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Autor:
Rodrigo Antonio Brandão Neto
Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Última revisão: 17/01/2017
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A Neuropatia Diabética é a complicação crônica do paciente com diabetes mellitus que afeta mais órgãos e sistemas, com grande morbidade, representando uma condição heterogênea que manifesta-se em diferentes formas, mas que mais frequentemente se manifesta como polineuropatia simétrica distal, com prevalência de 25-50% em pacientes com diabetes e cerca de um terço dos pacientes com intolerância à glicose. Pode ocorrer em fibras nervosas proximais ou distais, pode assumir a forma de mononeurite ou ser ocasionada por compressão de fibras nervosas e pode ocorrer na forma de polineuropatia simétrica distal somática ou autonômica. Amostras de biópsia da pele mostraram redução progressiva nas fibras nervosas intraepidérmicas a partir do momento do diagnóstico de diabetes; essa redução é vista até mesmo em pessoas com pré-diabetes.
Pacientes com polineuropatia simétrica distal muitas vezes têm sintomas dependentes do comprimento da fibra, as fibras grandes afetadas levam à perda da sensação vibratória e propriocepção, enquanto o acometimento de pequenas fibras leva à dor, hipersensibilidade e temperatura. Os sintomas geralmente afetam os pés em primeiro lugar e com progressão proximal. Os sintomas são predominantemente sensoriais e incluem parestesias, ardor, dor aguda, e outras sensações anormais ou sintomas negativos como perda sensorial, fraqueza e amortecimento. Sintomas motores são menos comuns e ocorrem tardiamente no processo da doença.
A Neuropatia Diabética pode ser dividida em:
1-Neuropatias periféricas focais
A maioria ocorre em pacientes idosos. Com recuperação parcial ou completa do déficit motor, na maioria dos casos pode ocorrer em nervos periféricos e cranianos. Nos casos de mononeuropatia craniana, o nervo mais comumente envolvido é o terceiro par craniano com oftalmoplegia, enquanto o nervo periférico mais envolvido é o nervo mediano. Os pacientes podem ainda apresentar quadro de mononeurite múltipla com mais de uma neuropatia isolada no paciente, outras causas devem ser descartadas com pacientes com mononeuropatia de nervo craniano devendo realizar procedimento de imagem como tomografia ou ressonância magnética de crânio, o tratamento consiste no controle do diabetes.
2-Neuropatias periféricas difusas
a) Motoras proximais
Ocorre principalmente em pacientes idosos, podendo ocorrer neuropatia motora proximal, também denominada de amiotrofia diabética. Os pacientes apresentam-se com dor, perda muscular e fraqueza muscular de membros inferiores, que pode ser unilateral ou bilateral, mas com comprometimento assimétrico, ocorrendo importante perda de peso associada de até 40%. Na maioria dos casos ocorre recuperação gradual, porém esta pode levar meses e em alguns casos anos para melhora satisfatória, alguns casos apresentam vasculite associada.
b) Polineuropatia distal simétrica
É a forma mais comum de neuropatia periférica com história variável podendo ser extremamente dolorosa ou sem dor, mas com perda da propriocepção com aparecimento de úlceras neuropáticas não dolorosas. Frequentemente, essa forma de neuropatia é utilizada como sinônimo de Neuropatia Diabética.
Os sintomas apresentam curso intermitente com melhora e piora da dor, mas a destruição de fibras nervosas é progressiva, apesar da melhora dos sintomas.
c) Neuropatias autonômicas
Envolvem múltiplos órgãos controlando diferentes funções corporais, o seu diagnóstico é principalmente de exclusão. As principais formas são citadas abaixo:
Sistema cardiovascular:
-Hipotensão postural: definida por queda postural de 20mmHg e 10mmHg respectivamente das pressões sistólica e diastólica do paciente.
-Aumento de frequência cardíaca.
-Diminuição da variação da frequência cardíaca com o exercício.
Alguns testes funcionais podem ser realizados nesses pacientes, como o tilt-table-test para pacientes com importante hipotensão postural sintomática, uma discussão aprofundada sobre esses testes não é o objetivo desta revisão. Os pacientes podem ainda apresentar hipoaldosteronismo hiporeninêmico com hipercalemia.
