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Autor:
Rodrigo Antonio Brandão Neto
Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Última revisão: 17/05/2021
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A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma doençamieloproliferativa crônica caracterizada pela produção e proliferaçãodescontrolada maduros ou em maturação com diferenciação neutrofílica quasenormal. A LMC é associada com uma mutação que resulta na fusão de dois genes queforma um oncogene de fusão (BCR-ABL1) no cromossomo 22, chamado também decromossomo Philadelphia.
A LMC é caracterizada por leucocitose granulocítica,imaturidade granulocítica, basofilia, anemia e frequentemente trombocitose nosangue periférico, precursores granulocíticos leucêmicos em expansão na medulae esplenomegalia.
A história natural da doença é trifásica ou bifásica, comuma fase crônica presente em 85% dos pacientes na apresentação, podendo evoluirpara uma fase acelerada, na qual as citopenias ocorrem e a resposta à terapiada fase crônica é perdida, ou a fase crônica ou acelerada pode sofrer evoluçãoclonal adicional para leucemia aguda. Essa história natural foi modificadasignificativamente pela introdução de inibidores da atividade cinaseconstitutiva da oncoproteína BCR-ABL1.
A exposição à radiação ionizante de alta dose aumenta aincidência de LMC BCR-ABL1-positiva em diferentes populações estudadas. Aobesidade pode ser um fator de risco endógeno, mas ainda não existe evidênciacientífica suficiente para comprovar essa associação.
A LMC BCR-ABL1-positiva é o resultado de uma anormalidadegenética adquirida que induz transformação maligna de uma única célula linfo-hematopoiéticapluripotencial. A causa próxima é uma translocação entre os cromossomos 9 e 22[t (9; 22)], essa alteração justapõe uma porção do proto-oncogene ABL docromossomo 9 a uma porção do gene BCR no cromossomo 22. A fusão gênicaresultante, BCR-ABL1, cria um oncogene que codifica uma proteína alongada tirosinafosfoquinase (geralmente p210) que é expressa constitutivamente. Essa proteínamutante interrompe as vias de sinalização celular e resulta na transformaçãomaligna.
A alteração genética está presente em precursores eritroides,neutrofílicos, eosinofílicos, basofílicos, em células monocíticas,megacariocíticas e nos linfocíticos, consistente com sua origem em uma célulalinfo-hematopoiética pluripotencial.
A designação cromossomo Philadelphia (Ph) refere-seespecificamente ao cromossomo 22 com um braço longo encurtado (22q-), o que é evidentena microscopia óptica em aproximadamente 90% dos casos. Hibridizaçãofluorescente in situ (FISH) pode identificar a fusão do gene BCR-ABL1 em?? aproximadamente 96% dos casos. Cerca de 4% dos casos com um sangue e fenótipode medula indistinguível de BCR-ABL1 LMC não têm rearranjo no gene BCR.
Ocorre expansão acentuada dos progenitores granulocíticose diminuição da sensibilidade dos progenitores na sua regulação, resultando emaumento inexorável na contagem de leucócitos e diminuição na concentração dehemoglobina.
A megacariocitopoiese é frequentemente aumentada. Aeritropoiese geralmente é deficiente. A função dos neutrófilos e das plaquetasé quase normal, e infecção e sangramento não são características da fasecrônica da doença.
A LMC BCR-ABL1-positiva é responsável por aproximadamente15 a 20% de todos os casos de leucemia em adultos e por cerca de 3% dasleucemias em crianças nos Estados Unidos, com incidência de 1 a 2 casos anuaisa cada 100.000 habitantes.
Os homens são afetados em aproximadamente 1,5 vez a taxado sexo feminino, e a idade média na apresentação é de 50 anos. A taxa deincidência específica da idade aumenta exponencialmente desde o final daadolescência (0,2 casos / 100.000) para octogenários (10 casos / 100.000).
A ocorrência familiar é extremamente rara, e não háconcordância em gêmeos idênticos. Nem agentes químicos, incluindo benzeno oudrogas citotóxicas, nem tabagismo têm relação causal com LMC. A exposição à radiaçãoionizante é o único fator de risco determinado para o aparecimento da LMC.
