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Anemia Hemolítica Autoimune

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 20/01/2022

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Introdução

 

Uma das causas mais comuns de anemia hemolítica adquirida é adestruição autoimune de hemácias por autoanticorpos dirigidos contra antígenosnas células vermelhas do paciente. Três tipos principais de anticorpos, cada umcom características específicas, são causadores da anemia hemolítica autoimune:

 

- Anticorpos IgG: reagem geralmente contra antígenos de proteínasobre a superfície das hemácias, reação que ocorre na temperatura corporalnormal. Por essa razão, eles são chamados de "aglutininas quentes",ou anticorpos quentes, embora raramente aglutinem hemácias.

- Anticorpos IgM: reagem contra antígenos de polissacárides nasuperfície da hemácia apenas em temperaturas abaixo da temperatura central docorpo. Eles são, portanto, chamados de "crioaglutininas", ou anticorposfrios. Raramente, os anticorpos IgG apresentam essas características de reação.

- Anticorpos IgA: são muito menos comuns e de significadodesconhecido. Podem produzir anemia hemolítica por anticorpos quentes ouanticorpos frios.

 

Esses anticorpos são detectados pelo chamado teste de Coombsdireto. O diagnóstico da presença de anticorpos quentes é realizado peladetecção de anticorpos na superfície da hemácia ou pelas consequências da suainteração com a hemácia. O teste de Coombs direto é o padrão para o diagnósticoda anemia hemolítica autoimune. Nesse teste, as hemácias do paciente sãolavadas, tornando-se livres de proteínas aderentes, e colocadas para reagir comantissoro ou anticorpos monoclonais preparados contra as diferentesimunoglobulinas, especialmente IgG e fragmentos do complemento no caso C3d. Seum ou ambos estão presentes na superfície dos glóbulos vermelhos, a aglutinaçãoserá detectada, e o teste é considerado positivo. Quando esse teste é realizadocom precisão, a especificidade é superior a 99%. Esse teste pode ter resultadospositivos em menos de 1% da população normal. É importante saber se a IgG ou oC3 ou ambos estão presentes nas células vermelhas:

 

- Se a IgG está presente, então a destruição das células vermelhasé quase certamente devida a esse anticorpo. Se o C3 for também depositado sobreas hemácias e, em seguida, o anticorpo IgG for capaz de fixar o complemento,este pode desempenhar um papel adicional na destruição das células. Se o C3 nãoestá presente, então o anticorpo IgG não é capaz de fixar o complemento.

 

- A presença de C3, mas não IgG, pode ser explicada por um de doismecanismos. Em primeiro lugar, o anticorpo não é IgG; este é o caso para IgMaglutininas frias e os raros casos de anticorpos IgA. Em segundo lugar, oanticorpo pode ser IgG, mas está fixado à superfície de hemácias e é removido quandoas células são lavadas em preparação para o teste.

 

A incidência de teste de Coombs positivo em doadores de sanguenormais é de 1 caso a cada 1.000 a 36.000 pessoas. Fatores como idade avançada,anticorpos cardiolipina, aids e drogas aumentam os resultados falso-positivos.Testes de Coombs positivos podem ocorrer em neoplasias, especialmente em doençaslinfoproliferativas, antecedendo seu diagnóstico por meses ou anos.

O teste de Coombs, ou teste de antiglobulina direto (TAD), érealizado em etapas, sendo a primeira com um único reagente que identifica apresença de hemácias ligadas com IgG ou com C3d:

 

- Caso haja positividade na primeira etapa, é utilizado um soroespecífico para identificar o componente de fato ligado à hemácia. Tipicamente,utiliza-se um soro IgG monoespecífico.

 

- Podem ser solicitadas as pesquisas de cada imunoglobulina separadamente.

 

- Os pacientes podem ter TAD negativo quando os anticorpos têmbaixa afinidade, apresentam baixos títulos ou porque não foi testado oanticorpo envolvido na doença.

 

O teste do eluato pode auxiliar no processo diagnóstico aoidentificar anticorpos em baixos títulos. Nesse caso, os anticorpos sãoseparados das hemácias às quais estavam ligados e recuperados (a eluição pode serfeita de diferentes formas: calor, congelamento-descongelamento, solventesorgânicos). Em seguida, eles são testados em um painel de hemácias. Um TADpositivo com eluição negativa pode ocorrer na hemólise induzida por droga, naanemia hemolítica autoimune por anticorpos frios, na transferência passiva deanticorpos por transfusão, na hemólise mediada por imunoglobulina intravenosautilizada recentemente. As anemias hemolíticas autoimunes por anticorposquentes estão quase invariavelmente associadas à presença de IgGs.