Trato gastrointestinal
Manifesta-se como anormalidade em motilidade, absorção e secreção do aparelho gastrointestinal, manifesta-se clinicamente por dois problemas principais:
-Gastroparesia diabética:
Apresenta-se com náuseas, vômitos pós-prandiais e outros sintomas dispépticos.
-Diarreia associada à neuropatia autonômica:
Os pacientes podem alternar quadro de constipação com diarreia, que predominantemente é noturna e de característica explosiva com vários episódios de evacuações escurecidas. A maioria dos pacientes apresenta remissão espontânea.
3-Aparelho geniturinário
Apresenta-se com duas manifestações principais:
-Disfunção erétil:
Costuma ser multifatorial, mas na maioria dos pacientes a neuropatia autonômica apresenta papel importante.
-Disfunção de bexiga ou bexiga neurogênica:
Causa retenção urinária e pode causar necessidade de pacientes serem orientados a realizar manobras como a de Crede ao realizar as micções (comprimir bexiga durante o ato de micção).
A diminuição da sensibilidade nos pés e nas pernas confere uma predisposição ao desenvolvimento de úlceras no pé indolores e amputações subsequentes, se as úlceras não são prontamente reconhecidas e tratadas, particularmente em doentes com concomitante doença arterial periférica. O risco de uma lesão no pé, incluindo uma úlcera ou gangrena, em pessoas com polineuropatia simétrica distal é de 15 a 25%. Além disso, a perda sensorial, combinada com a perda de propriocepção, conduz a desequilíbrio e instabilidade na marcha, aumentando a possibilidade de quedas e traumas que podem resultar em lacerações, fraturas ou injúrias cerebrais traumáticas.
Alternativamente, alguns pacientes com polineuropatia simétrica distal podem ser assintomáticos, e sinais da doença podem ser detectados apenas por meio de um exame neurológico detalhado.
A neuropatia periférica diabética dolorosa ocorre em 10 a 26% dos pacientes com diabetes tipo 1 e pode ter um efeito negativo profundo sobre a qualidade de vida.O sono é o resultado de disfunção de pequenas fibras geralmente provocando sensações de queimadura, sendo superficial, e muitas vezes com piora noturna, sendo associado à alodínia e às parestesias. A dor tem sido comparada à sensação de picadas de abelhas através de meias ou de andar descalço sobre brasas. A dor ocorre mais frequentemente em pacientes com mau controle a longo prazo dos níveis de glicose no sangue e maior variabilidade no intervalo dos níveis de glicose no sangue podem contribuir para a frequência e gravidade dos sintomas dolorosos. Obesidade, tabagismo, hipertensão arterial, dislipidemia e doença arterial periférica também estão associados a um risco aumentado de dor.
Os estudos variam grandemente na prevalência de neuropatia dibética, dependendo principalmente do critério utilizado, variando de 10 a 100%. A prevalência aumenta com idade afetando cerca de 50% dos pacientes com diabetes com mais de 70 anos de idade.
O diagnóstico precoce da polineuropatia distal simétrica é imperativo para evitar danos irreversíveis. O diagnóstico é essencialmente clínico e envolve uma história completa e exame físico com foco em testes vasculares e neurológicos, juntamente com uma avaliação detalhada dos pés. Todas as percepções sensoriais podem ser afetadas, em particular a sensação de vibração e toque e a propriocepção, relacionadas ao acometimento de grandes fibras nervosas. Dor e percepções anormais de temperaturas quentes e frias podem também estar presentes, que resultam de danos de fibras pequenas, finamente mielinizadas, e fibras não mielinizadas do tipo C. Redução da sensação de vibração, por alterações dos pequenos músculos das mãos e pés, fraqueza nos pés, sensação prejudicada de temperaturas quentes e frias e de picada de agulha; força normal, reflexos e de condução nervosa podem ser encontradas. O prejuízo da função autonômica pode evoluir com a pele seca, o fluxo de sangue diminuído, pés frios e sudorese prejudicada são outras manifestações.
Alguns questionários auxiliam em seu diagnóstico. Um questionário britânico de rastreamento utiliza os seguintes critérios:
1-Qual a sensação?
Queimação, parestesias (2 pontos)
Fadiga, cãibras , dor (1 ponto)
2-Qual a localização dos sintomas?
