Glomeruloesclerose Segmentar Focal

Aglomeruloesclerose segmentar focal (GESF) é uma importante glomerulopatiaporque tem alto risco de progressão para doença renal em estágio terminal (DRET).Pode ser idiopática ou secundária a várias outras doenças. A sigla GESF nãorepresenta uma doença diferente, mas um padrão de resposta à lesão que se originaou se concentra no podócito. A GESF representa cerca de 20% dos casos desíndrome nefrótica idiopática em crianças e 35% dos casos em adultos e éresponsável por 50% dos casos em negros nos Estados Unidos. Pode ocorrer emtodos os grupos étnicos, em ambos os sexos e em todas as localidadesgeográficas. Dados recentes indicam que a incidência de GESF está aumentando,especialmente em pacientes negros. Isso foi confirmado em análises de achadosde biópsia renal nos Estados Unidos e no Canadá, que demonstram aumento de 2 a 3vezes na incidência da GESF no período de 1984 a 2002. A GESF é a forma maisfrequente de doença renal adquirida e requer terapia de substituição renal empacientes pediátricos nos Estados Unidos.

A GESFpode ser classificada em:

- primáriaou idiopática: frequentemente associada com síndrome nefrótica;

- secundária:geralmente cursa com proteinúria não nefrótica e com frequência cursa com algumgrau de disfunção renal;

- GESF é secundáriareferente a infecções como HIV. Toxinas como heroína podem cursar com GESF. Ospacientes com HIV em particular podem ter evolução rápida para disfunção renalsignificativa.

A GESF podese apresentar com proteinúria assintomática ou síndrome nefrótica evidente. Nospacientes que são diagnosticados com proteinúria isolada, a anormalidadegeralmente é detectada em exame de urinálise de rotina. O quadro clínico nospacientes que se apresentam com síndrome nefrótica é quase indistinguível doquadro daqueles com síndrome nefrótica por lesões mínimas.

Patogênese

A GESFprimária também é chamada de GESF idiopática. Com a resposta clínica baseada emmedicamentos, presume-se que ocorra por alterações autoimunes. Nenhumaanormalidade consistente foi demonstrada, exceto pela síntese alterada e pela liberaçãode fator de necrose tumoral (TNF) em leucócitos do sangue periférico. Estudosrecentes sugerem que o receptor do ativador de plasminogênio do tipo uroquinasesolúvel (suPAR) pode ser uma molécula que interfere na disfunção de podócitos naGESF. No entanto, a especificidade desse fator circulante na GESF requerinvestigação adicional.

Os podócitosapresentam um papel fundamental na manutenção da integridade da barreira permeávelseletiva glomerular. Uma série de proteínas foi identificada como componente damembrana celular ou citoesqueleto de actina do podócito. Essas proteínasincluem nefrina, a-actinina-4, podocina, CD2AP, fator supressor de tumor deWilms (WT1) e TRPC6. Mutações nos genes para essas proteínas ocorrem em formasautossômicas dominantes e recessivas e têm sido associadas a síndrome nefróticacom resistência a corticosteroides e GESF comprovada por biópsia.

Mutaçõesque afetam a função mitocondrial, o transporte nuclear e o metabolismo lipídicotambém podem contribuir para a patogênese da GESF. O papel das mutações genéticasé um assunto de pesquisas em andamento enquanto os investigadores melhoram asestratégias de filtragem para distinguir alterações causadoras de doenças devariações normais em indivíduos saudáveis ??e doentes. A resposta amedicamentos imunossupressores e o risco de doença recorrente após otransplante podem ser marcadamente menores em pacientes com base genética paraGESF.

