Disfunção Neurocognitiva no HIV

Disfunção Cognitiva em Pacientes com Infecção pelo HIV

O envolvimento neurológico em pacientes com HIV é frequentemente associado com comprometimento cognitivo. Embora deficiência neurocognitiva grave e progressiva tenha se tornado rara em pacientes com HIV na era da terapia antirretroviral, a maioria dos pacientes com HIV em todo o mundo tem alterações em testes neurocognitivos formais. Esses sintomas são causados por uma variedade de desordens de forma que diagnósticos específicos podem ser díficeis. Embora o vírus HIV seja reconhecido pelo seu efeito direto no sistema imune celular através da depleção de linfócitos T CD4, o vírus HIV é associado ainda a amplos efeitos sobre o sistema nervoso, incluindo efeito direto no cérebro, medula espinal e nervos periféricos. Demência primária associada ao vírus da imunodeficiência humana, combinada com infecções oportunistas e de doenças malignas, constitui as chamadas manifestações neurológicas do HIV.

Desenvolvimento da terapia antirretroviral combinada transformou a SIDA de uma doença rapidamente terminal para se tornar uma doença crônica, com uma expectativa de vida que se aproxima da normal para população em pacientes aderentes ao tratamento. Em pacientes com atraso no tratamento da infecção pelo HIV pode ocorrer o aparecimento de infecções neurológicas oportunistas, meningite, especialmente criptocócica e tuberculosa, encefalite por toxoplasma e encefalopatia leucomultifocal progressiva, entre outras complicações. Essas complicações aumentam o risco de complicações cognitivas em longo prazo. Além disso, a neuropatia periférica pode afetar a qualidade de vida dos pacientes com HIV, mas é reduzida quando o tratamento com antirretrovirais não neurotóxicos são iniciados logo após o diagnóstico da infecção.

Estudos mostram que cerca da metade de todos os pacientes em tratamento para HIV tem comprometimento cognitivo, o que representa pouca melhora em comparação com a era pré-terapia antirretroviral potente. No entanto, as formas mais graves de deficiência neurocognitiva são raras, embora formas mais leves permaneçam com taxas de incidência semelhante.

Certas terminologias são aplicadas nesses pacientes:

-Comprometimento cognitivo assintomático: diagnóstico por escores mostrando alterações em pelo menos dois domínios cognitivos sem comprometimento sintomático funcional.

-Disfunção cognitiva leve: pelo menos uma das alterações em domínios cognitivos tem comprometimento sintomático funcional.

-Demência associada ao HIV: comprometimento sintomático afetando atividades do cotidiano em pelo menos dois domínios cognitivos.

O complexo de demência da SIDA é uma demência subcortical, foi caracterizada como um transtorno incapacitante progressivo, que se manifesta como uma perda significativa na capacidade de atenção e concentração, sintomas depressivos e alterações motoras em relação à velocidade e precisão de realizar diferentes tarefas, sendo em geral associada à morte dentro de um ano. Essa síndrome é associada com alterações patológicas no cérebro que incluem atrofia generalizada, mudanças na substância branca causando leucoencefalopatia, nódulos microgliais típicos de encefalite viral e as células gigantes multinucleadas, que parecem ser diretamente infectadas pelo HIV. O uso de instrumentos criados para avaliar a doença não são completamente entendidos, pois o estado dinâmico de comprometimento e a fisiopatologia dificultam a aplicação desses métodos.

A avaliação do comprometimento funcional é um desafio e provavelmente imprecisa. Uma variedade de abordagens pode ser utilizada para definir a capacidade funcional. Normalmente, o autorrelato é usado, mas é uma abordagem subjetiva. Se comprometimento funcional é documentado, distinguir se as mudanças são devido a infecção pelo HIV ou por outras causas é muitas vezes difícil. Assim, escalas formais de comprometimento funcional foram desenvolvidas para outras doenças neurodegenerativas. No entanto, o autorrelato e as medidas baseadas no desempenho estão ligadas às tendências educacionais, culturais e sociais e não podemos prever quem irá desenvolver insuficiência progressiva.

No Multicenter AIDS Cohort Study, os pesquisadores estudaram o desempenho neurocognitivo das alterações cognitivas em pacientes com HIV. Os pacientes com infecção pelo HIV não tinham declínio em vários testes neuropsicométricos. Os exames não mostraram uma maior deterioração cognitiva na população soropositiva assintomática em comparação com os controles soronegativos, mesmo em doentes com controle viral imperfeito.

