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Câncer de Cabeça e Pescoço

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 01/08/2022

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O câncer de cabeça e pescoço pode atingir a cavidade oral, a faringe, a laringe, a cavidade nasal, os seios paranasais, a tireoide e as glândulas salivares. Está associado a dor significativa, desfiguração facial com o tratamento, disfunção, sofrimento psicossocial e óbito. Avanços recentes no seu tratamento melhoraram substancialmente o prognóstico desses pacientes.

A principal etiologia do câncer de cabeça e pescoço são os carcinomas epidermoides. Em 2018, o câncer de cabeça e pescoço foi o sétimo câncer mais comum em todo o mundo (890.000 novos casos e 450.000 mortes), representando 3% de todos os cânceres (51.540 novos casos) e pouco mais de 1,5% de todas as mortes por câncer (10.030 mortes) nos Estados Unidos. Estudos globais referem que o câncer de cabeça e pescoço representa 5,7% da mortalidade relacionada ao câncer no mundo.

A doença é muito associada a tabagismo e uso de álcool. O tabagismo é o principal fator de risco, e fatores genéticos contribuem para a suscetibilidade à carcinogênese do tabaco. O etilismo tem associação sinérgica com o tabaco para ocorrência do carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço. Casos de câncer de orofaringe associados ao HPV, induzidos principalmente pelo HPV tipo 16, estão aumentando, predominantemente entre pacientes mais jovens na América do Norte e no norte da Europa, refletindo latência de 10 a 30 anos após exposição oral. A eficácia da vacinação profilática contra o HPV é menor para o câncer de orofaringe comparado aos cânceres anogenital e cervical. Outros fatores importantes para ocorrência do câncer de cabeça e pescoço são exposição a radiação, doença periodontal, imunossupressão, deficiências vitamínicas e exposição ocupacional.

O prognóstico é melhor em pacientes com câncer de orofaringe HPV-positivo, que tendem a ter melhor resposta à quimioterapia e à radioterapia e geralmente apresentam menos comorbidades associadas do que os pacientes

sem infecção pelo HPV, que com frequência apresentam complicações crônicas do tabagismo e do etilismo.

 

Anatomia

 

A região de cabeça e pescoço inclui a cavidade oral, a faringe, a laringe, a cavidade nasal e os seios paranasais e as glândulas salivares. A cavidade oral inclui lábios, mucosa bucal, língua anterior, assoalho da boca, palato duro, gengiva e trígono retromolar. A faringe inclui a nasofaringe (atrás da cavidade nasal), a orofaringe (que compreende a área tonsilar, a base da língua, o palato mole e a parede posterior da faringe) e a hipofaringe (que compreende os seios piriformes, a superfície posterior da laringe, a área pós-cricoide, a faringe inferior posterior e as paredes inferolaterais). A laringe inclui a laringe supraglótica, a laringe glótica (cordas vocais e comissuras) e a laringe subglótica. A cavidade nasal e os seios paranasais incluem os seios maxilar, etmoidal, esfenoidal e frontais.

 

Diagnóstico, achados clínicos e exames complementares

Os sintomas dependem do local acometido. Otalgia é um sintoma de apresentação frequente, e o envolvimento de pares cranianos pode ter correlação com o aparecimento da otalgia.

Em pacientes com carcinoma nasofaríngeo, a queixa de apresentação mais frequente é uma massa cervical devida a metástase em linfonodo regional, que ocorre em quase 90% dos pacientes. Os sintomas decorrentes do tumor primário podem incluir perda auditiva (associada a otite média serosa), zumbido, obstrução nasal e dor, e seu crescimento pode levar a comprometimento muscular e da função dos nervos cranianos II a VI.

Os pacientes com tumor da cavidade oral podem apresentar dor em cavidade oral ou úlceras orais que não cicatrizam, afrouxamento dos dentes, dentaduras mal ajustadas, disfagia, odinofagia, perda de peso, sangramento ou otalgia referida. Até 66% dos pacientes com lesões primárias da língua apresentam envolvimento dos linfonodos cervicais, dependendo do estágio T e da profundidade da invasão, enquanto a incidência é substancialmente menor em pacientes com câncer de palato duro.