A GESFsecundária representa uma resposta inespecífica a lesões de podócitos e podesurgir em uma variedade de patologias. Entre essas doenças estão infecções poragentes virais, o que inclui HIV e parvovírus B19. Uma variedade demedicamentos, entre os quais lítio e pamidronato, bem como drogas ilícitas,como heroína, foram associadas com GESF. Massa renal reduzida secundária a ablaçãocirúrgica ou trauma, nefropatia de refluxo e baixo peso ao nascer podem levar auma resposta adaptativa que resulta em GESF.

Por fim, aGESF secundária pode ocorrer em pacientes com massa renal normal, mas que têmobesidade, anemia falciforme ou cardiopatia congênita cianótica. A identificaçãodessas causas e o tratamento de condições reversíveis levam à regressão daslesões da GESF. Dessa forma, a GESF secundária frequentemente representa umaresposta adaptativa à hipertrofia e à hiperfiltração glomerular que ocorrem coma redução de massa renal e que representam um padrão inespecífico de lesãoglomerular.

Asprincipais etiologias da GESF são resumidas na Tabela 1.

Tabela 1:Etiologias e medicações associadas à GESF

Achados Histopatológicos

O diagnósticode GESF requer evidências histopatológicas de esclerose glomerular segmentar ehialinose. A lesão frequentemente se manifesta em néfrons justamedularesdurante os estágios iniciais da doença e pode estar associada com lesõescicatriciais periglomerulares, atrofia tubular e fibrose intersticial. Geralmente,os estudos de imunofluorescência não são diagnósticos. Em um subgrupo depacientes, ocorre depósitos de IgM e C3 de lesões esclerosantes.

Amicroscopia eletrônica demonstra apagamento dos podócitos, ausência de depósitosimunológicos e esclerose mesangial. Tendo em vista o curso clínico amplamentedivergente que pacientes com GESF podem seguir, foi feita uma tentativa declassificar a GESF em subcategorias histológicas distintas. São propostas cincovariantes:

1-           variante peri-hilar;

2-           variante celular;

3-           variante apical;

4-           variante usual ou não específica;

5-           variante colapsante.

A variantecolapsante tem pior prognóstico a longo prazo entre essas cinco variantes. AGESF colapsante é associada à infecção pelo HIV. Todos os pacientes com GESFdevem ser avaliados para infecção pelo HIV, pois existem considerações detratamento diferentes de acordo com cada etiologia.

A GESFapical é considerada o subtipo com maior probabilidade de responder à terapiacom corticosteroides, com redução ou normalização da excreção de proteína naurina e sobrevida renal a longo prazo. No entanto, todas as variantes de GESFprimária podem responder à terapia ou podem progredir para DRET.

Achados Clínicos

Aapresentação da GESF pode ser sutil, com poucos ou nenhum sintoma, ou pode seraparente, com os típicos achados de síndrome nefrótica. Pacientes manifestadamentenefróticos podem apresentar edema, ascite e ganho de peso secundário à retençãode fluidos. O edema é tipicamente dependente nas extremidades inferiores quandoem pé e na região periorbital e pré-sacral quando em decúbito dorsal. Edema doescroto e dos lábios também pode estar presente. A hipertensão é encontrada emaproximadamente 60% dos pacientes na apresentação, mesmo entre os pacientes nãoedemaciados. A urina pode ser espumosa, secundária aos efeitos da proteinúriasignificativa.

Aproteinúria na GESF frequentemente é não seletiva e inclui albumina emacromoléculas maiores. A hipertensão arterial ocorre em cerca de 50 a 60% dospacientes, e a taxa de filtração glomerular (TFG) diminuída é observada emaproximadamente um terço dos pacientes na apresentação. Os pacientes com GESFprimária apresentam proteinúria nefrótica em 60 a 75% dos casos, e hematúriamacroscópica ocorre em cerca de 40% dos casos.

Emboraprincipalmente caracterizada por proteinúria, pode estar presente na GESF hematúriatanto microscópica como macroscópica. Clinicamente, a GESF idiopática costumaapresentar-se com síndrome nefrótica, ao passo que a GESF secundária podeapresentar-se com proteinúria subnefrótica. Em geral, os níveis séricos dealbumina são significativamente mais elevados, e o edema e a dislipidemia sãocomuns em síndromes nefróticas menos graves em formas secundárias de GESF emcomparação com os casos idiopáticos.

