Em uma minoria de casos, o organismo pode ser suscetível ao fluconazol e pode ser utilizado; mas em muitos casos, no entanto, o organismo será resistente, e outras opções devem ser usadas. A maioria dos isolados de C. albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis são sensíveis ao fluconazol, mas a resistência tem sido relatada, e testes de suscetibilidade devem ser realizados.

Outros estudos laboratoriais não são muito úteis para definir se um paciente tem uma infecção do trato urinário por cândida. Marcadores inflamatórios estão geralmente dentro dos limites normais; o hemograma não costuma apresentar leucocitose significativa. A dosagem de creatinina é importante definir a função renal e doses de agentes antifúngicos são necessárias para o tratamento.

A ultrassonografia é o estudo inicial preferido por causa de sua simplicidade e disponibilidade imediata e deve ser realizado em todos pacientes com candidúria persistente, pois obstrução do trato urinário é um importante fator predisponente. A ultrassonografia pode documentar hidronefrose, e na pielonefrite por cândida  podem mostrar lesões hipoecóicas focais no rim. Obstrução devido a bolas fúngicas em qualquer nível do trato urinário pode ser identificada pela ultrassonografia. É essencial descartar obstrução, pois o tratamento antifúngico raramente é bem sucedido se a obstrução não é corrigida.

A tomografia das vias urinárias também é uma opção e tem performance bem superior para identificar obstrução por cálculos urinários, mas em geral não é necessária para avaliar esses pacientes.

Os seguintes passos são realizados para investigação sumarizada da infecção urinária por cândidas:

1-Paciente assintomático:

A-Repetir cultura com assepsia adequada para descartar um contaminante, se não é possível realizar a técnica adequada, obter a urina por cateterização.

B-Se cândida cresce em culturas repetidamente: fatores predisponentes corretos (parar antibióticos, remover sondas).

C- Repetir cultura de urina após correção de fatores predisponentes.

D-Se cultura permanecer positiva: obter ultrassom para procurar por obstrução.

E- Se não houver obstrução: observar e não tratar.

F- Obstrução presente: consulta com urologista.

G-Tratar com fluconazol se procedimento realizado para corrigir a obstrução.

2-Paciente com sintomas do trato urinário inferior: disúria, frequência, urgência:

A-Urocultura para bactérias: se presente, tratar com antibiótico apropriado

B-Sem bacteriúria ou sintomas persistentes após o tratamento com antibiótico: obter ultrassonografia para avaliar a presença de obstrução e tratar com fluconazol.

C-Obstrução presente: consulta com urologista.

3-Sintomas do trato urinário superior: febre, dor no flanco:

A-Urocultura para bactérias: se presente, tratar com antibiótico apropriado.

B-Sem bacteriúria ou sintomas persistentes após o tratamento com antibiótico: obter ultrassonografia para avaliar obstrução e tratar com fluconazol.

D- Obstrução presente: consulta com urologista.

E- Obter hemoculturas para procurar candidemia.

Tratamento

Candidúrias assintomáticas não devem ser tratadas, exceto em determinadas situações, que incluem pacientes neutropênicos, submetidos a transplante, neonatos de baixo peso ou após instrumentação do trato gênito-urinário. A mais comum espécies é a C. albicans, e a maioria das cepas são sensíveis ao fluconazol. A presença de sondas vesicais faz a erradicação da candidúria muito difícil. Muitas vezes, a simples remoção do cateter, sem a administração de drogas antifúngicas pode resolver a infecção urinária e urocultura de seguimento vai mostrar se resolução da candidúria.

A ultrassonografia está sempre indicada e se obstrução é encontrada, a resolução dessa com sonda vesical ou nefrostomia percutânea pode resolver a obstrução, sendo seguida por um curso mais prolongado de tratamento com fluconazol, se o organismo é susceptível. Caso a infecção fúngica seja complicada por pielonefrite emfisematosa, ou necrose papilar, a nefrectomia é geralmente necessária. Drenagem de um abcesso perinéfrico é essencial e é usualmente conseguido por meio de técnicas radiológicas intervencionistas, em pacientes com abscesso com múltiplas loculações necessitam de drenagem aberta.

Os pacientes nos quais uma bola fúngica for encontrada devem ser tratados com uma combinação de tratamento médico com intervenções cirúrgicas. A medicação preferencial é o fluconazol (200-400 mg 1 vez ao dia) por via oral, com a anfotericina B endovenosa (0,5-0,7 mg/Kg 1 vez ao dia) como opção. Pode ser realizada uma nefrostomia por tubos para ganhar acesso ao trato urinário e esta irrigada por anfotericina B para atingir concentrações locais elevadas. Dada por esta via, a anfotericina B não é absorvida e não é nefrotóxica. O fluconazol também pode ser administrado localmente através de tubos de nefrostomia. Posteriormente deve-se tentar extrair a bola fúngica cirurgicamente ou por radiologia intervencionista. É imperativo manter a terapia antifúngica quando a bola fúngica está sendo removida para evitar fungemia.