No entanto, alguns pacientes com HIV continuam a experimentar a deterioração cognitiva, apesar de bom controle da doença. A função neurológica exige avaliação cuidadosa e distúrbios leves podem ser negligenciados. Observações longitudinais de uma grande coorte clínica mostraram que a maioria dos pacientes com HIV (61%) permaneceu estável, ao passo que 16,5% aparentemente melhora do estado neurocognitivo e 22,7% mostraram declínio neurocognitivo. Fatores associados com o risco de progressão incluem a presença de comorbidades graves ou evidência de tratamento antirretroviral insuficiente. As alterações cognitivas secundárias ao HIV, se presentes, têm evolução lenta, uma vez que normalmente não ocorrem em grupos de controle em estudos de curta duração. 

Manifestações Clínicas

As manifestações neuropsicológicas da infecção pelo HIV podem ser muito variáveis, não são limitadas às classicamente descritas em pacientes com HIV, em particular com o complexo de demência associada ao HIV. Alterações cognitivas sutis em pacientes podem ocorrer em pacientes com HIV, as principais alterações são de memória e podem ser significativas, tais como lentificação dos processos mentais, com apatia e com esquecimentos frequentes e realização lenta de tarefas. Podem ocorrer alterações corticais com alterações como afasia ou agnosia em fases mais avançadas. Testes de memória prospectiva precisam ser feitos na prática clínica como forma de rastreamento e para o paciente poder ter conhecimento dos seus deficits.

A demência associada ao HIV tem alterações significativas na capacidade de concentração, nos sintomas depressivos e também nas alterações na capacidade motora de realizar tarefas, com comprometimento da velocidade e precisão psicomotora.

Exames Complementares e Avaliação

Testes neuropsicométricos eram muito utilizados há alguns anos, mas atualmente são menos utilizados. Quando realizados devem tentar avaliar habilidades como linguagem, atenção e memória imediata, abstração e capacidade de execução, capacidade de aprender e rememorar e a velocidade de processamento de informações. A identificação de testes de triagem adequados é difícil e versões do exame de estado minimental l, o teste cognitivo de Montreal, entre outros testes, ainda não estão totalmente validados nessa população. Embora os autores sugiram que o desempenho psicométrico deve ser avaliado várias vezes, não existe consenso sobre a frequência em que essa avaliação deve ser realizada. Como o HIV é mais prevalente em países em desenvolvimento do que nos países desenvolvidos, e o fato de que testes neuropsicométricos são substancialmente afetados por fatores sociais e econômicos, o ideal é que esses testes sejam adaptados para as realidades locais.

A contagem de células CD4 não estão estreitamente associadas com performance cognitiva, mas estudos neuropsicométricos sugerem que um baixo nadir de linfócitos CD4 aumenta o risco para o transtorno neurocognitivo associado ao HIV, ao passo que um estudo recente mostrou que o tratamento precoce pode evitar substancialmente o transtorno. Marcadores de sangue específicos que estejam associados com HIV ou que possam identificar uma população de risco de progressão neurológica têm sido difíceis de identificar. O antígeno CD14 solúvel do plasma é um biomarcador potencial, que tem sido associado à deficiência de atenção e de aprendizagem em pacientes com cognitiva associada ao HIV. Detecção de DNA de HIV circulante dentro de células mononucleares pode também identificar um aumento do risco para neurocognitivo associada ao HIV. Marcadores de risco cardiovascular, que também podem ser acionados por ativação imune crônica, têm sido associados com transtorno neurocognitivo associado ao HIV. No Multicenter AIDS Cohort Study, a espessura da camada íntima-média da carótida e a taxa de filtração glomerular foram associadas com alterações em desempenho em testes neuropsicométricos. Outros fatores associados com alterações cognitivas incluem hipertensão e dislipidemia e fatores de risco metabólico. As avaliações do líquor podem representar melhor a biologia do sistema nervoso central de forma mais próxima do que as avaliações séricas. Na ausência de uma grande massa de assimetria no cérebro, punções lombares são extremamente seguras e, quando realizado por clínicos especializados, não são prejudiciais assim como muitos outros procedimentos. A utilidade clínica de marcadores inflamatórios no líquido céfalo-raquidiano é ? baixa, mas essas medidas poderiam identificar pacientes em risco de desordem cognitiva associada ao HIV.

Marcadores de lesão neuronal também podem ser associados com disfunção cognitiva avançada. Concentração de proteína tau pode ser aumentada na demência associada ao HIV, mas não em doentes com disfunção neurocognitiva assintomática ou em desordem cognitiva leve, embora os dados permaneçam inconsistentes para ser considerado um biomarcador.

