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Lesão Renal por Anti-Inflamatórios não Esteroidais

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 14/04/2022

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Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) são amplamente utilizados para tratar dor, febre e inflamação. Outros usos potenciais para essas drogas incluem o tratamento e a prevenção da polipose do cólon e da demência de Alzheimer. Além dos AINEs prescritos, uma grande porcentagem da população em geral consome AINEs de venda livre em farmácias. A cada ano, mais de 50 milhões de pessoas ingerem essas drogas ocasionalmente, e 15 a 25 milhões de pessoas nos Estados Unidos usam um AINE regularmente. Os idosos apresentam risco de complicações múltiplas devido ao uso de AINEs, e a prevalência de uso nessa população é elevada. Os AINEs podem causar lesão renal de diferentes formas, principalmente por alterações hemodinâmicas e, eventualmente, na forma de nefrite intersticial.

 

Epidemiologia

 

Os AINEs apresentam uma série de complicações gastrintestinais e, em menor grau, efeitos renais adversos. Foi estimado que de 5 a 7% das admissões ao hospital ocorrem devido à toxicidade por AINEs. Os principais órgãos envolvidos são o trato gastrintestinal, os rins e o sistema nervoso, e cerca de 1 a 5% dos usuários crônicos de AINEs desenvolvem eventos adversos. A nefrotoxicidade de AINEs, em particular a lesão renal hemodinâmica, é um problema relativamente incomum, mas importante. Estima-se que em torno de 1 a 5% dos pacientes que ingerem AINEs desenvolvem nefrotoxicidade, com até 500.000 casos ao ano nos Estados Unidos. Um estudo com mais de 121.000 usuários novos de AINEs com mais de 65 anos demonstrou um risco relativo ajustado para lesão renal aguda (LRA) de 2,05 usando os critérios AKIN. Com o uso de AINEs, espera-se queda de 10% da taxa de filtração glomerular.

A exposição a AINEs é associada ao dobro do risco de hospitalização por LRA em pacientes com doença renal crônica (DRC). Pacientes com histórico de insuficiência cardíaca e hipertensão, bem como aqueles tratados com diuréticos, apresentam maior risco de LRA induzida por AINEs. O efeito também é relacionado à dose dos AINEs, o risco é maior em pacientes hospitalizados e com complicações clínicas e metabólicas, com o uso de antagonistas do sistema renina-angiotensina (SRA) e diuréticos.

A maioria dos efeitos renais adversos dos AINEs é atribuível à inibição de prostaglandinas (PGs) renais pelos AINEs. O inibidor seletivo da COX-2 celecoxib apresenta um perfil de risco renal semelhante ao de outros AINEs. Alterações eletrolíticas e distúrbios ácido-básicos podem ocorrer, como hipercalemia, hiponatremia, acidose metabólica e hipertensão que se desenvolve ou é exacerbada pelos AINEs.

 

Patogênese

 

A etapa inicial na síntese de PGs é a liberação de ácido araquidônico dos fosfolípides da membrana celular, e pode ocorrer ainda liberação de precursores dos leucotrienos. Essa reação é mediada pela fosfolipase A2, que é desencadeada por um número de hormônios e fatores mecânicos. Ácido araquidônico é o substrato para COX. Após a síntese, as PGs saem imediatamente da célula para ligarem-se aos receptores de PGs, modulando, assim, as funções celulares.

Dois isômeros da COX, a COX-1 e a COX-2, catalisam a síntese de PGs e outros tipos de células em resposta a mediadores inflamatórios. No entanto, sabe-se agora que a COX-2 também é constitutivamente expressa e regulada positivamente no rim e desempenha um papel importante nos processos fisiológicos renais.