 

Fisiopatologia

 

Em pacientes com anemia hemolítica autoimune, a destruição decélulas vermelhas ocorre devido a mecanismos imunes que são dependentes do tipode imunoproteínas nas células vermelhas. Dois processos fundamentais estãoenvolvidos: a aderência e a lise direta pelo complemento. A aderência é oprocesso pelo qual uma célula-alvo, no caso as hemácias, é afixada a fagócitosou a outras células citotóxicas do sistema imune.

A molécula de IgG pode ser ligada a um antígeno da hemácia e a umreceptor Fc na célula citotóxica. Esses receptores ligam-se a áreas da porçãoFe da molécula de IgG com afinidade variável. Em geral, os anticorpos IgG1 eIgG3 ligam melhor, mas ainda têm afinidade muito baixa para o receptor. Afagocitose resulta da imunoaderência e pode engolir completamente a hemácia. Esseprocesso de fagocitose é parcial, resultando em eritrócitos com uma proporçãoreduzida de superfície/volume tornando-se um esferócito. Os esferócitos têmcapacidade de deformação reduzida, não sendo capazes de atravessar as pequenasfendas na parede dos seios de baço e, portanto, são destruídos nos cordões deBillroth do baço. Pode, ainda, ocorrer lise direta pelo complemento, que, apósdiversas reações, formando um complexo citotóxico C5b-9 após as diversasreações. 

A forma mais comum de anemia hemolítica autoimune é devida aanticorpos quentes IgG capazes de reagir com o seu antígeno à temperaturacorporal central. Eles são responsáveis ??por mais de 80% de todos os casos deanemia hemolítica autoimune. Os tipos de anemia hemolítica autoimune incluem:

1- anemia hemolítica poranticorpos quentes (65%);

2- anemia hemolítica poranticorpos frios ou doença da crioaglutinina (29%);

3- anemia hemolítica mista poranticorpos frios e quentes (5%);

4- hemoglobinúria paroxísticaassociada ao frio (1%).

 

Etiologia

 

A maior parte das anemias hemolíticas autoimunes por anticorposquentes é idiopática, ou seja, sem doença secundária associada. Em algunspacientes, a produção de autoanticorpos é iniciada ou exacerbada por uma reaçãoimune a uma infeção. Isso é mais provável de ocorrer em crianças com infecçõesvirais e resulta na produção de autoanticorpos com início de 1 a 3 semanas apósa infecção inicial, com duração entre 1 e 3 meses. A reação à transfusão desangue ou a transplante também pode dar início a esse processo. A infecção pelovírus da hepatite E também é associada à produção de autoanticorpos quentes eanemia hemolítica.

Algumas situações são associadas com a produção de autoanticorpos,como lúpus eritematoso sistêmico e, menos frequentemente, artrite reumatoide,esclerodermia, dermatomiosite, colite ulcerativa e outras doenças autoimunesque se pensa estarem na origem. As neoplasias do sistema imune, como leucemialinfocítica crônica (LLC) e linfomas, também são frequentemente associadas, eum estudo demonstrou que até 11% dos pacientes com LLC evoluem com anemiahemolítica autoimune por anticorpos quentes. Imunodeficiências, como aimunodeficiência comum variada, também podem cursar com o aparecimento deanemia hemolítica autoimune.

A reação autoimune hemolítica é frequentemente associada com medicações.Essas reações são associadas com reação de Coombs positiva. As drogas maisassociadas com esse tipo de reação são os antibióticos, principalmente betalactâmicos,sulfametoxazol-trimetropima e ciprofloxacina. Outras medicações frequentementeassociadas são alfametildopa, fludarabina, lorazepam e diclofenaco. Dois tiposde reação parecem ser responsáveis:

- A droga pode alterar antígenos na célula vermelha, resultando naprodução de anticorpos que reagem de forma cruzada.

- A droga pode associar-se com as estruturas da célula vermelha e,assim, ser parte do antígeno em uma reação hapteno/droga.

 

Manifestações Clínicas

 

As manifestações são comuns atodas as causas de anemia, e os sintomas dependem da velocidade dedesenvolvimento e da gravidade da anemia. Em adultos saudáveis, os mecanismosde compensação podem manter o paciente oligossintomático até níveis dehemoglobina de 5 g/dL.