Exames Complementares

A urinacontém de 1 a mais de 20 g de proteína em uma coleta de 24 horas. A proteinúriapode ser rastreada com um simples exame de urina, mas deve ser verificada com mensuraçãoda proteína da urina com uma única amostra (proporção de proteína paracreatinina) ou coleta de urina de 24 horas para quantificação de proteína ecreatinina. Proteinúria de 1 g/dia/1,73 m² ou proporção de proteínapara creatinina na urina de 1g ou mais é considerada sugestiva de lesão glomerular.Hematúria microscópica é encontrada em aproximadamente 20% dos casos, mashematúria macroscópica é rara. A glicosúria também pode ser documentada em 10 a20% de pacientes. Cilindros lipoides e cilindros hialinos são comumente encontradosquando a proteinúria é maior que 3 g/dia/1,73 m².

Análisesquímicas do sangue revelam os achados típicos de hipoalbuminemia e dislipidemiaem pacientes com franca síndrome nefrótica. A concentração de albumina séricapode ser menor que 1,0 g/dL. Colesterol sérico, triglicerídeos e lipoproteínasde baixa densidade são elevados em pacientes com grave hipoalbuminemia. Aconcentração total de cálcio sérico é baixa por causa da hipoalbuminemia, porémo cálcio iônico em geral não é reduzido proporcionalmente. No entanto, com doençade longa data, pode haver distúrbios no metabolismo da vitamina D e reduçãomodesta no cálcio iônico, com concentração elevada e nível elevado de PTH.

O sódiosérico pode ser baixo devido à retenção de água. No entanto, pseudo-hiponatremiasecundária à hiperlipidemia não costuma aparecer em mensurações do sódio porionometria. No diagnóstico, os pacientes com GESF podem ter elevada concentraçãode creatinina sérica, o que representa perda de função renal, que pode seraguda ou crônica. Lesão renal aguda pode ocorrer de forma secundária àcontração de volume intravascular grave ou ao edema intersticial renal, o queleva a obstrução tubular.

Ohematócrito pode estar elevado em pacientes com contração de volume

ou empacientes com perda crônica de função renal. A contagem de plaquetas pode sersignificativamente elevada, assim como os fatores de coagulação V, VII, VIII, Xe fibrinogênio. A antitrombina III e os fatores XI e XII podem estardiminuídos. Essas mudanças nos fatores de coagulação estão relacionadas àgravidade da proteinúria e contribuem para o risco de trombose em pacientes comproteinúria nefrótica significativa.

Aavaliação laboratorial de um paciente com GESF pode ajudar no diagnóstico deuma lesão primária ou secundária. Formas secundárias de GESF podem seridentificadas ou confirmadas por exames laboratoriais e testes específicos paraa doença primária, como sorologia para HIV. Embora seja uma etiologia incomum, ainfecção pelo parvovírus B19 pode ser confirmada por exame com polimerase de reaçãoem cadeia (PCR).

Procedimentosradiológicos, como ultrassom renal ou tomografia computadorizada, podem servirpara excluir causas secundárias de GESF ou diagnósticos alternativos. Porexemplo, o paciente com nefropatia por refluxo vesicoureteral pode terevidências de hidronefrose, hidroureter ou cicatriz do parênquima renal, o quesugere uma anormalidade do trato urinário. Qualquer paciente com escleroseglomerular avançada, seja de GESF ou uma causa alternativa, pode ter rinspequenos com um padrão de aumento da ecogenicidade na ultrassonografia renal.

