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Exames Diagnósticos para Hepatite B

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 09/07/2021

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A hepatite B crônica atinge cerca de 250 milhões de pessoas em todo o mundo. Pode ser diagnosticada após hepatite B aguda ou como um achado de exames de rotina, com sorologia para hepatite B demonstrando a presença de HBsAg no soro, ou na investigação de pacientes com aumento das aminotransferases.

A infecção pelo vírus da hepatite B (VHB) tem cinco fases reconhecidas:

1-            fase imunotolerante;

2-            fase imune ativa (ou depuração imune);

3-            estado de portador HBsAg inativo;

4-            fase de ativação da hepatite B crônica; fase com HBsAg negativo.

 

O HBsAg também é denominado de antígeno Austrália e representa o antígeno de superfície da hepatite B. Ensaios sorológicos foram estabelecidos para HBsAg e outros antígenos e anticorpos na infecção pelo VHB. Avanços nas técnicas de biologia molecular levaram ao desenvolvimento dos estudos com reação em cadeia da polimerase (PCR) e ensaios para determinação direta do DNA do vírus da hepatite B (VHB DNA).

A suspeita da infecção pelo VHB exige uma série de marcadores sorológicos para hepatite B e a exclusão de causas etiológicas alternativas, como hepatites A, C, D e vírus E. Os testes sorológicos são usados ??para distinguir quadros agudos, autolimitados, infecções crônicas por VHB e para monitorar as respostas vacinais ao vírus B. Esses testes também são realizados para determinar se o paciente deve ser considerado para terapia antiviral. Outras causas de doença hepática crônica devem ser sistematicamente examinadas para incluir coinfecção com hepatite C, hepatite D, hepatite E ou HIV, citomegalovírus, vírus Epstein-Barr, enterovírus e outras drogas hepatotóxicas, e até mesmo medicamentos fitoterápicos devem ser considerados no diagnóstico diferencial. Além disso, comorbidades, incluindo doença hepática alcoólica, hepatite autoimune e esteatose hepática não alcoólica, devem ser investigadas.

Na fase de tolerância imunológica (HBeAg-positivo repetidamente), o HBeAg e o VHB DNA estão presentes no soro e são indicativos de replicação viral ativa, e os níveis séricos de aminotransferase são normais, com pouca necroinflamação hepática.

Pacientes na fase de tolerância imunológica e aqueles que adquirem infecção pelo VHB de forma tardia podem entrar na fase ativa (hepatite B crônica com HBeAg-positivo), na qual níveis de aminotransferase estão elevados e aumenta a necroinflamação hepática, com risco de progressão a cirrose (a uma taxa de 2 a 5,5% ao ano) e de carcinoma hepatocelular (a uma taxa de mais de 2% ao ano em pacientes com cirrose). O anti-HBc IgM está presente em baixos níveis em cerca de 70% dos pacientes.

Os pacientes entram no estado de portador de HBsAg inativo (infecção pelo HVB crônica com HBeAg negativo) quando, após a melhora bioquímica hepática, segue a depuração imunológica. Essa melhora coincide com o desaparecimento do HBeAg e a redução dos níveis de VHB DNA para menos de 100.000 cópias/mL, ou menos de 20.000 unidades internacionais/mL no soro, o aparecimento do anti-HBe e a integração do genoma do VHB no genoma do hospedeiro em hepatócitos infectados. Pacientes nessa fase apresentam baixo risco de evolução para cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC).

A fase de hepatite B crônica reativada (hepatite B crônica com HBeAg negativo) pode resultar da infecção por um pré-core mutante do VHB ou de mutação espontânea da região do promotor do pré-núcleo ou núcleo do genoma do VHB durante o curso da hepatite crônica causada pelo VHB. Hepatite B crônica chamada HBeAg-negativa é responsável por menos de 10% dos casos de hepatite B crônica nos Estados Unidos, até 50% no sudeste da Ásia, e até 90% nos países mediterrâneos, refletindo, em parte, diferenças nas frequências dos genótipos do VHB. Na hepatite B crônica reativada, há aumento nos níveis do VHB DNA sérico e possível progressão para cirrose em uma taxa de 8-10% ao ano, particularmente quando mutações adicionais no gene do VHB estão presentes. Fatores de risco para reativação incluem sexo masculino e genótipo C do VHB, bem como imunossupressão.