Os sintomas primários incluemastenia, descrita em 88% dos casos, tonturas, em 50% dos casos, icterícia, em21% dos pacientes, e dispneia ao esforço, em 9% dos casos, que posteriormenteevolui para dispneia em repouso. Outros achados incluem fadiga e achadostípicos de pacientes com circulação hiperdinâmica, como pulsos amplos,palpitações e taquicardia mesmo ao repouso. Os pacientes podem apresentarpalidez, hepatoesplenomegalia, hiperpneia, angina e insuficiência cardíaca.

 

Exames Complementares

 

O paciente se apresenta com anemia, que, em casos graves, pode terhematócrito menor que 10%. Em média, a Hb se encontra entre 7 e 10 g/dL nodiagnóstico. Os marcadores de hemólise, como LDH e bilirrubinas indiretas,estão aumentados, respectivamente, em 93% e 87% dos casos. A combinação de LDH aumentadoe haptoglobina diminuída é associada a 90% de especificidade para o diagnósticode anemia hemolítica autoimune. Apesar do aumento das bilirrubinas, a icteríciaclínica é infrequente. Em hemólise hiperaguda, pode ainda raramente serencontrada hemoglobinúria.

Ocasionalmente, podem aparecer associadas leucopenia e neutropenia.Em geral, plaquetas são normais, exceto quando ocorre trombocitopenia autoimuneassociada. A chamada síndrome de Evans pode ser associada à presença de anticorposantiplaquetas. Os pacientes apresentam ainda policromasia, resultado dareticulocitose, pela produção aumentada de hemácias. Podem ainda serencontrados esferócitos e, eventualmente, eritrofagocitose. A contagem dereticulócitos é elevada, cerca de 4 a 5% maior do que em pacientes sem anemiahemolítica, mas reticulopenia transitória pode ocorrer. Como os reticulócitossão células de tamanho aumentado, o volume corpuscular médio pode estarelevado.

O mielograma desses pacientes evidencia hiperplasia eritroide, e empacientes com doença linfoproliferativa associada, as evidências desta podemestar no mielograma.

Em relação a exames específicos nesses pacientes, temos os achadossorológicos, nesse caso o exame de Coombs ou micro-Coombs, que apresentam maiorsensibilidade e podem ter os seguintes achados: Coombs contra Ig humana ecomponentes do complemento:

1- hemácia com IgG;

2- hemácia com IgG e complemento;

3- hemácia com complemento sem IgGs (quando complemento presente, principalmentec3).

 

Todos os padrões são associados com hemólise. Existem descriçõestambém com IgA. Já quando há anticorpos livres no plasma, temos o teste deCoombs indireto. Esses anticorpos não se ligam a imunoglubinas séricas, poissão aloanticorpos. As maiores causas de sua presença são infecções virais etransfusões prévias. Os pacientes que têm o teste de Coombs indireto devido a anticorposquentes têm necessariamente Coombs direto positivo também. Os pacientes que têmCoombs indireto positivo com Coombs direto negativo provavelmente não têm processoautoimune, e sim autoanticorpos estimulados por transfusões prévias ou gestação.

Devem, ainda, ser investigadas etiologias secundárias da anemiahemolítica por anticorpos quentes. Nesse caso, devem ser realizados:

 

- imunofixação e eletroforese de proteínas;

- sorologias para HIV, HBV, HCV e sífilis;

- FAN e anti-DNAds;

- TC de tórax, abdome e pelve;

- outros exames podem estar indicados a depender das hipótesesaventadas.

 

Diagnóstico Diferencial

 

Inclui patologias como a esferocitose hereditária, que tambémcursa com esferócitos no sangue periférico, que são hemácias de particularsuscetibilidade para hemólise. A síndrome de Zieve cursa com hemólise edislipidemia. Outros diagnósticos diferenciais incluem sepse por Clostridium,anemia hemolítica que precede a doença de Wilson. A hemoglobinúria paroxística noturnatambém cursa com hemólise, mas os pacientes cursam frequentemente com urinaescurecida, o que em geral não ocorre na anemia hemolítica autoimune. Asanemias microangiopáticas são outro diagnóstico diferencial e podem serdiferenciadas pela presença de esquizócitos no sangue periférico.

 

Tratamento

 

Inicialmente o mais importante é a estabilização do paciente. A maioriados indivíduos desenvolve anemia crônica, de forma que compensaçãocardiovascular ocorre sem necessidade de transfusões, mas alguns pacientespodem apresentar-se com quadro de descompensação cardíaca por anemia; nesses casos,a indicação de transfusão é necessária, e por vezes é difícil achar concentradode hemácias compatíveis para transfusão. Devem-se verificar as medicações que opaciente utiliza, e quaisquer medicações suspeitas devem, na medida do possível,ser descontinuadas.

