amiloidose

Amiloidose

As amiloidoses são um grupo de doenças raras que resultam da deposição extracelular de substância amiloide, um material fibrilar derivado de várias proteínas precursoras de baixo peso molecular. A deposição de substância amiloide pode ocorrer na presença de uma proteína anormal (por exemplo, Amiloidose hereditária e adquirida de cadeia leve de imunoglobulinas na Amiloidose sistêmica), em associação com um excesso de abundância prolongada de uma proteína normal e, por razões desconhecidas, que acompanha o processo de envelhecimento e Amiloidose fibrilar. Uma característica comum a todas as formas da doença é que na microscopia óptica aparece uma birrefringência verde após coloração com vermelho-congo.

Mais de 30 proteínas podem formar a substância amiloide no homem, mas o uso recente de espectrometria de massa para identificar a substância amiloide sugere que muito mais proteínas podem ser amiloidogênicas. O tipo mais comum de Amiloidose em países de alta renda é a Amiloidose AL ou Amiloidose de cadeias leve. Outras formas de Amiloidose importantes incluem a Amiloidose reativa ou secundária (AA) e a Amiloidose associada a beta-2-microglobulina.

Epidemiologia e Fisiopatologia

Poucos dados epidemiológicos foram publicados sobre a Amiloidose. O primeiro estudo de base populacional de Amiloidose AL foi feito em Olmsted County, Minnesota, EUA, e foi publicado em 1992. Ele relatou a incidência de Amiloidose AL como de três a cinco casos por milhão de certidões de óbito, outros estudos sugerem incidência anual estimada de 4-5 casos por 100.000 habitantes e representam cerca de dois terços dos casos da doença. A Amiloidose secundária ou reativa representa, por sua vez, cerca de 8 a 16% dos casos de Amiloidose, os casos de Amiloidose AA têm diminuído significativamente segundo os diferentes estudos, o que possivelmente reflete a melhora do tratamento de artropatias inflamatórias com drogas biológicas e outras medicações.

A epidemiologia de Amiloidose hereditária é pouco estudada, com exceção da polineuropatia amiloide familiar que resulta de mutações no TTR e ocorre com uma frequência de menos do que 1: 100.000 casos na Europa.

Todos os depósitos amiloides são compostos por fibrilas de proteínas que têm uma estrutura muito semelhante, com um diâmetro de 7-13 nm e uma estrutura nuclear comum que forma cordões. Os depósitos de amiloides também contêm vários componentes não fibrilares menores, incluindo glicosaminoglicanos (GAGs) e componente amiloide P do soro. A ultraestrutura altamente ordenada específica de fibrilas amiloides explica a sua propriedade característica da ligação com cortante congo vermelho com forma espacial que produz birrefringência verde quando visto sob luz polarizada cruzada. Esta birrefringência é o padrão-ouro histológico para confirmação da presença de amiloide em amostras de tecido.

As diferentes formas de Amiloidose são descritas na Tabela 1.

Tabela 1: Diferentes etiologias das amiloidoses

Características Clínicas

Os depósitos de substância amiloide podem afetar qualquer órgão ou sistema, o que significa que as características clínicas da Amiloidose sistêmica são diversas, e elas raramente são específicas para um tipo de Amiloidose, o que leva a dificuldades e atrasos no diagnóstico. Os depósitos amiloides na pele tornam esta facilmente lesionável, e em músculos leva à hipertrofia muscular de grupamentos, como os músculos deltoides.

A Amiloidose primária sistêmica tipo AL representa, por exemplo, uma discrasia sanguínea de células plasmáticas de envolvimento multissistêmico, progressão rápida e sobrevida curta. As fibrilas amiloides são compostas de cadeias leves monoclonais, mais frequentemente cadeias lambda em proporção 2:1 com as cadeias Kappa. É mais frequente em homens do que  em   mulheres e ocorre usualmente em pacientes com mais de 40 anos de idade.

As características clínicas que são praticamente patognomônicas de Amiloidose AL incluem uma combinação de macroglossia e púrpura periorbital, mas estas ocorrem em menos de um terço de todos os casos. Púrpura periorbital isolada é vista ocasionalmente em outros tipos de Amiloidose. O acometimento cutâneo é caracterizado por pápulas, púrpura, ou tumores cutâneos em 40% dos casos.