A síntese de PGs, apesar de elas serem vasodilatadoras renais, é de importância mínima para os rins de indivíduos saudáveis ??com volemia normal. Em pacientes hipovolêmicos, hipotensos ou com redução da perfusão renal, a ação das PGs pode ser significativa, induzindo vasoconstrição, aumentando a secreção de renina e antagonizando os efeitos do hormônio antidiurético. A PGE2 aumenta a excreção renal de sódio e diminui a tonicidade medular pela ação direta da prostaglandina nesses segmentos do néfron. A PGE2 e a PGI2 estimulam a secreção de renina no aparelho justaglomerular, levando a aumento da síntese de angiotensina II e aldosterona e da retenção de sódio e excreção de potássio no néfron distal. Por fim, a PGE2 e a PGI2 também inibem a síntese de AMP cíclico e opõem-se à ação do hormônio antidiurético (ADH), facilitando a excreção de água.

Uma vez que a produção basal de PGs é baixa em pessoas saudáveis, o

o risco de LRA associada a AINEs é insignificante. Existem, no entanto, os fatores de risco que tornam o rim dependente de PGs e, portanto, colocam os pacientes em risco de desenvolvimento de LRA quando usam AINEs. As PGs têm seu papel principal na preservação da função renal quando estados patológicos estão associados e comprometem os processos renais fisiológicos. O desenvolvimento de depleção de volume, como observado com vômitos, diarreia e terapia diurética, estimula a síntese de PG para otimizar o fluxo sanguíneo. Reduções no fluxo sanguíneo renal, conforme visto na insuficiência cardíaca (IC), na cirrose e na síndrome nefrótica, também estimulam a produção compensatória de PGs.

A PGI2 e a PGE2 antagonizam os efeitos locais da circulação de angiotensina II, endotelina, vasopressina e catecolaminas, que normalmente manteriam a pressão arterial sistêmica à custa da circulação renal. Especificamente, esses eicosanoides preservam a taxa de filtração glomerular (TFG), antagonizando a vasoconstrição arteriolar e o embotamento mesangial. Os principais fatores de risco para lesão renal associada aos AINEs estão sumarizados na Tabela 1.

 

Tabela 1: Fatores de risco para casos agudos associados a lesão renal pelos AINEs

 

- Depleção de volume intravascular

- Vômito

- Diarreia

- Diuréticos

- Insuficiência cardíaca

- Cirrose

- Síndrome nefrótica

- Doença renal

- Lesão renal aguda

- Doença renal crônica

- Diabetes

- Inibidores da enzima de conversão da angiotensina

- Bloqueadores do receptor de angiotensina

 

Uma redução significativa na TFG pode ocorrer após administração de um AINE a um paciente com alterações predisponentes. A produção de PGs também sofre aumento na doença renal crônica, induzido por mecanismos intrarrenais ativados para aumentar a perfusão dos néfrons remanescentes. Como resultado, o comprometimento da produção de PGs com um AINE está associado a reduções agudas no fluxo sanguíneo renal e na TFG. Certos medicamentos, como drogas que antagonizam o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), como inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs) e bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs), aumentam o risco de LRA principalmente em pacientes com depleção de volume intravascular efetivo. Na ausência de doença renal subjacente, raramente ocorre LRA quando esses pacientes estão euvolêmicos.

 

Achados Clínicos

 

Na ausência de LRA grave, a maioria dos pacientes com AINEs associados com azotemia pré-renal é assintomática, e o diagnóstico é realizado com um achado de aumento de creatinina em exames coletados por outros motivos. Aumento dos níveis de creatinina ocorre geralmente nos primeiros 3 a 7 dias de seu uso, mas são descritos em qualquer momento do tempo de uso. Pacientes com depleção de volume podem apresentar manifestações urêmicas, como anorexia, náusea e vômitos, fraqueza, fadiga, incapacidade de concentração e possivelmente dispepsia. Esses pacientes não estão hipertensos ou edemaciados. Em contraste, os pacientes com depleção de volume intravascular efetivo, como IC, cirrose ou síndrome nefrótica, apresentam sobrecarga de volume. Em pacientes com IC, isso pode se manifestar como estertores pulmonares, estase jugular e uma terceira bulha cardíaca, além de edema periférico. Aumento da circunferência abdominal por ascite e agravamento do edema periférico podem se desenvolver no paciente com cirrose. Edema periférico aumentado e anasarca podem ocorrer no paciente com síndrome nefrótica. Pacientes com IC e insuficiência renal frequentemente apresentam hipertensão, enquanto o paciente com cirrose não desenvolve aumento dos níveis pressóricos. Pacientes com hipertensão associada, especialmente quando em terapia com medicamentos anti-hipertensivos, muitas vezes apresentam piora do controle da pressão arterial. O paciente com DRC desenvolve uremia aguda, hipertensão grave, edema periférico e IC. Fraqueza muscular e parada cardíaca que prejudicam a homeostase do potássio (IECAs, BRaS espironolactona, eplerenona, inibidores da calcineurina, heparina) podem ocorrer.