O câncer de língua pode crescer como uma lesão infiltrativa e/ou exofítica. O sintoma de apresentação é frequentemente dor, com ou sem disartria. A disartria implica invasão muscular profunda no estágio avançado do tumor. Pode haver história de leucoplasia ou eritroplasia de longa data.

O câncer de lábio geralmente se apresenta como uma lesão exofítica ou ulcerativa do lábio inferior, ocasionalmente associada a sangramento ou dor.

Os tumores orofaríngeos podem cursar com disfagia, dor (odinofagia, otalgia), apneia obstrutiva do sono ou ronco, sangramento ou massa cervical. Pacientes com câncer de orofaringe positivo para HPV geralmente apresentam massas cervicais. Muitos desses pacientes não apresentam outras queixas clínicas, incluindo os sintomas clássicos de odinofagia e otalgia. A massa cervical pode ser a única queixa clínica e pode ser cística. Essas massas císticas do pescoço são frequentemente confundidas com cistos de fenda branquial.

Os pacientes com tumores hipofaríngeos geralmente permanecem assintomáticos por um período mais longo e, portanto, são mais propensos a serem diagnosticados nos estágios mais avançados da doença. Disfagia, odinofagia, otalgia, perda de peso, hemoptise, dispneia e massa cervical são sintomas de apresentação comuns.

Os sintomas associados ao câncer de laringe dependem da localização. A rouquidão persistente pode ser a queixa inicial nos cânceres glóticos; sintomas posteriores podem incluir disfagia, otalgia referida, tosse crônica, hemoptise e estridor. Os cânceres supraglóticos costumam ser diagnosticados tardiamente e podem apresentar obstrução das vias aéreas ou linfonodos metastáticos palpáveis. Tumores subglóticos primários são raros. Os pacientes afetados geralmente apresentam estridor ou queixas de dispneia aos esforços.

Os tumores de seios da face geralmente têm como sintoma de apresentação epistaxe e obstrução nasal unilateral. Dor facial e/ou cefálica pode ser vista em estágios mais avançados, devido à pressão ou infiltração tumoral nos nervos ou no periósteo.

Após realização de anamnese completa e exame físico, devem-se providenciar imagens radiológicas antes de realizar biópsia do tecido tumoral. A tomografia computadorizada (TC) oferece melhor resolução espacial do que a ressonância magnética (RM) e pode ser realizada mais rapidamente, mas a RM apresenta resolução muito maior de tecidos moles, sendo particularmente útil para avaliar invasão de cartilagens. A tomografia de emissão de pósitrons (PET-CT) tem maior capacidade de detectar metástases a distância e linfonodais, mas tem resolução espacial muito inferior à TC e à RM.

A biópsia aspirativa por agulha fina é altamente sensível, específica e precisa para o diagnóstico histológico inicial. Se uma biópsia de nódulo cervical é necessária, a ressecção nodal completa é preferível para prevenir a disseminação de metástase extracapsular e disseminação do tumor, que acabaria necessitando de tratamento mais radical.

 

Classificação

 

O O American Joint Committee on Cancer (AJCC) usa o sistema de estadiamento TNM (tumor, nódulo, metástase) para classificar os carcinomas de cabeça e pescoço e determinar o tratamento para pacientes com carcinoma epidermoide. O estadiamento difere para cada local anatômico. Geralmente, os estágios iniciais (I e II) envolvem tumores menores sem envolvimento linfonodal. Os estágios posteriores (III e IV) são caracterizados por doença localmente avançada e invasão de estruturas vizinhas ou aumento do número de linfonodos envolvidos, com disseminação metastática distante definindo o estágio IV.