Em pacientes com hepatite B crônica HBeAg-positiva ou HBeAg-negativa,

o risco de desenvolver cirrose e CHC se correlaciona com o nível de VHB DNA sérico. Outros fatores de risco incluem idade avançada, sexo masculino, uso de álcool, tabagismo, genótipo C e coinfecção com o vírus da hepatite C ou D. A coinfecção pelo HIV também está associada a aumento da frequência de cirrose quando a contagem de CD4 é baixa. Ocasionalmente, os pacientes atingem a fase HBsAg-negativa, na qual o anti-HBe continua sendo o único marcador sorológico da infecção pelo VHB, os níveis séricos de ALT são normais, e o VHB DNA é indetectável, mas a infecção permanece no fígado.

Infecção aguda de hepatite D sobreposta a hepatite B crônica pode resultar em hepatite crônica grave, com rápida progressão para cirrose, e pode ser fatal. Pacientes com hepatite D e B crônica de longa data muitas vezes têm

cirrose inativa e apresentam risco de descompensação da cirrose e CHC.

 

Testes Sorológicos para VHB

 

A Organização Mundial da Saúde (OMS) definiu um padrão internacional para normalização da expressão dos níveis de VHB DNA. Níveis séricos de VHB DNA devem ser expressos em UI/mL para garantir a comparabilidade, e o mesmo ensaio deve ser usado no mesmo paciente para avaliar a eficácia antiviral. Em princípio, o diagnóstico de infecção por VHB também pode ser feito pela detecção de HBsAg ou antígeno central da hepatite B (HBcAg) em tecidos hepáticos por imuno-histoquímica.

O antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) é a marca registrada da sorologia na infecção aguda e crônica pelo VHB. O nível de HBsAg é um reflexo da atividade da infecção pelo VHB. É um marcador importante que não apenas indica infecção ativa pela hepatite B, mas também pode prever resultados clínicos e de tratamento. Os imunoensaios são padronizados pela OMS, relativamente baratos, totalmente automatizados e expressam os títulos em UI/mL. O HBsAg aparece no soro de 1 a 10 semanas após a exposição aguda ao VHB, antes do início da hepatite e da elevação da alanina aminotransferase sérica (ALT). O HBsAg geralmente se torna indetectável após 4 a 6 meses em pacientes que se recuperam da hepatite B. A persistência de HBsAg por mais de 6 meses indica infecção crônica. Estima-se que cerca de 5% dos pacientes adultos imunocompetentes evoluem para infecção crônica. Entre os pacientes com infecção pelo VHB crônica, a taxa de eliminação do HBsAg é de aproximadamente 0,5 a 1% ao ano. O desaparecimento do HBsAg é frequente, mas nem sempre seguido pelo aparecimento de anticorpos de superfície da hepatite B (anti-HBs). Na maioria dos pacientes, o anti-HBs persiste por décadas, conferindo imunidade de longo prazo. A coexistência de HBsAg e anti-HBs foi relatada em pacientes HBsAg-positivos em alguns casos. Esses pacientes devem ser considerados portadores do vírus da hepatite B. Nos últimos anos, a quantificação dos níveis de HBsAg (qHBsAg) tornou-se mais importante. Os ensaios para HBsAg são totalmente automatizados. Os ensaios detectam todas as formas de circulação do HBsAg associadas ao vírion, bem como partículas virais e HBsAg produzido a partir do DNA do envelope viral, que precisa ser levado em consideração em diferentes condições clínicas. Os títulos de HBsAg são maiores em pacientes com HBeAg ( ) do que em pacientes com HBeAg que estão negativamente correlacionados com fibrose hepática em comparação com os pacientes HBeAg ( ).

Na hepatite B crônica HBeAg (-), um nível de HBsAg < 1.000 IU/mL e um título de VHB DNA < 2.000 IU/mL identificam com precisão os portadores inativos. Durante o tratamento com interferon-pegilado (PEG-INT), a quantificação de HBsAg é usada como regra para descontinuar o tratamento, ao identificar os pacientes que não se beneficiam com ele. Em contraste, em pacientes com terapia com nucleosídeos, a mensuração de níveis de HBsAg não ajuda a distinguir pacientes que irão apresentar resolução clínica da infecção pela hepatite B com perda ou soroconversão de HBsAg.

O anticorpo do núcleo da hepatite B (anti-HBc) pode ser detectado em todo o curso da infecção por VHB e aparece após o HBsAg. Durante a infecção aguda, o anti-HBc é predominantemente de classe IgM, que é um importante marcador de infecção por VHB durante o período de janela entre o desaparecimento de HBsAg e o aparecimento do anti-HBs. O IgM anti-HBc pode permanecer detectável ??por até dois anos após a infecção aguda. Além disso, os títulos de IgM anti-HBc podem aumentar para níveis detectáveis ??durante as exacerbações de hepatite B crônica. Isso pode apresentar um problema diagnóstico, sugerindo incorretamente o diagnóstico de hepatite B aguda.