Aavaliação dos marcadores genéticos da GESF familiar não é amplamante disponível.O diagnóstico de GESF é baseado nos achados da biópsia renal com cicatrizesglomerulares em porções segmentares de alguns (focal) glomérulos. Na verdade, adescoberta de um único glomérulo com uma cicatriz segmentar pode ser adequadapara estabelecer o diagnóstico. Geralmente, se a biópsia renal contém pelomenos 10 glomérulos, a probabilidade de diagnóstico de GESF é alta. A coloraçãopor imunofluorescência e a microscopia óptica e eletrônica mostram apenas oprocesso de apagamento de podócitos.

Diagnóstico Diferencial

Distinguira GESF primária da secundária é importante e tem implicações terapêuticas eprognósticas. A GESF primária é definida pela confirmação por biópsia renal. Históricomédico, exames sorológicos e estudos de imagem confirmam a ausência de umacausa alternativa. Patologias como a síndrome de Alport ou a nefropatia por IgApodem estar associadas ao achado de glomeruloesclerose focal na biópsia renal. Estudosrecentes indicam que até 10% dos pacientes que receberam o diagnóstico da GESFtêm mutações no colágeno tipo IV. Achados adicionais de anormalidades damembrana basal glomerular na microscopia eletrônica na síndrome de Alport ou nacoloração com IgA na microscopia com imunofluorescência ajudam a identificar a entidadepatológica primária.

Emboraexista controvérsia, a nefropatia C1q é considerada uma entidade patológicadistinta, em que os pacientes podem se apresentar com proteinúria nefrótica,nefrite com cilindros e proteinúria ou hematúria.

Aglomerulopatia relacionada à obesidade é uma entidade que causa glomerulomegaliae lesões escleróticas focais. Pacientes com glomerulopatia relacionada àobesidade tendem a ter índice de massa corporal de 40 kg/m² ou maiorsem edema associado. Esses pacientes podem demonstrar resolução da proteinúria comperda de peso significativa e, mesmo sem um programa de perda de peso eficaz,tendem a ter um prognóstico melhor a longo prazo em comparação com aqueles com GESFcomo lesão primária. A terapia com imunossupressão não é indicada no caso de lesõesinduzidas por obesidade.

Complicações

Infecção

Infecçõesbacterianas que causam peritonite bacteriana espontânea, sepse e celulite podemcomplicar a síndrome nefrótica por GESF. Episódios de peritonite geralmente semanifestam com dor abdominal, hipersensibilidade à palpação abdominal, defesana propedêutica abdominal e anorexia com ou sem febre. O diagnóstico pode serconfirmado com paracentese, que demonstra leucocitose do fluido peritoneal com predominânciade neutrófilos, e cultura de líquido ascítico positiva. As causas mais comunsde peritonite em pacientes com síndrome nefrótica são Streptococcuspneumoniae, Escherichia coli e uma variedade de bastões gram-negativos.A exclusão de diagnósticos intra-abdominais alternativos é fundamental, pois umapêndice rompido, por exemplo, também pode apresentar dor abdominal, hipersensibilidadee defesa abdominal.

Trombose

Trombosevenosa e arterial e tromboembolismo ocorrem em menos de 2% dos pacientes comproteinúria significativa. Acredita-se que o risco aumentado de tromboembolismopossa ser secundário à perda urinária de fatores responsáveis ??pela inibiçãoda coagulação, como antitrombina III, proteína S e proteína C. Aumento daativação plaquetária e redução da fibrinólise mediada pela plasmina também podemdesempenhar um papel. Fatores de risco adicionais podem estar relacionados àdiminuição da mobilidade no paciente gravemente edemaciado. O risco de tromboseé aproximadamente uma ordem de magnitude menor em crianças em comparação a adultoscom GESF.

Lesão Renal Aguda

Lesãorenal aguda pode estar presente no diagnóstico ou envolver episódios de perdade volume efetivo grave. A restauração do volume circulante é o tratamento deescolha nesses casos. A doença renal crônica pode estar presente no momento do diagnósticode GESF. A biópsia renal pode ajudar a determinar a probabilidade derecuperação da função renal com base na gravidade da lesão glomerular e dafibrose tubulointersticial.