O estadiamento do câncer de orofaringe requer avaliação da presença de infecção pelo HPV, o que envolve técnicas de hibridização ou reação em cadeia da polimerase para determinar a presença de DNA HPV ou a carga viral ou teste imuno-histoquímico para detectar a expressão do p16, que é um marcador substituto para positividade do HPV.

Em 2017, o AJCC e a Union for International Cancer Control (UICC) introduziram um sistema de estadiamento específico para pacientes com carcinoma de orofaringe com HPV-positivo devido ao melhor prognóstico desse subgrupo (Quadro 1).

 

Quadro 1: Classificação do câncer de orofaringe HPV-positivo

 

Tumor

TX Tumor primário não pode ser avaliado

Tis Carcinoma in situ

T0 Nenhum tumor identificado

T1 Tumor < 2 cm na maior dimensão

T2 Tumor > 2 cm mas < 4 cm na maior dimensão

T3 Tumor > 4 cm em sua maior dimensão ou extensão para a superfície lingual da epiglote

T4 Doença local moderadamente avançada; tumor invade laringe, musculatura extrínseca da língua, parte medial do músculo pterigóideo, palato duro ou mandíbula, ou além

Nodos

Nx Linfonodos regionais não podem ser avaliados

N0 Sem metástases linfonodais regionais

N1 Metástases para um ou mais linfonodos ipsilaterais, nenhum > 6 cm na maior dimensão

N2 Metástases para linfonodos contralaterais ou linfonodos bilaterais, nenhum > 6 cm na maior dimensão

N3 Metástases para um ou mais linfonodos, > 6 cm em maior dimensão

Metástase

M0 Sem metástases a distância

M1 Metástases a distância

 

 

Quadro 2: Classificação do câncer de orofaringe HPV-negativo

 

Tumor

TX Tumor primário não pode ser avaliado

Tis Carcinoma in situ

T0 Nenhum tumor identificado

T1 Tumor < 2 cm na maior dimensão

T2 Tumor > 2 cm mas < 4 cm na maior dimensão

T3 Tumor > 4 cm em sua maior dimensão ou extensão para a superfície lingual da epiglote

T4a Doença local moderadamente avançada; tumor invade laringe, musculatura extrínseca da língua, músculo pterigóideo medial, palato duro ou mandíbula

T4b Doença local muito avançada; tumor invade a lateral do músculo pterigóideo, placas pterigóides, nasofaringe lateral ou base do crânio ou envolve a artéria carótida

Nodo

Nx Linfonodos regionais não podem ser avaliados

N0 Sem metástases linfonodais regionais

N1 Metástase para um único linfonodo ipsilateral, = 3 cm em maior dimensão, sem extensão extranodal

N2a Metástase para um único nódulo ipsilateral, > 3 cm, mas < 6 cm na maior dimensão, sem extensão extranodal

N2b Metástases para múltiplos linfonodos ipsilaterais, nenhum > 6 cm na maior dimensão, sem extensão extranodal

N2c Metástases para linfonodos bilaterais ou contralaterais, nenhum > 6 cm na maior dimensão, sem extensão extranodal

N3a Metástase para um linfonodo, > 6 cm na maior dimensão, sem extensão extranodal

N3b Metástases para um ou mais linfonodos, com extensão extranodal clinicamente evidente

Metástase

M0 Sem metástases a distância

M1 Metástases a distância

 

Tabela 1: Classificação TNM do tumor orofaríngeo HPV-positivo

 

Estádio

Tumor

Linfonodos

Metástases

0

Tis

N0

M0

I

T0, 1, 2

N0 e 1

M0

II

T0, 1, 2 ou T3 com qualquer N

N2 ou N0 ou 1 se T3

M0

III

T0, 1, 2, 3 com N3 ou T4 com qualquer N

N3 ou N0, 1, 2 se T4

M0

IV

Qualquer T

Qualquer N

M1

 