Em pacientes HIV positivos com alterações cognitivas, além da contagem de linfócitos CD4 também é recomendada a realização de exames de função hepática, glicemia, níveis de vitamina B12 e ácido fólico, TSH e sorologias para sífilise hepatite C, outros exames são indicados conforme as características clínicas adicionais.

As técnicas de neuroimagem podem ser úteis no diagnóstico e tratamento de transtorno neurocognitivo associado ao HIV. Alterações metabólicas, estruturais e funcionais têm sido utilizadas em cenários de investigação. Muitas dessas técnicas são muito promissoras porque elas podem ser facilmente adicionadas a exames convencionais. Imagens metabólicas com espectroscopia por ressonância magnética podem ser indicativas de alteração da função neuronal (N-acetilaspartato) ou inflamação (colina ou mioinositol) em comparação com um marcador de referência. Outros estudos metabólicos, tais como PET, ou PET com ligantes específicos para avaliar a ativação da microglia estão sendo investigados.

Exames de neuroimagem são indicados em todos pacientes com alterações funcionais significativas, tipicamente é indicada a realização de ressonância magnética, em pacientes com achados focais ou de imagem é indicada a realização de sorologia para toxoplasmose, pesquisa de vírus JC, PCR para vírus Ebstein-Barr (avaliação de linfoma de sistema nervoso central) e PCR para citomegalovírus no líquor. Em pacientes com apresentações não focais incluem pesquisa de antígeno criptocóccico no líquor.

Manejo

Em teoria, vírus resistentes podem evoluir no SNC e propagar novamente o corpo. Eliminação do vírus do SNC é necessário para alcançar uma cura para a infecção pelo HIV. Uma explicação para a perpetuação de desordem cognitiva associada ao HIV é que viremia de baixo nível no sistema nervoso central pode continuar, e levar à neurodegeneração, quer por ativação inflamatória tóxica ou por produtos tóxicos virais.

O principal tratamento é com a terapia antirretroviral potente, nesses pacientes idealmente deve-se escolher um esquema com penetração no SNC e com boa tolerabilidade, esquemas possíveis incluem:

-Tenofovir-emtricitrabina e dolutegravir;

-Abacavir-lamivudina e dolutegravir;

-Tenofovir-emtricitrabina associados ao ritonavir com ou sem darunovir.

Uma estratégia terapêutica alternativa concebida para tratar disfunção neurocognitiva indicou que os monócitos e os macrófagos parecem ser o reservatório celular primário que afeta o SNC, representando cérebro que potencialmente abriga vírus em monócitos circulantes, mesmo durante tratamento eficaz. Quando a terapia foi classificada pela eficácia para a infecção de monócitos, os resultados cognitivos pareciam estar associados com esse índice.

Os antagonistas do CCR5 são previstos para contribuir de forma única para SNC isolados, enquanto que os inibidores de integrase merecem avaliação suplementar para a potência no SNC. Embora os resultados de pequenos estudos tenham sido decepcionantes até agora.

Com o reconhecimento de que o HIV no cérebro é necessário, mas não suficiente para manifestações de disfunção cognitiva associada ao HIV, aplicação de terapias adjuvantes com base em possíveis mecanismos patológicos jusante também foi considerada. A minociclina, por inibir a ativação da microglia e ter  propriedades antioxidantes, pode ser útil. Um estudo está investigando o fluconazol e um inibidor da recaptação de serotonina seletiva. Uso de drogas aprovadas para a doença de Alzheimer tem sido considerada. A memantina, um antagonista NMDA com propriedades neuroprotetoras in vitro não levou à neuroproteção ou melhora cognitiva, enquanto que em um estudo um inibidor da acetil colinesterase parecia levar à melhora sintomática leve. Foi ainda estudado o metotrexato em baixas doses, e grandes estudos avaliando as estatinas podem proporcionar oportunidades para investigar ainda mais o efeito da inflamação sobre a função cognitiva.

Ao contrário da época anterior, quando a terapia antirretroviral potente tinha apresentação de distúrbios cognitivos nesse paciente na forma de demência associada ao HIV, agora a apresentação clínica da desordem cognitiva associada ao HIV pode ser semelhante ao da doença de Alzheimer. Alguns estudos sugerem que os achados patológicos  da disfunção neurocognitiva são consistentes com a doença de Alzheimer, mas uma confirmação patológica não existe. Novos avanços com introdução de outras terapias adjuvantes devem ocorrer nesses pacientes.

Referências

1-Clifford DB, Ances BM. HIV-associative neurocognitive disorder 2013; 13(1): 976-986.

2- Price RW. Neurological complications of HIV infection. Lancet 1996; 348:445.

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