As manifestações são dependentes do órgão acometido, o envolvimento cardíaco é a principal causa de morbidade e mortalidade na Amiloidose. Ocorre em cerca de 50% dos pacientes com Amiloidose AL e é uma característica dominante em pacientes com Amiloidose do tipo selvagem e a variante de Amiloidose ATTR e pode ser uma característica proeminente na Amiloidose hereditária AApoA1, mas é muito rara na deposição de amiloide que ocorre na Amiloidose reativa ou na Amiloidose AA. Os depósitos no coração tipicamente apresentam cardiomiopatia restritiva como, muitas vezes, sinais desproporcionais de falência ventricular direita (edema, estase jugular, pressão venosa e hepatomegalia congestiva), enquanto o baixo débito cardíaco e hipotensão são características da doença avançada, estes pacientes estão em particular risco de toxicidade digitálica.

Os pacientes com Amiloidose AL são muitas vezes mais sintomáticos do que pacientes com outros tipos de Amiloidose, mesmo com um grau semelhante de deposição de substância amiloide no coração, o que mostra o potencial de toxicidade de células miocárdicas pelas cadeias leves amiloidogênicas.

Os rins são os órgãos mais comumente envolvidos na Amiloidose AL e AA. A principal manifestação renal é a albuminúria, que muitas vezes progride para síndrome nefrótica, que é típica, mas a disfunção renal pode permanecer assintomática até que esteja muito avançada, com cerca de um terço dos pacientes evoluindo com síndrome nefrótica. A proteinúria ou disfunção renal é uma característica da Amiloidose AA, e apresentação clínica, sem o envolvimento renal, está se tornando rara.

Os pacientes podem apresentar manifestações pulmonares que se caracterizam por depósitos pulmonares, que podem causar dispneia progressiva.

A neuropatia é uma característica da Amiloidose AL e alguns tipos hereditários de Amiloidose ATTR e AApoA1. A neuropatia periférica amiloide é predominantemente axonal e envolve tanto as pequenas quanto as grandes fibras. A neuropatia começa com a perda das pequenas sensações mediada por fibras de calor ou de frio, pode ser dolorosa e pode ser difícil diferenciar da polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica mais comum. A neuropatia autonômica provoca impotência como um sintoma precoce nos homens, outros sintomas incluem hipotensão postural, saciedade precoce e constipação ou diarreia (ou ambos). Diferente da Amiloidose e da neuropatia diabética severa, doenças que causam uma combinação de neuropatia periférica sensorial motor progressiva e neuropatia autonômica são raras. Neuropatia craniana ocorre na Amiloidose hereditária heredofamiliar (AGel) em associação com distrofia estrutura da córnea e cútis laxa. Cerca de um quinto de todos os pacientes com Amiloidose AL sistêmica têm neuropatia periférica na apresentação, mas a neuropatia isolada na ausência de envolvimento de outros órgãos é incomum na Amiloidose AL.

Envolvimento de tecidos moles, além da síndrome do túnel do carpo, é quase exclusiva da Amiloidose AL. Macroglossia, pseudo-hipertrofia muscular, aumento das glândulas salivares e infiltração dos tecidos moles submandibular são comuns. Síndrome do túnel de carpo é um sintoma precoce comum no tipo selvagem da Amiloidose ATTR hereditária, e deposição de substância amiloide do tipo selvagem TTR é encontrada em cerca de um terço dos idosos submetidos à cirurgia para síndrome do túnel do carpo. A história de síndrome do túnel do carpo precede sintomas inexplicáveis ??de insuficiência cardíaca em pacientes idosos e deve levar à suspeita de Amiloidose ATTR cardíaca. Em pacientes com Amiloidose primária, a síndrome do túnel do carpo ocorre em 20% dos casos.

As manifestações gastrointestinais incluem hepatomegalia,esplenomegalia e sangramento gastrointestinal e são  relativamente frequentes.Outras manifestações incluem gastroparesia, supercrescimento bacteriano, má-absorção e dismotilidade intestinal.

A artrite associada à Amiloidose mimetiza a encontrada em pacientes com artrite reumatoide, sendo simétrica, envolvendo pequenas articulações e é associada à rigidez matinal e fadiga. As articulações preferencialmente incluem ombros, punhos, joelhos e dedos e pode ocorrer espessamento sinovial importante. Os pacientes podem apresentar maior tendência a sangramento devido à ligação da substância amiloide com o fator X da coagulação, aumentando a tendência a sangramentos.