A detecção isolada do anti-HBc pode ocorrer durante o período de janela da hepatite B aguda após o desaparecimento do HBsAg quando o anti-HBc é predominantemente IgM, pode ocorrer por muitos anos após a recuperação do quadro agudo de hepatite B quando o anti-HBs caiu para níveis indetectáveis e, por fim, pode ocorrer depois de muitos anos de infecção crônica pelo VHB quando o título de HBsAg diminuiu para níveis não detectados.

 

O VHB DNA pode ser detectado no fígado da maioria das pessoas com:

 

anti-HBc. Existem, em uma pequena porcentagem de casos, resultados de teste anti-HBc isolados falso-positivos.

A avaliação de indivíduos com anti-HBc isolado deve incluir testes repetidos para anti-HBc, HBsAg, anti-HBe e anti-HBs. Pacientes que persistentemente apresentam anti-HBc positivo isoladamente devem ser testados para a presença de IgM anti-HBc para descartar infecção VHB recente. Indivíduos com evidências de doença hepática crônica devem ser testados para VHB DNA para excluir baixo nível de infecção crônica pelo VHB.

O HBeAg é uma proteína secretora processada a partir da proteína pré-core. É geralmente considerado um marcador de replicação e infectividade do VHB. A soroconversão de HBeAg para anti-HBe ocorre precocemente em pacientes com infecção aguda, antes da soroconversão de HBsAg para anti-HBs. Contudo, a soroconversão do HBeAg pode ser atrasada por anos a décadas em pacientes com infecção crônica pelo VHB. Em tais pacientes, a presença de HBeAg é geralmente associada à detecção de altos níveis de VHB DNA no soro e a doença hepática ativa, bem como a maiores taxas de transmissão do VHB.

A soroconversão de HBeAg para anti-HBe geralmente está associada à diminuição do VHB DNA sérico e à remissão da doença hepática. No entanto, alguns pacientes continuam a ter doença hepática ativa após a soroconversão do HBeAg.

Ensaios de VHB DNA no soro e testes qualitativos e quantitativos para o VHB DNA no soro foram desenvolvidos para avaliar a replicação do VHB. Atualmente, a maioria dos ensaios de VHB DNA usa técnicas de PCR em tempo real, com limite inferior de detecção de até 9 IU/mL e faixa de linearidade de até 9 log10 IU/mL.

A recuperação da hepatite B aguda é geralmente acompanhada por desaparecimento do DNA VHB no soro. No entanto, o VHB DNA pode permanecer detectável por muitos anos se testado por ensaios de PCR, sugerindo que a replicação do vírus persiste, mas é controlada pelo sistema imunológico. Em pacientes com soroconversão de HBeAg espontânea ou induzida por tratamento na hepatite B crônica, os ensaios de PCR podem permanecer positivos, exceto em pacientes com perda de HBsAg ou soroconversão. Em contraste, a maioria dos pacientes que desenvolvem soroconversão de HBeAg durante terapia com análogos de nucleosídeos tem VHB DNA sérico indetectável.

Os níveis de VHB DNA são detectáveis ??em pacientes com HBeAg negativo, embora sejam geralmente mais baixos do que em pacientes com hepatite crônica HBeAg positiva. Por causa das flutuações nos níveis de VHB DNA, não há um único nível de corte absoluto que seja confiável para diferenciar pacientes no estado de portador inativo daqueles com HBeAg negativo crônico.

 

Genótipos do VHB

 

O VHB pode ser classificado em dez genótipos (A a J) e quatro principais sorotipos com aproximadamente 4 e 8% de divergência de nucleotídeos entre grupos em todo o genoma. Os genótipos A-D, F, H e I são classificados ainda em subgenótipos. Existem relatos sobre diferenças de respostas terapêuticas

com análogos de nucleosídeos e interferon-a em diferentes genótipos, dando maior chance de resposta terapêutica com interferon no genótipo A. Além disso, alguns genótipos, como B e C, podem apresentar maior risco para o desenvolvimento de CHC. A genotipagem pode ser determinada por meio de vários métodos, como ensaios de sonda e sequenciamento de Sanger, mas outros ensaios, como hibridização reversa, ensaios de PCR específicos, real-time PCR e fluorescência, podem ser usados.