Aproximadamente 30% dos pacientes são assintomáticos nomomento do diagnóstico, com até 50% dos pacientes assintomáticos em algumasséries. A doença é um achado incidental quando é observada contagem elevada deleucócitos em uma avaliação médica.
Os sintomas são graduais no início e podem incluir fadigafácil (30% dos casos), mal-estar (3%), anorexia, perda de peso (20%), desconfortoabdominal (15%), saciedade precoce e sudorese excessiva. A dor e o desconforto abdominaisocorrem geralmente devido ao aumento esplênico.
Os pacientes referem ainda frequentemente dor em regiãodo esterno; artrite gotosa aguda tem sido descrita e é associada a grandesleucocitoses. Outros sintomas associados a leucocitose e leucoestase incluempriapismo, zumbido ou sintomas de estupor. Dor no ombro esquerdo pode ocorrerse infarto esplênico; diabetes insípido e urticária podem ocorrer comoresultado da liberação de histamina.
Os sintomas menos frequentes são os de hipermetabolismo,como sudorese noturna, intolerância ao calor e perda de peso, simulandohipertireoidismo. Os sinais físicos podem incluir palidez, esplenomegalia esensibilidade esternal. Linfonodomegalia e tumores de partes moles só aparecemem pacientes em crise blástica. Aproximadamente 15% dos pacientes apresentamcontagens de leucócitos maiores que 300.000 céls./mm3 e podem tersinais e sintomas de leucoestase com microcirculação prejudicada em pulmões,cérebro, olhos, ouvidos ou pênis.
Os pacientes com síndrome de leucoestase podem tertaquipneia, dispneia, cianose, tontura, fala arrastada, delírio, estupor,embaçamento visual, diplopia, distensão da veia da retina, hemorragias daretina, papiledema, zumbido, deficiência auditiva ou priapismo. Algunspacientes (aproximadamente 5%) apresentam as características de trombocitemiaessencial, mas têm o cromossomo Ph e o gene de fusão BCR-ABL1.
A concentração de hemoglobina está diminuída em 45 a 60%dos casos no momento do diagnóstico. Ocasionalmente, eritrócitos nucleadospodem ser vistos no esfregaço de sangue. Pacientes raros podem ter hematócritonormal ou ligeiramente aumentado no momento da apresentação.
A contagem de leucócitos está elevada, geralmente acimade 25.000 céls./mm3, em média se apresentando com valores de 100.000céls./mm3. Granulócitos em todos os estágios de desenvolvimentoestão presentes no sangue, como neutrófilos segmentados e bastonetes.
Neutrófilos hipersegmentados estão frequentemente presentes.Aumento na contagem absoluta de basófilos é encontrado em 90% dos pacientes. Basófilosem geral constituem menos de 10% dos leucócitos na fase crônica, mas às vezes constituemmaior proporção. A contagem absoluta de eosinófilos também está aumentada namaioria dos casos.
A contagem de plaquetas é normal ou aumentada nodiagnóstico, mas pode aumentar durante a fase crônica, às vezes atingindo 1.000.000céls./mm3 e incomumente tão alta quanto 5.000.000 céls./mm3.
A atividade da fosfatase alcalina de neutrófilos é baixaou ausente em mais de 90% dos pacientes. A fosfatase alcalina também édiminuída na hemoglobinúria paroxísticanoturna, hipofosfatasia, com terapia andrógena, em cerca de 25% dos pacientescom mielofibrose primária.
A histamina no sangue periférico está acentuadamenteaumentada, em média 5.000 ng/mL em comparação com o normal, e está correlacionadacom a contagem absoluta de basófilos. Às vezes ocorrem casos de prurido,urticária e hiperacidez gástrica.
Em um estudo com 90 pacientes, o hematócrito médio foi de31 mL/dL, a contagem total média de leucócitos foi de 160.000 céls./mm3,e a média de contagem de plaquetas foi de 442.000 céls./mm3. Estudosmais recentes indicam que a contagem de blastos sanguíneos pode ser zero nomomento do diagnóstico, presumivelmente por causa do diagnóstico anterior deexames médicos mais frequentes.