Uma outra forma de Amiloidose é a denominada Amiloidose AL localizada e está associada com a produção insitu de cadeias leves amiloidogênicas por células B clonais no tecido afetado sem envolvimento de outros locais, portanto sem comprometimento sistêmico. Os lugares mais comuns incluem  trato respiratório, bexiga, pálpebras e pele. Esta forma de Amiloidose é uma doença indolente, que quase nunca evolui sistemicamente, mas pode, no entanto, ter consequências graves (isto é, a lesão de massa pode ocupar espaço em uma área crítica do corpo). Medidas cirúrgicas locais para controlar os sintomas são geralmente apropriadas e radioterapia pode ter um papel em casos selecionados.

A Amiloidose associada ao mieloma múltiplo (tipo AL) também apresenta fibrilas compostas de cadeia leve monoclonal, assim como a Amiloidose primária. Porém, nesta forma, existe um predomínio da cadeia leve kappa em relação à cadeia lambda, numa relação de 2:1. As lesões osteolíticas ajudam no diagnóstico diferencial, as manifestações clínicas são semelhantes àquelas encontradas na forma primária e acometimento renal é frequente.

A Amiloidose secundária ou reativa ou adquirida (tipo AA) é uma complicação pouco comum de estados inflamatórios crônicos, infecções e, de forma mais rara, a determinados tipos de neoplasias. Doenças associadas incluem  artrite reumatoide, espondilite anquilosante, síndrome de Reiter e artrite psoriática. A doença de Chron, sendo que a Amiloidose ocorre em até 8% dos casos, em contraste com a retocolite ulcerativa é extremamente rara, pois o processo inflamatório e o aumento da proteína-C reativa é significativamente menor.

A Amiloidose heredofamiliar tem em geral transmissão autossômica dominante, com a exceção da febre familiar do mediterrâneo, que é autossômica recessiva. O depósito amiloide é do tipo AA, semelhante ao das formas reativas, e envolve fígado, baço, suprarrenal e principalmente rins, onde a proteinúria é inicialmente observada e, após 2 a 15 anos, evolui invariavelmente para síndrome nefrótica e insuficiência renal.

A Amiloidose associada à hemodiálise crônica tem depósitos de fibrilas constituídas por b2 microglobulina intacta que normalmente não é removida durante a diálise. A sua incidência é superior a 50% após 5 anos do início desse procedimento. Caracteriza-se por quadro de poliartrite tipo reumatoide com formação de pannus, tenossinovite, síndrome do túnel do carpo e aparecimento de grandes cistos e erosões ósseas, eventualmente levando a fraturas patológicas. Até o momento, o transplante renal é o único tratamento efetivo desta condição.

A Amiloidose cerebral está estreitamente relacionada à doença de Alzheimer, síndrome de Down e Amiloidose hereditária com hemorragia cerebral, que cursam o depósito da proteína amiloide beta (A-beta). Importante ressaltar que o cérebro e os vasos sanguíneos cerebrais são raramente afetados nas amiloidoses sistêmicas, porém são importantes sítios de depósito local nestas formas.

Diagnóstico e Exames complementares

O diagnóstico é suspeitado em pacientes que apresentam certas características clínicas que incluem:

-púrpura peri-orbital;

-macroglossia;

-distrofia de unhas;

-neuropatia periférica;

-albuminúria;

-coração de paredes espessas com ECG mostrando baixa voltagem;

-história familiar.

A avaliação inclui exames laboratoriais com função renal, proteinúria de 24 horas, hemograma completo, testes de função hepática, coagulograma, ECG, enzimas cardíacas e peptídeo natriurético cerebral. Em casos de Amiloidose cardíaca avançada, é indicada a realização de ecocardiograma e ressonância magnética cardíaca. O ecocardiograma apresenta espessamento difuso das paredes cardíacas, mas com preservação relativa do segmento apical. A ressonância magnética tem alta especificidade para o diagnóstico de cardiomiopatia cardíaca secundária à Amiloidose. A substância amiloide demonstra um padrão típico de depósito subendocárdico tardio ou realce difuso após a injeção de contraste de gadolínio. A RM pode dar informações anatômicas precisas, incluindo a espessura da parede e massa ventricular esquerda.

Exames cintilográficos podem ser úteis para avaliar a extensão dos depósitos amiloides. Cintilografia com pirofosfato de tecnécio e outros marcadores ósseos podem revelar a extensão dos depósitos ósseos. A cintilografia com amiloide sérico, que usa um componente sérico P, tem boa acurácia para avaliar a extensão destes depósitos.

