Esferocitose Hereditária

Esferocitose Hereditária

A membrana eritrocítica representa cerca de 1% do peso total da hemácia e apresenta um importante papel na integridade dos eritrócitos. Essa membrana fornece flexibilidade, durabilidade e capacidade de suportar tensão pela hemácia, fosfolípides compõem cerca de 50-60% da membrana da hemácia e proteínas como a ankirina fazem parte da membrana. Os defeitos da membrana podem causar anemia hemolítica, como na eliptocitose.

A Esferocitose Hereditária (EH) é uma forma de anemia hemolítica por defeitos de membrana, sendo a mais comum causa de anemia secundária a defeitos de membrana dos glóbulos vermelhos. Ocorre devido às alterações heterogêneas em um de seis genes (na maioria das vezes o gene anquirina, podendo ainda ser o da actina ou da espectrina) que codificam as proteínas envolvidas na ligação do esqueleto da membrana de bicamada lipídica dos eritrócitos.

Epidemiologia

A incidência de Esferocitose Hereditária (SH) é de aproximadamente 200 a 300 casos por milhão em populações do Norte da Europa, mas é provável que esse número seja subestimado, pois casos leves muitas vezes não são diagnosticados. Em outras partes do mundo, a doença é menos comum. Estudos familiares indicam a herança autossômica dominante em aproximadamente 75 por cento dos pacientes, com herança recessiva ocorrendo na maioria dos pacientes restantes.

Manifestações Clínicas

A doença foi descrita pela primeira vez por Vanlair e masius há mais de 100 anos. Suas manifestações clínicas incluem anemia, icterícia e esplenomegalia. Uma história familiar de anemia sugere o diagnóstico. O grau de anemia é extremamente variável e pode estar ausente, leve, moderada ou grave, a ponto de risco de vida. A EH é geralmente classificada em três formas com base na gravidade:

-EH leve: ocorre em 20 a 30 por cento dos casos. Estes pacientes não têm nenhuma anemia, reticulocitose modesta, pouca esplenomegalia ou icterícia, e a doença pode não ser detectada até a adolescência ou a vida adulta. Indivíduos com formas leves da doença mantêm os níveis normais de hemoglobina em face da destruição de eritrócitos acelerada através de um aumento da eritropoioese estimulada pela eritropoietina. O estímulo para o aumento da produção da eritropoietina não é conhecido, mas não parece ser devido à hipóxia.

-EH Moderada: é responsável por 60 a 75 por cento dos casos. Os pacientes afetados são anêmicos, têm contagens de reticulócitos elevadas e concentrações de bilirrubina elevadas. Eles podem precisar de transfusões ocasionais e a condição é geralmente detectada na infância ou na adolescência. Esses pacientes exibem um aumento adequado da eritropoietina sérica, a resposta de reticulócitos cria formas esféricas, que contribuem para o grau da sua anemia.

-EH grave: ocorre em cerca de cinco por cento dos casos. É caracterizada por hemólise acentuada, anemia, hiperbilirrubinemia, esplenomegalia e uma necessidade de transfusões de eritrócitos. O padrão de herança é quase sempre recessivo, e os pais de um paciente afetado são geralmente assintomáticos. Os sintomas dependem da idade do paciente:

-In útero: hidropsia fetal com a morte no útero pode ocorrer nos casos mais graves de EH.

-Período neonatal: quando detectada no período neonatal, EH é comumente acompanhada de icterícia, necessitando de tratamento com fototerapia ou exsanguíneotransfusão. No entanto, a maioria dos recém-nascidos tem pouca ou nenhuma anemia, reticulocitose, esferocitose ou no esfregaço do sangue periférico. Isto é seguido por uma redução na concentração de hemoglobina nas semanas subsequentes que é transitória, mas pode ser grave o suficiente para requerer transfusões.

Dois fatores são responsáveis pelo atraso no aparecimento de anemia:

-Uma falha inicial para produzir uma resposta adequada à eritropoietina, como uma reticulocitose adequada que pode não ocorrer por vários meses após o nascimento.

-Desenvolvimento da função de filtração do baço, com o aprisionamento de eritrócitos progressivo e destruição.