Em crianças, a anemia hemolítica autoimune pode ser um fenômenolimitado, ocorrendo de 1 a 3 semanas após um quadro de infecção viral,apresentando melhora em 1 a 3 meses. Adultos, por sua vez, podem evoluir comdoença crônica com duração de meses a anos. Em uma série de casos, 55 pacientestiveram evolução, com 4% deles necessitando apenas de ácido fólico por hemólisepersistente; 40% apresentaram remissão parcial com uso de glicocorticoides; e56% necessitaram de duas ou três linhas de tratamento.

Os glicocorticoides são a primeira linha de tratamento. Quando introduzidospela primeira vez, os estudos demonstram resposta inicial total ou parcial em50 a 90% dos pacientes, mas apenas um terço mantém a resposta clínica. Em cercade 10%, a resposta é mínima ou ausente. A dose inicial é de 1 a 1,5 mg/kg ou60-100 mg ao dia. Em pacientes criticamente doentes, a opção pode ser o uso de metilprednisolona100 a 200 mg/m2 ou pulsoterapia com 500 mg a 1 g endovenosa por trêsdias em casos de maior gravidade. Após a Hb atingir níveis de 10 g/dL, podemos começara diminuição de doses. Após utilizar doses altas de 60 a 100 mg ou 1 a 2 mg/kgde prednisona por 10 a 14 dias, pode-se diminuir rapidamente a dose até 30 mgao dia e posteriormente diminuir 5 mg por semana até 15 a 20 mg ao dia, continuartratamento por 2 a 3 meses.

Após alcançar remissão estável com dose de prednisona de 15 a 20mg ao dia, pode-se tentar um esquema com glicocorticoides em dias alternados. Aterapia deve ser descontinuada apenas quando o Coombs direto se tornarnegativo. Normalmente, os pacientes levam três semanas para apresentar melhorasignificativa, mas alguns melhoram em 24 a 72 horas. A medicação provavelmentesuprime o sequestro de hemácias pelos macrófagos esplênicos.

Em pacientes não responsivos a glicocorticoides, ou que recidivama doença quando se atingem doses de prednisona menores que 15 mg ao dia, devem-seconsiderar os tratamentos de segunda linha. Nesse caso, tradicionalmente aesplenectomia sempre foi considerada o agente de segunda linha de escolha,embora jamais tenha sido comparada a outros tratamentos. O procedimento pareceter eficácia similar à da corticoterapia, mas não deve ser indicado a pacientescom doenças linfoproliferativas, visto que não há benefício nessa situação. Cercade 50% dos pacientes que não apresentaram resposta à corticoterapia podemresponder à esplenectomia. A esplenectomia pode ser realizada por vialaparoscópica, com pouca morbidade associada ao procedimento. Cuidados comsepse no pós-operatório devem ser realizados, e deve-se recomendar a vacinaçãopara pneumococo. Atualmente, a esplenectomia é considerada terceira linha detratamento após o insucesso com corticoides e pelo menos uma segunda linha deagentes imunossupressores, geralmente o rituximab, que é uma opção introduzidarecentemente para o tratamento desses pacientes. Trata-se de um anticorpomonoclonal anti-CD20, que tem resposta parcial em 83 a 87% dos casos, chegandoa resposta completa em até 60% dos pacientes. A medicação pode ser associadacom glicocorticoides. Em crianças, o rituximab é considerado a terapia desegunda linha de escolha, e a maioria dos autores também considera a segundalinha de escolha para adultos.

Outros imunossupressores, como ciclofosfamida, 6-mercaptopurina e azatioprina,têm sido usados com eficiência discreta. Podem-se usar doses iniciais de ciclofosfamidade 60 mg/m2 ou azatioprina 80 mg/m2 com diminuiçãoposterior progressiva e lenta da droga. O micofenolato mofetil também é umaopção para esses pacientes.

Outras modalidades de tratamento incluem a plasmaférese, que tembenefício controverso, e a timectomia, que foi descrita em casos refratários aoscorticoides. A gamaglobulina tem efeito benéfico em relatos anedóticos, podendoser repetida até de 3 em 3 semanas. O danazol, por sua vez, pode eliminar anecessidade de esplenectomia quando combinado à prednisona e pode levar à diminuiçãoda duração do uso desta. Uma opção recentemente estudada é o alemtuzumab, umanticorpo monoclonal anti-CD 52 que pode ser utilizado isoladamente ou emassociação com o rituximab.