A medula é marcadamente hipercelular, sobretudo por causada hiperplasia granulocítica. Os megacariócitos podem estar aumentados emnúmero. A fibrose de reticulina raramente é proeminente na medula e estácorrelacionada com a expansão de megacariócitos.
O cromossomo Philadelphia está presente em preparações demetáfase de células da medula em aproximadamente 90% dos pacientes. Alguns dospacientes restantes têm translocações variantes. Identificação pelo teste deFISH da fusão BCR-ABL1 e reação de transcriptase reversa polimerase em cadeia(RT-PCR) para detectar transcritos de RNA mensageiro de BCR-ABL1 são os doisexames mais sensíveis e exames diagnósticos utilizados.
A evidência molecular do gene de fusão BCR-ABL1 estápresente nas células do sangue e da medula de praticamente todos os pacientes(96%) com LMC aparente. O restante tem um fenótipo indistinguível de LMC, masnenhuma evidência de BCR-ABL1.
Hiperuricemia (e hiperuricosúria) são frequentes, e aatividade da desidrogenase do ácido láctico (LDH) sérica é elevada. A proteínade ligação da vitamina B12 no soro e os níveis de vitamina B12 no soro aumentamproporcionalmente assim como a contagem total de leucócitos.
A pseudo-hipercalemia pode ser resultado da liberação depotássio dos granulócitos no sangue, e hipoxemia e hipoglicemia espúrias podemresultar da utilização celular no sangue em análise laboratorial.
O diagnóstico de LMC é feito com base na granulocitoseneutrofílica com algumas células imaturas (promielócitos, mielócitos),basofilia e esplenomegalia, juntamente com a detecção do cromossomo Ph e/ou ogene de fusão BCR-ABL1.
A policitemia vera geralmente é diferenciada pelaconcentração elevada de hemoglobina, contagens de leucócitos menores que 25.000céls./mm3 e ausência de imaturidade mieloide no esfregaço de sangueperiférico. Praticamente todos os pacientes têm uma mutação no gene JAK2.
A mielofibrose primária tem alterações morfológicasdistintas das hemácias (poiquilocitose, anisocitose e eritrócitos em lágrima),esplenomegalia maior e, geralmente, fibrose na biópsia da medula. Mutações emJAK2, CALR ou MPL estão presentes em 85% dos pacientes.
A trombocitemia essencial raramente apresenta contagem deleucócitos superior a 25.000 céls./mm3. Mutações de JAK2 sãoencontradas em aproximadamente 50% dos pacientes, e BCR-ABL1 está ausente. Emcada uma das outras doenças mieloides clonais crônicas, a ausência de BCR-ABL1é um ponto-chave na diferenciação com a LMC.
Leucocitose reativa extrema (reação leucemoide) podeocorrer em pacientes com doença inflamatória, câncer ou infecção, mas não estáassociada a basofilia, significativa, imaturidade granulocítica ouesplenomegalia. O cenário clínico geralmente distingue uma reação leucemoide. Ooncogene BCR-ABL1 está ausente.
A maioria dos pacientes tem expansão maciça e renovaçãodas células sanguíneas com hiperuricemia ou o risco de hiperuricemia comcitorredução terapêutica. Os pacientes devem receber alopurinol, 300 mg/d porvia oral, e hidratação adequada antes e durante a terapia para controlarhiperuricemia e hiperuricosúria exagerada, lembrando que pode levar vários diaspara diminuir os níveis de ácido úrico. Deve-se descontinuar o medicamentoquando o ácido úrico estiver sob controle para minimizar a toxicidade,especialmente erupções cutâneas.
Ahidratação considerada adequada nesses casos é de aproximadamente 3 L/m2/dia(2x soro de manutenção). Deve-se manter boa diurese, podendo-se fazer uso dediuréticos, se necessário (Lasix ou Manitol), e procurar manter débito urináriode 100 mL/m2/hora. Deve ser tomado o devido cuidado em doentes comdoença cardiopulmonar de base (p. ex., IC) para evitar sobrecarga hídrica.