Os pacientes com EH caracteristicamente apresentam aumento da concentração de hemoglobina corpuscular média por causa da desidratação celular relativa que esses pacientes apresentam. A suspeita de EH pode ser realizada em recém-nascidos que apresentam icterícia e cuja concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM) é maior do que 36 g / dL. Após o período neonatal, icterícia raramente é intensa. Como em outras anemias hemolíticas crônicas, as exacerbações podem ser aplásicas, hemolíticas ou megaloblástica de origem. Uma crise aplásica pode resultar da supressão da medula óssea transitória pelo parvovírus B19 ou outras infecções virais. Aumento da hemólise pode acompanhar doenças virais, provavelmente devido à esplenomegalia e ao hiperesplenismo associado com a doença. A anemia megaloblástica pode ser sobreposta à anemia hemolítica crônica da EH devido a um aumento da necessidade não atendida de folato para a eritropoiese; esta é mais provável de ocorrer em pacientes subnutridos.

Pode ocorrer retardo de crescimento ou alterações esqueléticas em crianças com EH, devido ao alto grau de eritropoiese necessária para compensar a anemia hemolítica grave. Esplenomegalia é comum em pacientes com EH com o baço sendo palpável entre 75 a 90% dos pacientes.

Uma complicação comum da EH é o desenvolvimento de cálculos biliares de bilirrubina. A probabilidade de colelitíase está diretamente relacionada com a idade do paciente; é incomum antes dos dez anos, mas está presente em pelo menos metade dos adultos, particularmente aqueles com doença hemolítica mais grave. A incidência de cálculos biliares é aumentada nos pacientes com atividade reduzida da enzima de conjugação da bilirrubina, que é a uridina difosfato-glucuronil (síndrome Gilbert). A incidência de cálculos biliares em pacientes com EH e homozigotos para a mutação da síndrome de Gilbert é acima de 40%. Uma observação interessante é que o desenvolvimento de icterícia obstrutiva devido à passagem de um cálculo biliar de bilirrubina em pacientes com EH melhora o processo hemolítico e normaliza o teste de fragilidade osmótica.

Complicações raras da EH incluem úlceras de membros inferiores, tumores hematopoiéticos extramedulares, priapismo, síndromes degenerativas espinocerebelares, cardiomiopatia hipertrófica e distúrbio do movimento com miopatia.

Uma "crise aplásica" pode ocorrer com praticamente qualquer episódio infeccioso, mas é mais classicamente associado com infecção por parvovírus, durante o qual o paciente pode ter mais anemia profunda durante o período de aplasia eritroide.

Exames Complementares

Hemogramas de rotina na Esferocitose Hereditária revelam anemia e reticulocitose em diferentes graus, dependendo da gravidade da mutação, sendo usualmente os níveis de Hb entre 9-12g/dl nestes pacientes. A contagem de reticulócitos habitual é de 5 a 20 por cento. O volume corpuscular média geral (VCM) em um paciente com EH é normal ou um pouco mais baixa, uma vez que deve levar em conta a presença combinada de esferócitos (com um baixo VCM) e reticulócitos (com um aumento da VCM). Como resultado, o VCM é de pouco valor diagnóstico. O índice de glóbulos vermelhos mais útil do que a concentração de hemoglobina corpuscular média (MCHC), a qual é rotineiramente elevada, é o que reflete a perda da membrana e a desidratação de células vermelhas. Uma amplitude da distribuição dos eritrócitos elevada (RDW) também favorece o diagnóstico de EH e elevações do CHCM (> 36) combinadas ao aumento do RDW (> 14%) tem uma sensibilidade de 63 por cento e especificidade de 100 por cento para o diagnóstico de EH, tornando estes índices combinados uma ferramenta de triagem poderosa.

Quase todos os casos de EH são inicialmente suspeitos por causa de esferócitos encontrados no esfregaço de sangue periférico. O número de esferócitos vistos no esfregaço periférico varia com a severidade do defeito. No recém-nascido e, em casos leves, mais tarde na vida, esferócitos podem ser em número reduzido (1-3 por campo). Em contraste, indivíduos com doença moderada podem apresentar 20 a 30 esferócitos por campo.