A doença tem sobrevida em 10 anos de 75% ou mais. São comunseventos embólicos durante as fases ativas da doença. Os pacientes com síndromede Evans associada costumam ter pior prognóstico.

 

Considerações adicionais sobre a anemia autoimune associada amedicações

 

A primeira descrição da literatura de anemia hemolítica autoimuneassociada a medicações foi de Snapps, em 1953, que mostrou que pacientestratados com fenitoína apresentaram anemia hemolítica, a qual cessou após aretirada da medicação. Em 1956, a condição foi descrita com o uso de estibofenopara esquistossomose, e desde então há relatos da complicação com múltiplasmedicações.

Existem três mecanismos principais descritos. Um deles é omecanismo de haptenos, que ocorre, por exemplo, com a penicilina, que liga adroga à hemácia com produção de anticorpos IgG cursando com Coombs indiretopositivo (Coombs direto só aparece nesses casos com altas doses de penicilina),um mecanismo, portanto, com a produção de aloanticorpos. Um segundo mecanismo ocorreclassicamente com a alfametildopa, que faz a indução de produção de verdadeirosautoanticorpos IgG. Esses pacientes apresentam Cooms direto positivo para IgG,mas raramente para o complemento. O Coombs indireto também é positivo mesmoapós a retirada da medicação. Um terceiro mecanismo é de lesão pelo complementoassociado a clearance hepático aumentado. Esses pacientes apresentam Coombsdireto apenas para complemento e Cooms indireto positivo.

Os pacientes com reação tipo hapteno têm como exemplo clássico ouso de altas doses de penicilina. Nesse caso, ocorre a produção de Acs IgMcontra a penicilina (principalmente com a benzilpenicilina). Os pacientesapresentam sintomas após cerca de 7 a 10 dias com a medicação e a hemólise paraapós cerca de 2 dias após sua interrupção.

Algumas vezes, a anemia hemolítica autoimune secundária a drogastem outros alvos além das hemácias, que incluem plaquetas e granulócitos quesão atacados por imunocomplexos. A quinidina, por exemplo, é associada com aformação de anticorpos IgGs que atingem também plaquetas, causandotrombocitopenia autoimune.

O mecanismo de anemia hemolítica autoimune por produção deautoanticorpos costuma ter aparecimento mais tardio. No caso da alfametildopa,por exemplo, os anticorpos aparecem cerca de 3 a 6 meses após o início dotratamento e ocorrem em 8 a 36% dos pacientes que tomam metildopa. As drogasprovavelmente se ligam a receptores de hemácias e induzem a produção deautoanticorpos.

Os achados laboratoriais incluem anemia e reticulocitose, que sãocomuns à hemólise, e, dependendo do mecanismo, podem também aparecer plaquetopeniae leucopenia. O tratamento dessas reações é a descontinuação da droga causadora,e normalmente esta é a única medida terapêutica necessária. Essas anemias são geralmenteleves e de bom prognóstico.

 

 

Bibliografia

 

1-Lechner K, Jäger U. How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults.Blood 2010; 116:1831.

2-Crowther M, Chan YL, Garbett IK, et al. Evidence-based focused review ofthe treatment of idiopathic warm immune hemolytic anemia in adults. Blood 2011;118:4036.

3-Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol 2002;69:258.

4-ReynaudQ, Durieu I, Dutertre M, et al. Efficacy and safety of rituximab in auto-immunehemolytic anemia: A meta-analysis of 21 studies. Autoimmun Rev 2015; 14:304.

5-ZanellaA, Barcellini W. Treatment of autoimmune hemolytic anemias. Haematologica 2014;99:1547.

6- Hill A, Hill QA. Autoimmune hemolytic anemia.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018 Nov 30;2018(1):382-389. doi:10.1182/asheducation-2018.1.382. PMID: 30504336; PMCID: PMC6246027.

7- Hill QA, Stamps R,Massey E, Grainger JD, Provan D, Hill A; British Society for Haematology. Thediagnosis and management of primary autoimmune haemolytic anaemia. Br JHaematol. 2017 Feb;176(3):395-411. doi: 10.1111/bjh.14478. Epub 2016 Dec 22.PMID: 28005293.

8-Parker V, Tormey CA. TheDirect Antiglobulin Test: Indications, Interpretation, and Pitfalls. ArchPathol Lab Med. 2017 Feb;141(2):305-310. doi: 10.5858/arpa.2015-0444-RS. PMID:28134589.

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