Pés (2 pontos)
Panturrilhas (1 ponto)
3-Os sintomas fazem acordar à noite?
Sim (1 ponto)
4-Qual o momento dos sintomas?
Pior à noite (2 pontos)
Dia e noite (1 ponto)
5-O que melhora os sintomas?
Andar(2 pontos)
Ficar em pé (1 ponto)
Sentar ou deitar (0 pontos)
0-2 pontos: Normal
3-4 pontos: neuropatia leve
5-6 pontos: neuropatia moderada
7-9 pontos: neuropatia severa
Em relação ao exame físico
1-Sensação no tendão de aquiles?
Ausente (2 pontos para cada pé)
Diminuída (1 ponto para cada pé)
2-Sensação de vibração?
Diminuída ou ausente (1 ponto para cada pé)
3-Sensação ao estímulo doloroso?
Ausente ou diminuída (1 ponto para cada pé)
4-Qual a sensação de temperatura?
Diminuída (1 ponto para cada pé)
0-2 pontos: normal
3-5 pontos: neuropatia leve
6-8 pontos: neuropatia moderada
9-10 pontos: neuropatia severa
O uso de um diapasão de 128 Hz é um indicador precoce da neuropatia, sendo testada a sensação vibratória no hálux e punho principalmente.
Um teste muito importante, em particular para rastrear o risco de desenvolvimento de complicações da Neuropatia Diabética, como o pé diabético é o teste com monofilamento de 1 g de Semmes-Weinstein, pode ser utilizado para detectar alterações na sensibilidade, e a detecção de anormalidades sensóricas com um monofilamento 10 g, que sinaliza um aumento do risco de úlceras. O exame dos pés deve incluir a verificação de pulsos periféricos para avaliar a doença arterial periférica e a realização de uma inspeção visual para úlceras. Os reflexos profundos dos tendões podem estar ausentes ou reduzidos, especialmente nas pernas. Perda de massa muscular discreta pode ser vista, mas fraqueza muscular grave é rara e sugere diagnóstico alternativo. Em casos mais graves, as mãos podem estar envolvidas. Os pacientes com sintomas ou sinais assimétricos, maior déficit da função motora do que função sensorial, sinais de compressão nervosa ou rápida progressão devem ser cuidadosamente avaliados para outras causas de neuropatia. Uma história de uso de drogas ou exposição a produtos químicos e uma história familiar de neuropatias hereditárias devem ser valorizadas. Testes objetivos para a neuropatia (incluindo o teste quantitativo sensorial, mensuração de velocidades de condução nervosa e testes de função autonômica) são necessários para fazer um diagnóstico definitivo de neuropatia, embora não seja essencial para os cuidados clínicos.
Os exames laboratoriais necessários na avaliação de pacientes com Neuropatia Diabética e seus diagnósticos diferenciais devem incluir a dosagem de TSH, um hemograma completo, os níveis séricos de folato e vitamina B12 (metformina tem sido associação com deficiência de vitamina B12) e imunoeletroforese sérica, cujos resultados são frequentemente anormais em pacientes com polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, que é uma condição comum em pessoas com diabetes. Em pacientes com suspeita de neuropatia autonômica um eletrocardiograma é necessário e outros exames são dependentes da forma de apresentação de Neuropatia Diabética que o paciente apresenta.
O manejo da polineuropatia simétrica distal dolorosa envolve medidas não farmacológicas e farmacológicas para minimizar a progressão da doença e aliviar os sintomas. Intervenções no estilo de vida podem prevenir ou, eventualmente, reverter a neuropatia. Entre os pacientes com neuropatia associada com tolerância à glicose diminuída, uma dieta e regime de exercícios foi associado com melhora da densidade da fibra nervosa intraepidermal e redução de dor. Um estudo randomizado envolvendo pessoas com diabetes mellitus sem neuropatia mostrou um risco reduzido de desenvolvimento de neuropatia entre os pacientes que realizam atividade física. Treinamento de força e equilíbrio para aumentar a força de extensão de joelho e flexão dorsal do pé e melhorar a estabilidade da marcha podem reduzir o risco de quedas em pacientes com neuropatia.