A rasburicase é eficaz em horas administrada por viaintravenosa. O fabricante recomenda 5 dias de uso, mas isso geralmente édesnecessário para diminuir o ácido úrico. Se o ácido úrico estiver muito alto(por exemplo, > 9 mg/dL), uma única dose de 0,2 mg/kg de peso corporal idealpode ser usada ??com alopurinol em dias sucessivos por aproximadamente 36horas, dependendo da resposta.
Se a contagem de leucócitos estiver acima de 300.000 céls./mm3,especialmente se houver sinais de hiperleucocitose, deve-se administrar hidroxiureia,50 a 100 mg/kg/dia, dividida em 3 a 4 doses diárias. A dose é diminuídaconforme a contagem diminui para algo em torno de 0,5 a 1 g/dia, quando acontagem de leucócitos atinge 20.000 céls./mm3. Se necessário, asdoses de manutenção devem ser ajustadas para manter a contagem total de leucócitosentre 5.000 e 10.000 céls./mm3.
Os hemogramas devem ser acompanhados, e o medicamentodeve ser interrompido, se a contagem de leucócitos cair para < 5.000 céls./mm3.O principal efeito colateral da hidroxiureia é a supressão da hematopoiese,muitas vezes com eritropoiese megaloblástica.
Ahiperleucocitose geralmente responde rapidamente à hidroxiureia, mas, senecessário e na presença de achados clínicos de hiperleucocitose (por exemplo,estupor, priapismo), que não tenham resposta à hidroxiureia, deve-se tentarrealizar leucoaférese. A leucoaférese consiste em sessões de aférese em quehá retirada de blastos circulantes e reinfusão de plasma sem blastos. Leva a umarápida redução dos níveis de blastos (20-50%) e está indicada na presença deleucostase ou quando os blastos em sangue periférico excedem a contagem de 100.000/mm3.Necessita da passagem de cateter venoso central de grosso calibre pararealização. A leucoaféreseremove um grande número de células, minimizando os efeitos metabólicos da lisetumoral (por exemplo, hiperuricemia exagerada, hiperfosfatemia) enquanto ahidroxiureia está destruindo e retardando a produção de células leucêmicas. Empacientes com grande trombocitose, a terapia de redução com hidroxiureia eanagrelide pode ser tentada. Plaquetoaférese e hidroxiureia podem ser combinadasse ocorrerem problemas vasculares agudos.
Os inibidores da tirosina cinase na LMC são uma dasmaiores histórias de sucesso da história da medicina, sendo atualmente otratamento de escolha para a maioria dos pacientes com LMC. Qualquer um doscinco inibidores de tirosina quinase (TKIs) pode ser usado para o tratamentoinicial da LMC, seja mesilato de imatinibe, dasatinibe, busotinibe, ponatinibeou nilotinibe. Essas medicações são administradas por via oral. O dasatinib e onilotinibe tiveram resposta citogenética e molecular 15% melhor em comparaçãocom o imatinib, que foi a primeira medicação dessa classe utilizada. Se umpaciente teve excelente resposta molecular ao imatinibe, é razoável continuarcom essa terapia. Por causa das vantagens do dasatinibe ou do nilotinibe, eles sãofrequentemente usados atualmente para terapia inicial. Pacientes com LMCdiagnosticada recentemente devem iniciar um dos TKIs ? dasatinibe, 100 mg/d,nilotinibe, 300 mg a cada 12 horas, por via oral, ou imatinibe, 400 mg/dia, porvia oral.
Em casos com hiperleucocitose, a redução deve preceder oinício de um inibidor da tirosina cinase para diminuir o risco de síndrome delise tumoral. Contanto que o paciente tenha redução contínua no tamanho doclone leucêmico, conforme avaliado por medidas citogenéticas ou moleculares, o TKIé continuado na mesma dose. Caso o paciente pare de responder antes de avaliaçãocitogenética completa ou molecular ou remissão completa, a dose pode seraumentada e/ou um TKI alternativo deve ser considerado (por exemplo, nilotinibeou dasatinibe).