Tratamento

O curso daGESF não tratada é geralmente de proteinúria persistente e insuficiência renalprogressiva. Menos de 5% dos pacientes apresentam remissão espontânea. A dietacom restrição de sódio é a base da terapia para controlar o edema em umpaciente com hipoalbuminemia e edema. A restrição de sódio e a administração deagentes diuréticos podem ser necessárias até que a excreção da proteinúria sejacontrolada. A amilorida pode ser uma substância útil, com base em dados queindicam a ativação do canal de sódio epitelial em pacientes com síndromenefrótica. Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs) e bloqueadoresdo receptor da angiotensina são parte do regime padrão em pacientes com GESFresistente a corticosteroides. Esses agentes, isoladamente ou em combinação,podem reduzir a proteinúria até 50% do basal e diminuem o risco de progressãopara insuficiência renal na doença renal diabética e não diabética.

Omonitoramento deve incluir a avaliação do potássio sérico para permitir aidentificação precoce da necessidade de restrição de potássio e a medição dacreatinina sérica para garantir a preservação da taxa de filtração glomerular.Um pequeno aumento na concentração de creatinina sérica é esperado com essesagentes. Alterações de até 20% dos valores da creatinina devem ser toleradas egeralmente são reversíveis se o(s) agente(s) for(rem) descontinuado(s). Apesarde provocarem leve aumento na concentração de creatinina sérica, os agentes sãocontinuados com o objetivo de preservação a longo prazo da função renal. Se aterapia com IECAs e bloqueadores do receptor da angiotensina não controlarem ahipertensão, agentes anti-hipertensivos adicionais devem ser prescritos.Antagonistas da aldosterona podem reduzir a proteinúria e prevenir a fibroserenal, embora esse efeito não tenha sido avaliado especificamente em pacientescom GESF.

Agenteshipolipemiantes estão incluídos no manejo da síndrome nefrótica para controlara hiperlipidemia. Hipercolesterolemia em modelos animais foi mostrada comopotencialmente causadora da glomeruloesclerose. Terapia com os inibidores da3-hidroxi-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, que são as estatinas, diminuios efeitos da lipemia nos rins mesmo com hipercolesterolemia persistente emanimais. A vitamina E também é considerada um meio de controlar a proteinúria ea doença renal progressiva por meio de mecanismos antioxidantes. Um estudopiloto aberto relatou redução de 50% na excreção de proteínas em 11 criançascom GESF, enquanto outros não encontraram nenhum efeito benéfico. A eficácia davitamina E é controversa.

Otratamento de escolha para GESF permanece controverso porque há poucos estudosrandomizados para apoiar uma prática baseada em evidências. Pacientes com GESFe proteinúria nefrótica com hipoalbuminemia geralmente devem recebercorticosteroides como terapia inicial, no caso de pacientes pediátricos. Não éindicada terapia com glicocorticoides em pacientes sem proteinúria nefrótica, egeralmente não é iniciada terapia se os pacientes apresentarem achadoshistológicos com extensa fibrose intersticial e glomeruloesclerose. O curso detratamento é normalmente entre 6 semanas e 6 meses, com taxas de resposta de 25a 40%. A dose de prednisona recomendada é de 1 mg/kg ao dia.

Aproteinúria persistente após um curso de corticosteroides é observada namaioria dos pacientes com GESF. A seleção de uma terapia de segunda linha podeincluir agentes imunossupressores, agentes para controlar apenas os sintomas,como diuréticos, terapia antifibrótica e plasmaférese.