A confirmação do diagnóstico é realizada com exame histológico demonstrando a presença de substância amiloide, este tecido é obtido com biopsia ou aspiração de gordura abdominal e com uso de corante vermelho-congo. Idealmente se realiza a biopsia de tecido com maior possibilidade diagnóstica e menos invasiva possível. A biopsia de reto e de gordura subcutânea tem sensibilidade que se aproxima de 90% nos estudos, enquanto gengiva e medula óssea apresentam sensibilidades de 80 e 50%, respectivamente.

Demonstração de birrefringência verde característica sob luz polarizada na  microscopia de tecido corado com corante vermelho-congo continua sendo o padrão-ouro para confirmar deposição de amiloide. Técnicas corantes fluorescentes novas, tais como polímeros conjugados do ácido fórmico, mostram promessa para a identificação e a amiloide.

A confirmação do tipo de fibrilas amiloides é crucial, uma vez que orientará o tratamento. A imuno-histoquímica continua a ser o método mais amplamente disponível para tipificação de fibrilas. Seu valor de diagnóstico é muito elevado na Amiloidose AA e na maioria dos casos de Amiloidose ATTR, mas os resultados não são definitivos em muitos pacientes com Amiloidose AL. Microscopia eletrônica imunológica com anticorpos anti-proteínas fibrilares marcado com ouro é muito sensível, mas de limitada disponibilidade. O método de uso da espectrometria de massa de material amiloidótico é o novo padrão-ouro para tipificação de fibrilas. Este método envolve microdissecção de captura a laser e depósitos com corante congo manchadas de vermelho a partir de uma secção de tecido fixo usando um microscópio de captura a laser ou com utilização direta de amostras de aspirado de gordura seguido de digestão tríptica e espectrometria de massa. Sequenciamente gênico deve ser realizado quando houver qualquer suspeita de Amiloidose hereditária.

Avaliação da doença subjacente

A avaliação ou identificação da doença subjacente é o passo seguinte em pacientes com AL e a Amiloidose AA. Uma combinação de exames séricos e análises de urina com eletroforese de proteínas com  dosagem de cadeias leves livres no soro é necessária para detectar a proteína monoclonal e será informativa em mais de 95% dos casos. As fibrilas AL são quatro vezes mais frequentes do que cadeias leves lambda ou kappa. Mielograma, estudos genéticos de células plasmáticas da medula óssea e investigações para descartar mieloma, incluindo imaginologia óssea, devem ser realizadas precocemente. Em pacientes com Amiloidose AA, as investigações são necessárias para identificar a doença inflamatória subjacente, incluindo a pesquisa da febre familiar do mediterrâneo e em 10-20% nos quais a causa de Amiloidose AA é obscura.

Prognóstico

O prognóstico de pacientes com Amiloidose é influenciado pela extensão do dano de órgãos, em especial por envolvimento cardíaco em pacientes com Amiloidose AL. Diversas variáveis ??são indicadores clínicos poderosos do mau prognóstico, incluindo um mau status funcional, hipotensão postural grave, New York Heart Association classe funcional 3 ou superior e baixa pressão arterial sistólica (PAS; < 100 mm Hg).

Aumento de troponina e peptídeo natriurético cerebral (BNP),  ecocardiograma com espessamento difuso com preservação da função cardíaca apical e ressonância magnética cardíaca com anel subendocárdico típico de realce são marcadores de mau prognóstico e a sobrevida média é de 7-8 meses. Os pacientes com proBNP > 8500 ng / L e Pressão arterial Sistólica < 100 mmHg em um estudo tiveram sobrevida medida de 3 anos.

Manejo

Uma redução no fornecimento de proteínas precursoras de fibrilas amiloides é a base do tratamento atual para Amiloidose, embora isso ainda não seja possível para alguns tipos. Várias drogas podem ser muito eficazes na Amiloidose AL e AA, mas são muito mal toleradas por causa da função do órgão prejudicada.

O transplante de fígado ortotrópico para remover ou diminuir a fonte hepática de proteínas amiloidogênicas geneticamente variantes tem um papel em pacientes selecionados com Amiloidose.

O tratamento de suporte, com o envolvimento multidisciplinar, é crucial para controlar os sintomas, manter a função do órgão e gerenciar tratamento de efeitos tóxicos. As medidas de suporte incluem controle meticuloso de pressão arterial em pacientes com Amiloidose renal, gerenciamento de volume naqueles pacientes com Amiloidose cardíaca (incluindo a utilização criteriosa de diuréticos e prevenção de inibidores da enzima conversora da angiotensina em pacientes com pressão arterial baixa) e o uso de alfa-agonistas tais como midodrina em pacientes com neuropatia autonômica que causa hipotensão postural grave e suporte nutricional adequado.