Embora o excesso de zelo no controle da pressão arterial e os níveis de glicose no sangue devam ser evitados, o controle glicêmico racional é recomendado para controlar os sintomas e evitar mais danos, incluindo quedas e úlceras nos pés. Em estudos clínicos randomizados realizados entre pacientes com DM tipo 1, o controle glicêmico rigoroso reduziu o risco de desenvolvimento de neuropatia em 78% quando comparado com o controle glicêmico convencional; no entanto, os efeitos do controle glicêmico em neuropatia em pacientes com diabetes tipo 2 têm sido menos claro. No estudo ACCORD, o controle glicêmico resultou em reduções modestas nos sintomas de neuropatia, mas nenhuma redução significativa no risco do desenvolvimento de neuropatia após cinco anos. No estudo BARI 2D, os pacientes randomizados para receber agentes sensibilizadores de insulina, em comparação com outros agentes hipoglicemiantes, apresentaram melhor controle glicêmico e tinham uma incidência significativamente menor de neuropatia em quatro anos. Controle de dislipidemia também pode melhorar discretamente a Neuropatia Diabética.
Apesar do adequado controle glicêmico diminuir a incidência de polineruopatia periférica, uma redução rápida dos níveis de glicose no sangue (uma redução de > 1% ao mês no nível de hemoglobina A1C) podem induzir uma neurite com dor intensa, embora essa neurite geralmente se resolva dentro de seis meses.
Os agentes farmacológicos são habitualmente utilizados para o alívio da dor em pacientes com polineuropatia simétrica distal e têm sido demonstrado serem eficazes em estudos clínicos randomizados. Muitos tratamentos exigem ajuste cuidadoso da dose (por exemplo, a cada 2 a 4 semanas) com base na eficácia e efeitos secundários. Uso de monoterapia com a primeira medicação tentada geralmente não leva ao alívio satisfatório nas doses máximas toleradas exigindo mudança terapêutica. As opções, nesse caso, incluem, em seguida, mudar para um agente diferente dentro da mesma classe, a mudança para uma nova classe, ou a adição de um segundo agente.
Uma das primeiras opções é a terapia tópica com capsaicina. Em estudos iniciais, o creme de capsaicina a 0,075% não foi eficaz no alívio da dor e provocou uma sensação de ardor no local da aplicação. Estudos mais recentes têm demonstrado que os pacientes tiveram alívio da dor que começou no prazo de alguns dias e persiste durante 3 a 6 meses após uma única aplicação. Os pacientes relataram melhora na qualidade de vida. Existe o receio de que essa medicação possa ser associada a danos de fibras nervosas do tipo C da pele.
Os agentes anticonvulsivantes são uma das medicações mais classicamente utilizadas para controle da dor na Neuropatia Diabética. A gabapentina e a pregabalina são moduladores de cálcio dependentes da voltagem que são frequentemente utilizados para tratar a Neuropatia Diabética dolorosa. Esses agentes levam ao alívio da dor por meio de mecanismos diretos e melhoram o sono. Em contraste com a gabapentina, a pregabalina tem absorção linear e proporcional à dose no intervalo de doses terapêuticas, sendo iniciada em dose de 50 mg duas vezes ao dia (150 a 600 mg por dia sendo a dose necessária na maioria dos casos). Também tem um início mais rápido de ação do que a gabapentina em um intervalo de dose mais limitada que requer menor ajuste. Gabapentina requer ajustamento gradual para a dose que são normalmente do ponto de vista clínico eficazes, a dose inicial é de 300-600 mg por três vezes ao dia (1800 a 3600 mg por dia é a dose usual). O topiramato também tem se mostrado eficaz para reduzir a intensidade da dor e para melhorar o sono; estudos indicam que ele estimula o crescimento de fibras nervosas intraepidérmicas. Outra opção menos utilizada é o topiramato, que ao contrário da pregabalina e da gabapentina, podem causar ganho de peso, o topiramato provoca perda de peso, sua eficácia entretanto parece ser menor e a medicação é menos estudada nesse contexto clínico.