Mutações do VHB associadas à resistência do VHB a medicamentos surgem com frequência e às vezes podem levar a falha do tratamento e progressão para doença hepática avançada. Uma pesquisa considerável é focada nos mecanismos de resistência a nucleosídeos e na seleção de mutantes. As mutações causadoras de resistência geralmente afetam o antígeno de superfície da hepatite B; essas alterações afetam a infectividade, a eficácia vacinal, a patogênese da doença hepática e a transmissão populacional. Associações entre genótipo de VHB e resistência permitiram que perfis de resistência cruzada fossem determinados para muitos mutantes comumente detectados.

Os métodos de quantificação de RNAs de VHB séricos diferem de acordo com os estudos. Existem duas estratégias principais para detectar e quantificar as transcrições do VHB. Uma é baseada na amplificação de três terminais que ampliam a maioria das transcrições de VHB. A segunda estratégia é baseada na amplificação de cinco terminais. Vários estudos demonstram que o vírus encapsulado e o envelope de VHB-RNA podem ser detectados no soro de pacientes com infecção pelo VHB crônica com aumento de AL, gamaglutamil transferase (GGT), fosfatase alcalina, tempo de protrombina e albumina sérica e alterações no ultrassom hepático. Normalmente, os níveis de ALT são mais altos do que os de AST. Contudo, quando a doença progride para cirrose, a proporção pode ser revertida. Declínio progressivo nas concentrações de albumina sérica e prolongamento do tempo de protrombina, muitas vezes acompanhado por queda na contagem de plaquetas, são caracteristicamente observados após o desenvolvimento da cirrose.

 

Infecção Aguda pelo VHB

 

O diagnóstico de hepatite B aguda é baseado na detecção de HBsAg e IgM

anti-HBc. Durante a fase inicial da infecção, os marcadores de replicação do VHB, HBeAg e VHB DNA, também estão presentes. A recuperação é acompanhada pelo desaparecimento do VHB DNA, soroconversão do HBeAg para anti-HB e, subsequentemente, perda de HBsAg ou soroconversão em anti-HBs.

A infecção prévia pelo VHB é caracterizada pela presença de anti-HBs e/ou IgG anti-HBc. Imunidade à infecção VHB após a vacinação é indicada pela presença de anti-HBs apenas. Na interpretação dos exames, devemos lembrar que:

 

HBsAg

• Se negativo, a infecção aguda pelo VHB é descartada.

• Se positivo, o paciente está infectado pelo VHB. Um teste repetido por seis meses mais tarde determinará se a infecção foi resolvida ou é crônica.

Anti-HBs

• Se negativo, o paciente não tem imunidade aparente ao VHB.

• Se positivo, o paciente é considerado imune ao VHB.

 

A infecção aguda por VHB geralmente não é necessária para diagnosticar a infecção ativa. Como alguns pacientes portadores crônicos do VHB permanecem positivos para anti-HBc IgM por anos, dados epidemiológicos são necessários para confirmar que a infecção é realmente aguda. Anti-HBc IgM negativo na presença de um HBsAg positivo sugere que a infecção provavelmente é crônica. Por essas razões, o teste IgM anti-HBc geralmente não é recomendado para triagem aguda de pacientes infectados.

 

Infecção Crônica por VHB

 

A infecção crônica por VHB é definida pela presença contínua de HBsAg por mais de seis meses. Testes adicionais para replicação de VHB, HBeAg e VHB DNA sérico devem ser realizados para determinar se o paciente deve ser considerado para terapia antiviral. A coinfecção pelo vírus da hepatite D precisa ser descartada por meio de testes de sorologia. Todos os pacientes com infecção crônica pelo VHB devem ser monitorizados regularmente para verificar progressão de doença hepática, pois os níveis de DNA e ALT do VHB variam durante o curso da infecção. Além disso, pacientes que não são candidatos ao tratamento no momento da apresentação podem se tornar candidatos ao tratamento durante o acompanhamento.

Pacientes HBeAg negativos que têm ALT sérica normal e baixa (< 2.000

IU/mL) ou VHB DNA indetectável são considerados inativos e portadores do vírus. Esses pacientes geralmente têm bom prognóstico, e o tratamento antiviral não é indicado. No entanto, testes seriados são necessários para diferenciá-los com precisão de pacientes com hepatite crônica HBeAg negativa que têm níveis flutuantes de ALT e/ou VHB DNA.