A morfologia das esferócitos é determinada em parte pelo defeito genético. Morfologias esferocíticas variantes incluem entalhes ou semeados esferócitos em banda, acantócitos e células eliptocíticas, no distúrbio chamado de eliptocitose esferocítica. As hemácias costumam apresentar palidez central.

Um artefato laboratorial que pode ser detectado em testes laboratoriais de rotina é a pseudo-hipercalemia devido a uma elevada taxa de fuga de potássio para fora dos eritrócitos como o sangue é diminuída após a retirada de sangue. Esses pacientes não apresentam sinais ou sintomas de hipercalemia; separação rápida dos eritrócitos do plasma irá revelar uma concentração normal de potássio no plasma.

O diagnóstico de Esferocitose Hereditária (EH) pode ser suspeito em qualquer idade por causa da presença de hemólise com aumento do LDH ou diminuição da haptoglobina. Os resultados críticos que sugerem o diagnóstico de EH como a causa subjacente da hemólise incluem uma história familiar positiva de EH, uma elevada concentração de hemoglobina corpuscular média (geralmente> 36 g / dL) e a presença de esferócitos no esfregaço de sangue periférico. Anemia e icterícia podem não estar presentes se o grau de hemólise é mínimo.

Os testes iniciais devem incluir os seguintes:

-Hemograma completo com índices de glóbulos vermelhos e percentagem de reticulócitos;

-Os testes de hemólise (por exemplo, LDH, bilirrubina direta e indireta, e haptoglobina);

-Teste de anticorpo direto (Coombs) teste para descartar anemia hemolítica autoimune;

-Teste de fragilidade osmótica (menos sensível);

-Testes mais sensíveis quando disponíveis (por exemplo, teste de ligação eosina-5-maleimida).

O diagnóstico de EH é quase sempre feito clinicamente, com base na presença de esferócitos, anemia hemolítica familiar e um teste anormal de fragilidade osmótica ou outro teste de triagem.

Análise do defeito molecular de proteínas de membrana específicas responsáveis pela EH em famílias individuais está limitada a instalações de pesquisa especializadas, e baseia-se, pelo menos em parte, nos resultados obtidos com a eletroforese em gel. Testes diagnósticos específicos estão disponíveis para identificação de indivíduos com EH. A sensibilidade da maior parte dos testes de diagnóstico disponíveis para EH é bastante variável, e um teste não identifica de forma confiável todos os indivíduos com EH. Um teste recente com boa performance diagnóstica e primeira preferência para o teste é o teste de ligação eosina-5-malimida (EMA) que está substituindo o teste de fragilidade osmótica como primeiro exame neses pacientes. O teste tem sensibilidade especificidade de 93 e 98 por cento, respectivamente.

No teste de fragilidade osmótica os eritrócitos têm área de superfície reduzida em relação ao volume, que é característico dos esferócitos aumentando a sua susceptibilidade à lise osmótica em soluções hipotônicas. Essa é a base para o teste de fragilidade osmótica clássico. O teste detecta hemólise em esferócitos em concentrações de sal que não afetam as células vermelhas normais ou jovens circulantes, a sensibilidade do exame é de aproximadamente 70%.

Citometria de gradiente osmótico, embora não seja amplamente disponível, é uma forma mais precisa de distinguir esferócitos hereditários de eritrócitos normais. Esta metodologia mede área de superfície para as relações de volume bem como a hidratação celular e efeitos de membrana intrínseca na deformabilidade. Um teste simples, o teste de acidificação, na sua versão modificada mais recentemente, parece ter maior sensibilidade e seletividade do que o teste de fragilidade osmótica. O teste de crio-hemólise é outra abordagem para o diagnóstico de EH, teste em que os eritrócitos são suspensas numa solução hipertônica, um estudo mostrou que o teste de crio-hemólise foi o único teste que identificou todos os casos, incluindo portadores de doenças assintomáticas.