Os antidepressivos tricíclicos podem oferecer alívio substancial da dor neuropática através de mecanismos que não estão relacionados ao seus efeitos antidepressivos. No entanto, a sua utilização é muitas vezes limitada por efeitos colinérgicos adversos, tais como turvação visual, boca seca, constipação e retenção urinária, particularmente em doentes idosos. As aminas secundárias, nortriptilina e desipramina, tendem a ter efeitos anticolinérgicos menos incômodos do que a amitriptilina ou imipramina e são geralmente preferidos. Os antidepressivos tricíclicos devem ser usados com precaução em doentes com doença cardíaca conhecida ou suspeita; o eletrocardiograma deve ser realizado antes que esses medicamentos sejam iniciados para descartar a presença de prolongamento do intervalo QT e de distúrbios do ritmo. Em estudos comparativos a sua eficácia não é maior do que outros agentes antidepressivos como a duloxetina, mas com um pior perfil de efeitos colaterais.
A dose de inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina, como a venlafaxina e a duloxetina provaram ser eficazes no alívio da dor neuropática. A duloxetina também foi associada à melhora na qualidade de vida nesses pacientes. Esses agentes inibem a recaptação da serotonina e da norepinefrina sem ações muscarínicas, relacionadas com a histamina, e os efeitos colaterais adrenérgicos que acompanham o uso dos antidepressivos tricíclicos.
Os opioides são outra opção terapêutica e podem ser eficazes no tratamento de dor neuropica causada por polineuropatia simétrica distal. No entanto, dado os riscos de abuso, vício e adicção,os opioides geralmente devem ser usados apenas em casos selecionados e somente após outros medicamentos falharem na eficácia. O tramadol, também inibe a recaptação da norepinefrina e serotonina e fornece eficaz alívio da dor. Essa droga também tem um menor potencial para abuso do que outros opioides.
Condições coexistentes, incluindo a perda de sono, depressão e ansiedade devem ser considerados para a terapia de escolha. Em contraste com duloxetina, o que aumenta a fragmentação do sono, a pregabalina e a gabapentina mostraram melhora da qualidade do sono, tanto diretamente como através do alívio da dor; a resposta ao tratamento com pregabalina se correlaciona com o grau de perda de sono antes do tratamento. Um inibidor da recaptação da serotonina ou/com antidepressivos tricíclicos pode ser preferido em pacientes com depressão. Pregabalina, gabapentina, ou um inibidor da recaptação da serotonina podem ser opções para pacientes com ansiedade, embora a gabapentina e a pregabalina possam causar ganho de peso. É necessário precaução quanto ao uso de antidepressivos tricíclicos e altas doses de pregabalina ou gabapentina em pacientes idosos, uma vez que esses pacientes podem ser mais suscetíveis aos efeitos adversos do que pacientes mais jovens.
Um estudo randomizado que avaliou uma combinação de metilcobalamina, metilfolato e fosfato de piridoxina em pacientes com neuropatia periférica diabética não mostrou nenhum benefício significativo em relação ao desfecho primário do limiar para a percepção de vibração, mas vários tipos de dor foram aliviados e qualidade de vida eram melhorados. É possível que a metilcobalamina tenha sido útil para os pacientes que fizeram uso de metformina que tinham deficiência de vitamina B12.
Em pacientes com neuropatia autonômica com hipotensão postural pode haver benefício com o uso de flúor-hidrocortisona. Em pacientes com gastroparesia diabética é indicado inicialmente agentes pró-cinéticos como a domperidona e a bromoprida, em pacientes não respondedores pode-se utilizar a eritromicina que se liga aos receptores de motilina em trato gastrointestinal melhorando a motilidade, a dose inicial é de 250 mg a cada 8 horas. Os pacientes com diarreia por neuropatia autonômica se beneficiam caso o quadro seja persistente de antibioticoterapia por 5-7 dias com opções como ciprofloxacina ou macrolídeos, caso não exista resposta é possível usar a loperamia 4-8 mg ao dia e alguns casos apresentam resposta ao uso de clonidina.
Em pacientes com disfunção erétil, uma opção é o uso do sildenafil, vardenafil ou tadalafil, em casos sem resposta deve-se encaminhar para avaliação urológica. Os pacientes com disfunção de bexiga devem ser orientados a realizar a manobra de Crede ao realizar as micções (comprimir bexiga durante o ato de micção). O betanecol em dose de 10-50 mg três vezes ao dia também pode auxiliar, mas alguns pacientes necessitam de cateterização intermitente de vias urinárias.
1-Vinik AI. Diabetic sensory and motor neuropathy. New Eng J Med 2016; 374: 1455-1464.
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