O imatinibe é geralmente bem tolerado. Os principaisefeitos colaterais são fadiga, edema, náuseas, diarreia, cãibras musculares eerupções cutâneas. Edema periorbital é ocasionalmente observado. Ahepatotoxicidade ocorre em cerca de 3% dos pacientes. Existem vários outros efeitosincomuns. Os principais efeitos colaterais do dasatinibe incluem citopenias eretenção de líquidos, principalmente derrame pleural. Os efeitos colaterais donilotinibe incluem erupção cutânea, hiperglicemia, aumento da lipase sérica eamilase (pancreatite), transaminite e hipofosfatemia. Neutropenia etrombocitopenia podem ocorrer no início do uso de qualquer um dos TKIs. Reduçãode dose devida a efeitos colaterais não é recomendada. Se for absolutamentenecessário, a interrupção pode ser necessária. Frequentemente citopenias levesmelhoram com a continuação da terapia.
A duração da resposta pode se estender por anos oudécadas. Os TKIs podem ser teratogênicos. Mulheres em idade fértil podem usaranticoncepcionais durante a terapia ou usar interferon-a até o parto, seestiverem grávidas quando diagnosticadas, e então pode ser introduzido um TKI. Nocaso de remissão molecular completa, pode-se interromper a terapia com o TKI atéa concepção, reiniciando-a após o parto.
No caso de intolerância ou resistência a TKI, um inibidoralternativo pode ser tentado. A falha da terapia com essas medicações durante ocurso da doença é muitas vezes o resultado de uma mutação na porção ABL doBCR-ABL1, que interfere na ação do medicamento. Existem várias mutações quepodem induzir resistência aos TKIs, mas o PCR é impraticável como ferramentapara encontrar mutações. É possível sequenciar ABL e, comparando os resultados demutações conhecidas, determinar a probabilidade de uma mutação estar presente. Sea mutação T315I ABL for encontrada, o ponatinibe pode ser considerado porapresentar melhor resposta.
O transplante alogênico de células hematopoiéticas tambémdeve ser considerado para pacientes elegíveis. Os pacientes devem sermonitorados quanto à resposta hematológica. Esses critérios são descritos a seguir:
1- Resposta hematológica completa
-Contagem de leucócitos < 10.000 céls./mm3.
-Contagem de plaquetas < 450.000 céls./mm3.
-Sem células mieloides imaturas no sangue.
-Desaparecimento de todos os sinais e sintomasrelacionados à leucemia (incluindo esplenomegalia palpável) com duração de pelomenos 4 semanas.
2- Resposta citogenética
Avaliada por citogenética de pelo menos 20 metáfases demedula óssea.
Resposta menor: >35% das metáfases celulares são positivas para o cromossomo Ph por citogenéticade células da medula.
Resposta parcial ou maior: 1-35% das metáfases celulares são cromossomos Phpositivas por análise citogenética de células da medula.
Resposta completa: semdetecção de cromossomo Ph nas metáfases avaliadas.
3- Resposta molecular
Precoce: BCR-ABL1<=10% em 3 a 6 meses.
Significativa:razão BCR-ABL1 / ABL1 < 0,1% ou redução de 3 log na cadeia de polimerasequantitativa.
Completa: BCR-ABL1mRNA níveis indetectáveis ??por PCR com sensibilidade do ensaio de pelo menos4,5 logs abaixo da linha de base.
É recomendado em relação à monitorização do tratamento:
1. No diagnóstico, antes de iniciar a terapia, obtercitogenética e medir números de transcrição BCR-ABL1 por PCR usando células damedula. Se a medula não puder ser obtida, usar teste de FISH em uma amostra desangue para confirmar o diagnóstico.
2. Aos 3, 6, 9 e 12 meses após o início da terapia, medirPCR para transcrições de BCR-ABL1. (Se PCR indisponível, realizar acitogenética da medula.) Se houver nível crescente de transcrição BCR-ABL1 ouaumento de 1 log após MMR alcançado, PCR deve ser repetido em 1 a 3 meses.