Diagnóstico Diferencial

Os esferócitos são uma característica de muitas anemias hemolíticas; como resultado, a sua identificação no esfregaço do sangue periférico não é suficiente para estabelecer um diagnóstico de EH. As duas condições que se assemelham mais estreitamente com EH morfologicamente por causa de uma elevada percentagem de esferócitos no esfregaço de sangue periférico são anemia hemolítica aloimune neonatal e anemia hemolítica autoimune. Anemia hemolítica aloimune neonatal (doença hemolítica do feto e do recém-nascido) é mais frequentemente secundária à incompatibilidade ABO ou Rh entre a mãe e o feto / recém-nascido. Esse diagnóstico é excluído pela tipagem sanguínea da mãe e da criança, mostrando falta de incompatibilidade do grupo sanguíneo em pessoas com EH, e por um teste de antiglobulina negativo de células vermelhas do recém-nascido em EH. Outro diagnóstico diferencial é o de anemia hemolítica autoimune, quer por anticorpos quentes ou frios pode ser distinguido da EH pela ausência de uma história familiar de anemia hemolítica juntamente com a presença de um teste antiglobulina direto positivo (teste de Coombs), com ou sem outras manifestações de doença autoimune.

A produção de esferócitos ocorre geralmente devido à perda de área de superfície da membrana em excesso de perda de volume da célula. Existem vários mecanismos pelos quais a perda da membrana pode ocorrer. Com a exceção dos distúrbios autoimunes e anemia hemolítica aloimune. Os esferócitos raramente são a única anomalia morfológica observada nessas condições. Eles também são facilmente reconhecidos pelas diferenças de EH em testes que são específicos para cada doença. Macroesferócitos podem ser vistos quando o conteúdo de água das células vermelhas é aumentado e edema celular ocorre, como na hidrocitose hereditária.

A exposição a drogas com propriedades oxidantes em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase resulta em danos oxidativos à hemoglobina dos eritrócitos em circulação, seguido pela produção de corpos de Heinz e células vermelhas não deformáveis ??rígidas. Esses eritrócitos danificados estão presos no baço, onde alguns perdem membrana e são liberados de volta para a circulação como esferócitos. A sepse por clostridium e a ação de certos medicamentos e produtos químicos podem levar diretamente à perda de membrana e formação de esferócitos. Os eritrócitos podem sofrer fragmentação juntamente com a perda da membrana e a formação de esquizócitos e esferócitos nas várias anemias hemolíticas associadas com aumento das forças de corte dentro da circulação.

Tratamento

O tratamento é de suporte, tal como acontece com a maioria das anemias hemolíticas congênitas, não existe tratamento específico para o defeito de células vermelhas subjacentes estarem disponíveis. O tratamento de suporte consiste no seguinte:

-Ácido fólico: usado em indivíduos com graus severos de anemia hemolítica (por exemplo, hemoglobinúria paroxística noturna, doença falciforme, deficiência de glucose-6-fosfato) por causa do aumento das necessidades de ácido fólico quando hematopoiese é marcadamente aumentada. A anemia megaloblástica devido à deficiência de ácido fólico tem sido descrita em alguns pacientes com Esferocitose Hereditária grave, mas não há nenhuma evidência de que o ácido fólico suplementar seja benéfico em pacientes com graus moderados de hemólise. A dose sugerida para aqueles com graus moderados a graves de hemólise é de 1 mg / dia, enquanto que aqueles que possuem gravidade de qualquer EH e gestantes devem receber doses tão elevadas como 4 a 5 mg / dia.

-A transfusão de sangue e eritropoietina: dependência de transfusão ocorre em 70 a 80 por cento das crianças afetadas, durante o seu primeiro ano de vida, devido a uma incapacidade da sua medula óssea para compensar adequadamente para a necessidade de aumentar a produção de eritrócitos. Após esse período, menos de 30 por cento necessitam de suporte transfusional regular. Em um estudo, o uso de eritropoietina evitou a necessidade de transfusão na maioria dos pacientes. À medida que as crianças crescem e iniciam uma resposta adequada à eritropoiética, a dose de EPO pode ser diminuída e descontinuada antes da idade de nove meses.

Devido à necessidade de transfusão ser frequentemente limitada à primeira infância, não há risco de sobrecarga de ferro e, portanto, não há necessidade de terapia quelante de ferro. O transplante de células hematopoiéticas foi empregado com sucesso em relatos de casos. No entanto, os riscos do procedimento superam seus benefícios.

-Esplenectomia: as decisões relativas à esplenectomia devem levar em conta a gravidade da hemólise, idade do paciente e os vários riscos associados.