O tratamento da Amiloidose AL compreende a quimioterapia que tem como alvo a discrasia de células plasmáticas clonal subjacentes, com o objetivo de reduzir rapidamente a produção de cadeias leves amiloidogênicas para limitar danos progressivos aos órgãos amiloidóticos. As discrasias de células plasmáticas que fundamentam a Amiloidose AL podem variar desde a gamopatia monoclonal de significado incerto benigna (que não precisa de tratamento) para franca proliferação de células plasmáticas malignas como no mieloma múltiplo.

O tratamento padrão da Amiloidose AL classicamente era realizado com melfalan e prednisona como no mieloma múltiplo, mas medicações como ciclofosfamida, dexametasona e talidomida se tornaram frequentes no tratamento. Os inibidores do proteassoma também podem ser utilizados nestes pacientes.

O uso de bortezomib como um único agente ou associado a dexametasona produz taxas de resposta clonais elevados em pacientes com Amiloidose AL como tratamento inicial e após recidiva. Uma combinação de bortezomib com ciclofosfamida e dexametasona tem taxas de resposta muito altas > 90%. Um estudo internacional randomizado de fase 3 está comparando a adição de bortezomib a dexametasona.Resultados dos estudos com inibidores de proteassoma mais recentes, tais como ixazomib (que é administrado por via oral) e carfilzomib (que reduziu efeitos neurotóxicos) são aguardados com interesse.

Lenalidomida e pomalidomide estão sendo recentemente estudados nestes pacientes e tem melhores perfis de toxicidade do que a talidomida. Boas respostas são relatadas com ambos os agentes, especialmente quando combinados com agentes alquilantes, mas respostas completas são mais baixas do que as relatadas com terapias à base de bortezomibe. Lenalidomida e pomalidomide são úteis para pacientes com doença recidiva ou refratária após uso de inibidores de proteassoma e naqueles com doença neuropática.

Nenhum regime especial foi mostrado superior para reduzir as mortes cardíacas precoces em pacientes de  alto risco. A necessidade de uma resposta rápida muitas vezes leva à seleção de um regime à base de bortezomibe, mas as melhoras nos resultados com bortezomib nesta população de doentes continua a ser estudada .

A quimioterapia deve ser iniciada em doses baixas e o paciente deve ser mantido sob monitorização próxima por causa do alto risco de desestabilizar a função dos órgãos acometidos pelos efeitos tóxicos das drogas.

O tratamento da Amiloidose AA tem como alvo o tratamento da doença subjacente. A terapia antimicrobiana é necessária para os pacientes com Amiloidose AA nos quais a infecção é o principal problema, por exemplo, bronquiectasia ou tuberculose. A colchicina é um tratamento altamente eficaz para febre familiar do mediterrâneo e inibidores do fator de necrose tumoral (TNF),  tais como etanercept, infliximab e adalumimab, tiveram bons resultados em pacientes com artrite reumatoide.

O bloqueio de Interleucina-1 com anakinra ou canacinumab é altamente eficaz em doenças autoimunes inflamatórias.

Os pacientes com Amiloidose AA em quem a doença inflamatória subjacente não pode ser caracterizada também pode responder à inibição específica da interleucina (IL) 1 ou IL -6.

Tratamento de pacientes com Amiloidose hereditária continua a ser insatisfatório. A abordagem principal é o transplante de órgãos para substituir um órgão amiloidótico insuficiente, quando o fígado é a principal fonte de proteína precursora. Assim, o transplante de fígado tem um papel importante em pacientes com Amiloidose resultante de mutações nos genes respectivos. Embora o transplante de órgãos possa  ser um procedimento de salvamento em pacientes com Amiloidose hereditária, uma cuidadosa seleção e o aconselhamento do paciente são importantes.

A morbidade relacionada ao procedimento pode ser elevada devido aos danos em órgãos amiloidóticos; riscos adicionais estão associados com imunossupressão a longo prazo, incluindo neoplasias secundárias e insuficiência renal. O transplante hepático costuma ser o tratamento de escolha para Amiloidose hereditária ATTR.

Referências

1-Kyle RA. Amyloidosis: a convoluted history. Br J Haematol 2001; 114: 529.

2-Obici L, Merlini G. Amyloidosis in autoinflamatory syndromes. Autoimmun Rev 2012; 12: 14.

3-Wechalekar A et al. Systemic Amyloidosis. The lancet 2015, publicado online em dezembro de 2015.

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