3. Aos 12 meses, obter citogenética da medula paracélulas com cromossomo Ph se não houver resposta citogenética completa ouresposta molecular significativa.
4. Assim que for obtida resposta citogenética completa,monitorar o PCR nas células sanguíneas a cada 3 meses por 3 anos e, a seguir, acada 4 a 6 meses. E se houver nível crescente de transcrições BCR / ABL1(aumento de 1 log após resposta molecular alcançada), repetir PCR quantitativoem 1 a 2 meses para confirmação.
5. Estas diretrizes presumem resposta contínua a um TKIaté que a resposta citogenética seja alcançada.
6. A análise de mutação deve ser realizada com perda de respostaou resposta inicial inadequada (transcrições BCR / ABL1 > 10%) em 3 ou 6meses ou sem resposta citogenética em 12 ou 18 meses e aumento de 1 log em BCR/ ABL após resposta molecular uma vez alcançada.
Em circunstâncias especiais, vários outros medicamentosde segunda linha podem ser considerados: interferon-a, citarabina, busulfan entreoutros. A realização de transplante diminuiu acentuadamente em frequência nafase crônica da LMC em virtude de prognóstico muito favorável daqueles tratadoscom TKI que alcançam remissão citogenética completa. O transplante de medulaóssea deve ser considerado em pacientes que são elegíveis após todos os sinaisde continuação, naqueles cuja melhora nos TKIs foi interrompida e nos quais nãofoi alcançada remissão citogenética completa, naqueles que são intolerantes aosTKIs ou que mostram progressão da doença após uso de vários TKIs.
Pacientes com menos de 70 anos de idade com um gêmeoidêntico, um irmão histocompatível ou um doador histocompatível podem recebertransplante após uso de ciclofosfamida intensiva e radiação corporal totalfracionada ou uma combinação de busulfan e ciclofosfamida. Pacientes mais idosospodem receber transplante com regimes de condicionamento de intensidadereduzida.
Alguns pacientes morrem de doença do enxerto contrahospedeiro grave e infecção oportunista nos primeiros 5 anos após otransplante. Há chance de 20% de recidiva da LMC nos 6 anos após o transplanteaparentemente bem-sucedido.
A infusão de linfócitos do doador pode produzir remissãoem pacientes transplantados que têm recidiva de sua doença. As taxas deresposta a esse tratamento podem ser tão altas quanto 80% e podem ser duráveis.Doença do enxerto contra hospedeiro e grave mielossupressão são os principaisriscos tóxicos da terapia. A terapia com TKI pós-transplante pode ser útil parapacientes com recidiva e em pacientes considerados de alto risco de recidivaapós transplante em virtude da doença avançada no momento do procedimento.
Pacientes com esplenomegalia acentuada e dor esplênica ouinvasão do trato gastrintestinal que não respondem à terapia medicamentosa podemse beneficiar do tratamento esplênico paliativo com radiação. A esplenomegaliaacentuada geralmente está associada à transformação aguda da doença. Pacientescom sarcomas mieloides extramedulares focais com dor podem se beneficiar de radiação.A esplenectomia tem valor limitado, mas pode ser útil em alguns pacientes, comoaqueles com trombocitopenia e esplenomegalia maciça, refratária à terapia.
A sobrevida média foi muito prolongada com TKIs. Até 90%dos pacientes tolerantes a TKIs podem atingir remissão citogenética completa após5 anos de tratamento. Em um grande estudo, a sobrevida global de 7 anos foi de86% em pacientes em uso de imatinib. Esse achado pode ser melhorado com o usode TKIs de segunda geração, nilotinibe e dasatinib.
A história natural da LMC é que os pacientes entrem emuma fase mais agressiva da doença, caracterizada por alteração grave dahematopoiese, aumento da esplenomegalia, tumores extramedulares e, muitasvezes, o desenvolvimento de um quadro clínico de leucemia aguda, que é achamada "crise blástica". Essa evolução ocorre em pacientesresistentes ou intolerantes a TKIs, mas diminuiu acentuadamente.