Pacientes HBeAg negativos com concentrações elevadas de ALT devem ser testados para VHB DNA sérico para determinar se a doença hepática é relacionada à replicação persistente do VHB. Em relação à interpretação dos exames, devemos lembrar:

 

HBsAg

• Se negativo, infecção VHB crônica geralmente é descartada.

• Se positivo, o paciente é considerado infectado pelo VHB. Infecção crônica

é diagnosticada quando o HBsAg permanece detectável por mais de seis meses.

Anti-HBc

• Se negativo, infecção anterior pelo VHB geralmente é descartada.

• Se positivo, o paciente foi infectado com VHB. Infecção pode

estar resolvida (HBsAg negativo) ou em curso (HBsAg positivo). Se a

infecção for resolvida, a pessoa é considerada naturalmente imune à

infecção por VHB.

Anti-HBs

• Se negativo, o paciente não tem imunidade aparente ao VHB.

• Se positivo, o paciente é considerado imune ao VHB (seja porque

infecção resolvida, seja como resultado de vacinação anterior). Muito raramente

(menos de 1%) portadores crônicos podem ser positivos para HBsAg e anticorpo à proteína de superfície da hepatite B (anti-HBs) ao mesmo tempo. Nesses casos, o paciente é considerado infectado.

 

Uma vez que um paciente foi diagnosticado com hepatite B crônica, teste de acompanhamento deve ser realizado com dosagem de ALT, um marcador de inflamação hepático. A repetição de testes periódicos é indicada porque os níveis de ALT podem flutuar. Elevações sustentadas e intermitentes em ALT além do limite superior do normal são indicativas de inflamação hepática e se correlacionam com risco aumentado de doença hepática progressiva. Deve-se notar que os intervalos normais de ALT são dependentes de idade e sexo, e, ocasionalmente, indivíduos com doença grave podem não manifestar ALT elevada.

 

Infecção pelo VHB Oculta

 

A imunidade ao VHB é adquirida a partir de uma infecção resolvida ou de vacinação. Pacientes que são portadores verdadeiramente inativos devem continuar a ser monitorados, mas com intervalos menos frequentes. Pacientes HBeAg negativos com concentrações elevadas de ALT demonstraram induzir imunidade em 90 a 95% dos vacinados. A maioria dos vacinados terá proteção com níveis de anti-HBs por 5 a 10 anos após a vacinação. Discutiremos, a seguir, os exames nesses pacientes:

 

Anti-HBs

• Se o nível de anti-HBs for inferior a 10 mIU/mL, implica que a

pessoa não está imune ao VHB. Em indivíduos que receberam

curso completo da vacina VHB, o nível de anti-HBs pode cair

para menos de 10 mIU/mL após 5 a 10 anos, mas esses indivíduos

ainda podem ser considerados imunes, com base na história vacinal. Na prática clínica, esses indivíduos devem receber uma vacinação de reforço.

• Se o resultado de anti-HBs for superior a 10 mIU/mL, a pessoa está

considerada imune. A imunidade pode ser devida a imunização

ou a infecção natural resolvida. Esses dois estados podem ser distinguidos

testando-se o anti-HBc que está presente em indivíduos que tiveram infecção pelo VHB, mas ausente em vacinados.

Anti-HBc

• Se o anti-HBc for positivo, isso é compatível com infecção atual ou infecção pelo VHB resolvida. Um HBsAg negativo confirma infecção resolvida. A vacinação contra VHB não induz anti-HBc.

 

A biópsia hepática ainda é o procedimento padrão para determinar o grau de necroinflamação e fibrose, uma vez que a morfologia hepática pode ajudar a decisão de iniciar o tratamento. A biópsia também é útil para avaliar outras possíveis causas de doença hepática, como esteatose hepática não alcoólica. Embora a biópsia seja um procedimento invasivo, o risco de complicações graves é baixo. Uma biópsia hepática geralmente não é necessária em pacientes com evidência clínica de cirrose ou naqueles para os quais o tratamento é indicado, independentemente do grau de atividade ou estágio de fibrose.

Há interesse crescente no uso de métodos não invasivos, incluindo marcadores séricos e elastografia transitória, para avaliar a fibrose hepática e evitar biópsia hepática. A elastografia transitória oferece alta precisão diagnóstica para a detecção de cirrose, embora os resultados possam ser confundidos por inflamação grave associada a altos níveis de ALT e o ponto de corte ideal das mensurações varie entre estudos.

 

Bibliografia

 

1-Petersen J. Hepatitis B: Diagnostic tests. Berg et al in Hepatology Clinical Textbook 2020.

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