 

Exames Complementares

 

A LRA associada a AINEs é hemodinâmica, e, portanto, os achados laboratoriais sugerem uma lesão pré-renal. As concentrações de ureia e creatinina estão elevadas, mas a concentração de ureia aumenta mais do que a concentração sérica de creatinina. Em geral, a razão ureia (U)/creatinina (Cr) é maior que 20, embora isso não ocorra em todos os pacientes. Vários distúrbios eletrolíticos podem estar presentes, incluindo hiponatremia e hipercalemia, com ou sem acidose metabólica com ânion-gap elevado. O hipoaldosteronismo hiporreninêmico está associado a hipercalemia e acidose metabólica com ânion-gap normal. Essas alterações podem ocorrer mesmo com LRA mínima.

O exame de urina também sugere uma lesão pré-renal. A densidade urinária é normalmente maior que 1,015, e o sódio urinário costuma ser inferior a 10-20 mEq/L. O cálculo da fração de excreção de sódio (FeNa = [urina Na × soro Cr] ÷ [soro Na × urina Cr]) mostra um valor menor que 1%. Isso contrasta com um valor maior que 3%, o que caracteriza a necrose tubular aguda (NTA). Raramente, a densidade urinária específica e a FeNa podem ser sugestivas de NTA em pacientes com LRA associada a AINEs. Isso representa uma situação em que algum grau de NTA isquêmica ocorre, provavelmente devido a hipotensão e hipoperfusão renal grave. A hipercalemia é avaliada pelo cálculo do gradiente transtubular de potássio (TTKG). O TTKG é calculado da seguinte forma: TTKG = [urina K ÷ (osmolalidade urinária / osmolalidade sérica)] ÷ K sérico. O TTKG menor que 6 no cenário de hipercalemia reflete deficiência da excreção renal de potássio devido ao hipoaldosteronismo e é consistente com um diagnóstico de nefrotoxicidade pelos AINEs.

O exame microscópico da urina em pacientes com LRA associada a AINEs geralmente revela sedimento urinário sem elementos celulares e às vezes alguns cilindros hialinos são usados em pacientes que desenvolvem necrose tubular aguda mistos hialinos/granulares. Esses achados são consistentes com a lesão pré-renal que se desenvolve. Raramente, cilindros epiteliais tubulares renais podem estar presentes, o que pode ocorrer se lesão tubular isquêmica também estiver presente. É incomum ver eritrócitos e leucócitos ou cilindros contendo esses elementos celulares, a menos que outra doença renal esteja presente. A presença desses achados sugere sobreposição de nefrotoxicidade pelos AINEs em outro processo renal, como a nefrite intersticial aguda (NIA).

Os exames de imagem são normais na ausência de outras doenças. A ultrassonografia renal mostra rins de tamanho normal com ecotextura normal e nenhuma evidência de hidronefrose. Tomografia computadorizada (TC) e imagem por ressonância magnética (RM) também são normais na LRA pura associada a AINEs. A cintilografia de perfusão renal com IECA mostra diminuição da captação bilateral do traçador pelos rins, consistente com lesão pré-renal. A nefrite intersticial associada a AINEs costuma cursar com proteinúria significativa, diferentemente das outras causas de nefrite intersticial.