O cromossomo Ph e o oncogene BCR-ABL1 persistem emblastos mieloides ou linfoides na fase acelerada, mas anormalidadescromossômicas adicionais frequentemente se desenvolvem, como trissomia 8,trissomia 19, isocromossomo 17 ou ganho de um segundo cromossomo Ph, e característicasde alterações genéticas moleculares foram identificadas.
Nesses pacientes, podem ocorrer febre inexplicada, sudoresenoturna, perda de peso, mal-estar e artralgias. Novos locais extramedulares dedoença contendo células blásticas positivas para o cromossomo Ph podem aparecer.Achados na fase acelerada incluem anemia progressiva com aumento de anisocitosee poiquilocitose e aumento do número de eritrócitos nucleados. Uma proporçãocrescente de blastos no sangue ou medula pode chegar a 50 a 90% no momento dacrise blástica.
A porcentagem de basófilos aumenta (ocasionalmente paraníveis de 30 a 80%). Aparecem neutrófilos hipossegmentados (anormalidadeadquirida de Pelger-Huët), e os pacientes podem apresentar trombocitopenia. Mudançasdismórficas marcantes podem ser vistas em qualquer uma em ou todas as linhagenscelulares, ou transformação blástica.
A crise blástica extramedular é o primeiro sinal da faseacelerada em cerca de 10% dos pacientes. Podem ser acometidos linfonodos,serosas, pele, mama, trato gastrintestinal ou geniturinário, osso e o sistemanervoso central. O envolvimento do sistema nervoso central geralmente ocorre emmeninges. Os sintomas e sinais são cefaleia, vômitos, estupor, paralisia dosnervos cranianos e papiledema. O líquido cerebrospinal contém célulasleucêmicas, incluindo blastos, e o nível de proteína no liquor é elevado.
A leucemia aguda se desenvolve na maioria dos pacientesna fase acelerada. Geralmente é mieloblástica ou mielomonocítica, mas pode serde qualquer tipo de célula. Cerca de um terço dos pacientes desenvolve leucemialinfoblástica aguda (LLA). A transformação leucêmica mieloide aguda (qualquersubtipo pode ocorrer) é essencialmente incurável com quimioterapia atualmentedisponível.
A estratégia com maior probabilidade de resultar emremissão prolongada é o transplante alogênico hematopoiético, embora com baixataxa de remissão em longo prazo. Assim, a terapia medicamentosa, em pacientes elegíveispara transplante, está focada em remissão suficientemente longa para realizar transplante.Pode-se começar com imatinibe, 600 mg/dia, dasatinibe, 140 mg/dia ou 70 mg acada 12h, ou nilotinibe, 400 mg a cada 12h. Devem-se usar medicamentosalternativos se a resposta for inadequada. Pacientes com fenótipo de leucemialinfoblástica aguda podem ser tratados com dasatinibe, 140 mg/dia ou 70 mg acada 12 horas ou nilotinibe, 400 mg a cada 12 horas. Esses TKIs podem induzir aremissão em pacientes com fenótipo de LLA. Se a remissão ocorrer, deve-se considerartransplante alogênico de células-tronco se o paciente for elegível e um doadorestiver disponível.
Se ocorrer recidiva após o uso de TKIs, devem ser consideradostodos os protocolos de medicamentos, como sulfato de vincristina, 1,4 mg/m2(até máximo de 2 mg/dose) por via intravenosa uma vez por semana, e prednisona,60 mg/m2 por dia por via oral. Devem ser realizadas pelo menos 2semanas de terapia antes de avaliar a resposta.
A crise blástica linfocítica ocorre em cerca de 30% doscasos; resposta de 30% representa cerca de 9% de todos os pacientes que entramna crise blástica de LLA. A taxa de resposta pode melhorar com terapia maisintensiva. A maioria dos pacientes não responde à repetição da terapia com remissãoprolongada na crise blástica. Assim, para os pacientes elegíveis que entram emremissão com terapia deve ser fortemente considerado transplante de medula óssea.
1-The ChronicMyelogenus Leukemia in Williams Hematology 2017.
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