Aciclosporina é a terapia de segunda linha padrão para pacientes com GESFresistente a corticosteroides ou para pacientes incapazes de tolerar corticosteroidesou de alto risco para toxicidade por glicocorticoides. É esperada redução de50% ou mais na excreção urinária de proteínas com preservação da função renal emaproximadamente 50 a 70% dos pacientes tratados com ciclosporina. Taxas deresposta mais baixas foram documentadas em estudos que incluem alta proporçãode pacientes de ascendência africana. O risco de recidiva após a descontinuaçãodo tratamento pode estar relacionado à duração da terapia e ao grau de controleda proteinúria. Em um grande estudo, 46% dos pacientes tratados por 1 ano com ciclosporinativeram resposta favorável. No entanto, a recidiva em 6 meses foi substancial.Em estudos de curto prazo, a função renal foi mais bem preservada naqueles tratadoscom ciclosporina. Generalização desse achado para outro inibidor dacalcineurina, o tacrolimus, tem sido aplicada na prática clínica, apesar depoucas evidências que deem suporte a essa conduta. A dose usual de ciclosporinaé de 2 a 4 mg/kg dia em doses divididas. Quando o tacrolimus é utilizado, adose pode ser de 0,1 mg/kg ou 2 a 4 mg de 12/12 horas.

Um estudonão randomizado que usou corticosteroides em altas doses combinados comciclofosfamida sugeriu melhora do controle da proteinúria em comparação comcontroles históricos. Outros estudos falharam em mostrar melhora de sobrevidaou controle de proteinúria, e a ciclofosfamida não costuma ser recomendada nessespacientes. O clorambucil também foi testado, sem grande benefício.

Estudosobservacionais sugerem benefício com o uso de micofenolato de mofetila, com melhorada proteinúria e preservação da função em síndromes nefróticas dependentes de corticosteroidesou resistentes a corticosteroides. Em um estudo clínico para pacientes com GESF,o micofenolato de mofetila foi administrado em combinação com dexametasona eresultou em remissão parcial de 33% da proteinúria. Existem poucos estudos queexaminam o uso dessa droga como agente isolado. Atualmente, não foi identificadauma abordagem ideal para terapia imunomoduladora para GESF. Novas terapias queestão sob investigação incluem rituximabe, ACTH, abatacepte e lipoforese deLDL.

Existe riscode 30% de recorrência de GESF no rim transplantado e risco de 18% de falha doenxerto devido à recorrência da doença.

A plasmaféresepode ser usada no período de peritransplante como terapia preventiva ou emresposta ao rápido retorno da proteinúria. Terapia de combinação complasmaférese e rituximabe tem sido usada para prevenir recorrência precoce dadoença após o transplante. Deve-se tomar cuidado, pois essa combinação poderesultar em profunda imunossupressão quando adicionada à terapia de indução detransplante padrão e aumenta o risco de infecções graves. O sucesso dessaabordagem é aparentemente melhor em crianças do que em adultos. Ocasionalmente,a plasmaférese de longo prazo tem sido usada para sustentar uma resposta.

Prognóstico

Quase 50%dos casos de GESF progridem para DRET em 5 a 10 anos. Aqueles com maior riscode progredir para insuficiência renal incluem pacientes que mostram resistênciaà terapia, mantendo proteinúria continuada, e aqueles com GESF com variante colapsante.No caso de pacientes com progressão para insuficiência renal, a diálise e o transplanterenal são opções de terapia. Infelizmente, aqueles que recebem transplante renalpodem ter recorrência da GESF no rim transplantado. Pacientes com GESF queapresentam azotemia ou progressão rápida para DRET são mais suscetíveis àrecorrência da doença em um transplante renal. O impacto da idade, da etnia e dotipo de doador é controverso. A presença de uma mutação genética foi associadaarisco diminuído, mas não ausente, de recorrência de GESF no receptor detransplante renal. A Tabela 2 cita os principais fatores de risco para evoluçãodesfavorável em pacientes com GESF.

Tabela 2:Fatores de risco para progressão de doença na GESF

Bibliografia

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