 

Diagnóstico Diferencial

 

A LRA que ocorre no contexto da terapia com AINEs precisa ser diferenciada de outros estados pré-renais, bem como de vários processos renais intrínsecos, como a NTA ou a NIA. A uropatia obstrutiva também precisa ser considerada no diagnóstico diferencial.

A NTA isquêmica pode ocorrer a partir do problema clínico subjacente (ou seja, hipotensão, sepse), bem como do efeito de AINEs na hemodinâmica renal, o que piora ainda mais a perfusão renal e a TFG. Os exames de urina diferenciam a lesão por AINEs com a NTA pela densidade urinária de 1,015 ou menos, sódio urinário maior que 20 mEq/L, fração de excreção de sódio (FeNa ) maior que 3%, e sedimento de urina com cilindros epiteliais, e granulares geralmente diagnosticam NTA. Pacientes que não se recuperam dentro de alguns dias após a interrupção do AINE devem ser considerados para o diagnóstico de NIA. A NIA geralmente, mas não sempre, está associada a eosinofilia, proteinúria (< 1 g/dia), piúria (± eosinofilia) e hematúria, mas a NIA associada aos AINEs muitas vezes não tem os achados clássicos da NIA e pode apresentar sedimento de urina quase normal. Por fim, a LRA do trato urinário por obstrução parcial pode ser confundida com LRA associada a AINEs porque o sedimento da urina também pode ser normal.

 

Complicações

 

Como acontece com qualquer droga que induz LRA, pode ocorrer uma série de complicações urêmicas, metabólicas e intravasculares. A LRA grave pode estar associada a sintomas de uremia, incluindo sintomas de disfunção do sistema nervoso central (confusão, agitação, convulsão), sangramento por disfunção plaquetária, aumento do risco de infecção, desnutrição por estado catabólico e inflamação de serosas (pericardite, pleurite). Hiponatremia, hipercalemia e acidose metabólica com ânion-gap normal podem ocorrer. A hipercalemia pode ser mais grave do que o esperado para o nível de disfunção renal devido ao hipoaldosteronismo hiporreninêmico por AINEs. Sobrecarga de volume com edema pulmonar e edema periférico pode complicar a associação de AINEs e a nefrotoxicidade em pacientes cardíacos. O aparecimento de síndrome hepatorrenal é uma complicação potencialmente devastadora da terapia com AINEs em pacientes com cirrose. Além disso, resistência diurética pode se desenvolver em pacientes com IC e síndrome nefrótica. O aumento do risco de eventos cardiovasculares adversos tem sido observado com AINEs.

 

Tratamento

 

A base da terapia é a descontinuação dos AINEs. Medidas adicionais incluem a correção do processo subjacente que predispõe à nefrotoxicidade. Em alguns casos, solução salina intravenosa restaura o estado volêmico e facilita a recuperação renal em pacientes com depleção do volume intravascular. Diuréticos intravenosos em altas doses podem ser necessários em pacientes com IC complicada por LRA e em pacientes nefróticos com anasarca. Hipercalemia com risco de morte leva ao uso de gluconato de cálcio intravenoso, insulina intravenosa mais glicose, nebulização em alta dose, ß2-agonistas para transferir K para as células e terapia diurética. É incomum que a acidose metabólica seja grave o suficiente para justificar a administração de bicarbonato de sódio.

 

Prognóstico

 

A descontinuação do AINE é frequentemente associada com recuperação da função renal. Em geral, a função renal retorna aos níveis anteriores em 2 a 5 dias. Contudo, a recuperação pode ser retardada em pacientes com descompensação de doença cardíaca, cirrose e DRC subjacente. É extremamente incomum que um paciente não recupere a função renal.

 

Bibliografia

 

1-Perazella MA. NSAIDs and the Kidney: Acute Kidney Injury in Current Diagnosis and Treatment in nephrology ad Hypertension 2018.

2-Whelton A. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: physiologic foundations and clinical implications. Am J Med 1999; 106:13S.

3-Perazella MA. Renal vulnerability to drug toxicity. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:1275.

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