As infecções do trato urinário pela C. glabrata  são comuns em adultos mais velhos, muitas vezes são refratárias ao tratamento. A remoção de sondas, a descontinuação de antibióticos e alívio da obstrução são essenciais. Uma maior dose de fluconazol (800 mg por dia) pode fornecer as concentrações de urina adequadas para erradicar esse organismo que pode ser azol-resistente.

Contudo, se o organismo é totalmente resistente, então esta abordagem não será bem sucedida, e em pacientes com insuficiência renal, as concentrações urinárias de fluconazol urinária podem ser demasiadamente baixas para serem eficazes. Neste caso a flucitosina, por via oral é uma alternativa, sendo ativa contra quase todas as estirpes de C. glabrata. Infelizmente, as taxas de sucesso são baixas, e os efeitos adversos podem ser graves. Os pacientes tratados com esse agente devem ser monitorados cuidadosamente. A anfotericina B é provavelmente mais eficaz, mas requer a colocação de um cateter intravenoso, e os muitos efeitos colaterais da droga têm de ser manejadas. As equinocandinas, não são uma boa alternativa, pois não atingem concentrações adequadas na urina. O Voriconazol e posaconazol, embora ativos contra C. glabrata não conseguem concentrações urinárias adequadas para tratar infecções do trato urinário. Em alguns casos de cistite recidivante, irrigação local de anfotericina B tem sido útil no curto prazo, mas erradicação definitiva não ocorre na maioria dos casos.

O fluconazo por via oral é o agente de escolha para o tratamento de infecções do trato urinário por cândida, sendo eficaz tanto para as infecções do trato urinário superior e inferior, a dose usual é de 200 a 400 mg por via oral por 14 dias. O fluconazol alcança concentrações elevadas na urina, e a maioria das espécies de cândida são suscetíveis a esse agente. As exceções são C. glabrata, o que é muitas vezes resistentes ao fluconazol, e C. krusei, o qual são uniformemente residentes ao fluconazol.

A dosagem de fluconazol deve ser reduzida em pacientes que diminuiram  a função renal. A anfotericina B IV é eficaz no tratamento de cândida urinária, mas é geralmente reservada para casos em que o fluconazol provou ser ineficaz. No entanto, é o tratamento de escolha para infecções do trato urinário causada por C. Glabrata e krusei. A dosagem recomendada é de 0,3 a 0,6 mg / kg por dia, durante 5 a 7 dias, mas mesmo o tratamento de dose única com 0,3 a 1,0 mg / kg, tem eficácia razoável.

As formulações lipídicas de anfotericina B foram introduzidas para reduzir a nefrotoxicidade, mas muitas vezes não atingem concentrações adequadas na urina, e falhas foram relatadas quando estas formulações foram usadas para o tratamento de infecções por cândida urinária, não sendo recomendadas para infecções do trato urinário. A flucitosina tem um papel limitado, mas às vezes valioso no tratamento das infecções por C. Glabrata resistentes. Esse agente atinge altas concentrações na urina e é ativo contra vários isolados de C. glabrata. C. krusei não é suscetível a flucitosina.

A flucitosina é muitas vezes combinada com anfotericina B, pode ser usada
como um agente único, mas a resistência desenvolve rapidamente. Embora a dosagem recomendada seja de 25 mg/kg 4 vezes por dia durante 7 a 10 dias para a cistite e 14 dias para infecção do trato urinário superior, essa dosagem pode causar toxicidade da medula óssea. Por essa razão, uma dose mais baixa de 25 mg/kg, 3 vezes por dia é preferida. Se houver disfunção renal, a dose deve ser menor.

Vários estudos têm comparado irrigação vesical de anfotericina B com fluconazol oral para o tratamento de candiduria. A irrigação vesical foi eficaz na eliminação do organismo a partir da bexiga, mas o efeito foi de curta duração. A dose diária habitual é de 50 mg de anfotericina B em 1 L de água estéril, e instilação é feito através de um atéter triplo-lúmen urinário. Uma alternativa é o método de irrigação de 100 ml desta solução várias vezes ao dia através de uma sonda de longa permanência. A sonda é, então, mantida fechada durante 30 minutos, permitindo o medicamento a permanecer na bexiga, e, em seguida, aberta. A infusão vesical de fluconazol tem sido usada em pacientes com cistite que têm insuficiência renal e não respondeu  àterapia oral com fluconazol. A dose utilizada foi de 200 mg em 1 L de solução salina estéril diária. As diretrizes sobre o manejo da candidíase do trato urinário não recomendam irrigação vesical de antifúngicos.

Referências

1-Kauffman CA. Diagnosis and management of fungal urinary tract infection. Infect Dis Clin N Am 28 ??(2014) 61-74

2- Fisher JF, Kavanagh K, Sobel JD, et al. Candida urinary tract infection: pathogenesis. Clin Infect Dis 2011; 52 Suppl 6:S437.

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