Em geral, prefere-se a esplenectomia total laparoscópica sobre esplenectomia total em cirurgia aberta, especialmente se o baço pode ser facilmente removível por laparoscopia, embora essa opção seja normalmente deixada para o cirurgião. A esplenectomia parcial pode ser uma escolha razoável em uma criança com um grau grave de anemia. Em pacientes com doença leve ou assintomática, o propósito da esplenectomia é apenas para evitar a formação de cálculos biliares. Nessa situação, os riscos do procedimento podem exceder aqueles associados com a conduta expectante.

-A doença moderada sintomática: quando a hemólise e a anemia são mais graves e sintomáticas, a esplenectomia é justificada. A esplenectomia subtotal deve ser acompanhada de todas as precauções quanto ao risco de sepse potencial no caso de necrose secundária do baço remanescente. Isso inclui realizar a vacinação e antibioticoterapia apropriada, quando necessário. Esses últimos podem ser interrompidas apenas se a função fagocítica normal do baço remanescente for documentada.

Em pacientes para os quais a esplenectomia é apropriada, mas a cirurgia é recusada ou contraindicada, a embolização esplênica parcial tem sido empregada, com relatos de sucesso. A abordagem tradicional é a realização de esplenectomia total, com pesquisa de baço acessório, que, se não forem removidos, podem crescer e resultar na recorrência da anemia sintomática. Riscos imediatos da esplenectomia como hemorragia no local da cirurgia, infecção pós-operatória ou lesão de órgãos adjacentes (por exemplo, estômago, cauda do pâncreas), são relativamente pouco frequentes. A esplenectomia laparoscópica é usualmente preferida, pois diminui tempo de internação hospitalar. Pode ser necessário alargar a incisão, particularmente quando a ressecção do baço é ampliada. A embolização da artéria esplênica, realizada antes da esplenectomia laparoscópica, diminuiu a perda de sangue intraoperatório. Todos os pacientes relataram dor após o procedimento de embolectomia que pode ser controlada pela utilização de narcóticos intravasculares.

O maior risco de sepse é em crianças pequenas que se submetem à esplenectomia total.Isso faz com que seja importante adiar a operação até, pelo menos, seis anos de idade com exceção dos pacientes mais graves. Para as crianças que precisam de esplenectomia imediata devido às transfusões frequentes, o uso de esplenectomia parcial foi avaliada em uma tentativa de preservar as funções imunológicas do baço, reduzindo o grau de congestão esplênica e destruição das células vermelhas.  A remoção de 80 a 90 por cento do baço reduz a hemólise, mas em grau muito menor do que na esplenectomia total. Após esplenectomia parcial, o baço eventualmente recupera o seu tamanho anterior e uma segunda esplenectomia provavelmente será necessária na maioria dos pacientes, num momento em que eles são consideravelmente mais velhos, com um risco reduzido de sepse. Esplenectomia do tecido remanescente pode ser menor quando a esplenectomia quase total é realizada.

Em pacientes gravemente afetados, anemia com risco de vida e uma necessidade de transfusões regulares são diminuídas pelo esplenectomia, embora um grau moderado de anemia geralmente persista.

Atraso do crescimento ou alterações do esqueleto, devido ao elevado grau de eritropoiese necessária para compensar a anemia hemolítica severa melhora com a esplenectomia. Os benefícios da esplenectomia devem ser contrabalançados com os riscos imediatos e de longo prazo do procedimento. A complicação mais temida da esplenectomia é a possibilidade de desenvolver sepse por bactérias encapsuladas, mais comumente Streptococcus pneumoniae.

Não existem estudos que estabeleçam o tempo "ideal" para a esplenectomia, embora tenha sido sugerido que a esplenectomia seja realizada o mais tarde possível, de preferência após a idade de seis anos, e não antes da idade de três anos.

A colecistectomia é indicada apenas para cálculos biliares sintomáticos, mas o uso de esplenectomia concomitante é controverso e deve ser considerado numa base individual, pesando na gravidade da anemia hemolítica contra os riscos pós-esplenectomia.

Referências

Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet 2008; 372:1411.

Bolton-Maggs PH, Stevens RF, Dodd NJ, et al. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis. Br J Haematol 2004; 126:455.

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