Tabela 2: Classificação TNM do tumor orofaríngeo HPV-negativo

Estádio

Tumor

Linfonodos

Metástases

0

Tis

N0

M0

I

T1

N0

M0

II

T2

N0

M0

III

T1, T2, T3

N1

M0

IVa

T4a com qualquer N ou T0, 1, 2, 3 com N2

N2 ou N0 ou N1 se T4a

M0

IVb

Qualquer T com N3 ou T4b com qualquer N

N3 ou qualquer N com T4

M0

IVc

Qualquer T

Qualquer N

M1

 

Tratamento

 

A avaliação por equipe multidisciplinar é muito importante na escolha do tratamento para o carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço e deve reunir cirurgiões, oncologistas e radioterapeutas, assim como uma equipe de apoio com odontologistas, enfermeiros, nutricionistas e psicólogos. Centros com volume alto de cirurgias apresentam melhores desfechos e aumento da sobrevida em comparação com o tratamento em centros com menor experiência.

Os dados atuais são insuficientes para recomendar mudanças no tratamento ou tratamento menos agressivo na doença associada ao HPV. 

Uma análise retrospectiva dos dados do National Cancer Database com 4.443 pacientes com câncer de orofaringe HPV-positivo mostrou que a estratificação em grupos de estágio da doença para fins de tratamento resultou em subtratamento e piores desfechos. Pacientes com carcinoma de orofaringe local HPV-positivo têm taxas de sobrevida de até 80%. Dessa forma, nesses pacientes, a morbidade e a qualidade de vida são as principais preocupações.

Em pacientes com câncer de orofaringe, a cirurgia inicial pode permitir redução na dose de radioterapia total, o que diminui efeitos tóxicos tardios. Aproximadamente 30 a 40% dos pacientes apresentam doença em estágio I ou II, que é curável com cirurgia ou radioterapia isoladamente, com taxas de sobrevida de cerca de 70 a 90%. A escolha do tratamento depende da anatomia local e da possibilidade de preservar a funcionalidade e diminuir a morbidade.

Novas técnicas de cirurgia robótica para o câncer de orofaringe e cirurgia minimamente invasiva podem aumentar a probabilidade de preservação funcional. Como as neoplasias malignas de cavidade oral são facilmente acessíveis por via transoral, a cirurgia é o tratamento de escolha e está associada a altas taxas de cura e morbidade reduzida. O câncer de orofaringe com doença localizada pode ser tratado com cirurgia ou radioterapia. A radioterapia tem papel estabelecido na preservação da laringe para pacientes com câncer de laringe. A cirurgia é a modalidade de tratamento preferida para câncer de seios paranasais.

A drenagem linfática do sítio primário e o risco de disseminação metastática são importantes na tomada de decisão sobre terapias adicionais. Dissecção cervical seletiva (ou seja, remoção limitada de linfonodos cervicais), dissecção cervical eletiva com remoção mais extensa de nódulos ou radioterapia profilática cervical diminuem o risco de recorrência e disseminação linfática ipsilateral ou bilateral. O tratamento deve ser adaptado ao local do câncer primário.

Cerca de 60% dos pacientes com carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço apresentam-se com doença localmente avançada, ou seja, estágio

III ou IV. A doença localmente avançada apresenta alto risco de recorrência local (15 a 40%) e de metástase a distância, com mau prognóstico (sobrevida global em 5 anos < 50%). As abordagens com múltiplos tipos de tratamento melhoraram as taxas de cura nas últimas duas décadas. Os objetivos do tratamento precisam ser individualizados, e a escolha da terapia inicial envolve experiência em uma complexa interação entre morbidade, toxicidade do tratamento e funcionalidade. Decisões sobre o tratamento também dependem do tamanho e do local anatômico do câncer primário, do estágio da doença, da idade e das preferências do paciente, do status funcional e das comorbidades do paciente.

A ressecção cirúrgica é a modalidade de tratamento preferida para o câncer da cavidade oral com doença localmente avançada, em conjunto com a dissecção seletiva de pescoço, seguida de radioterapia adjuvante ou quimiorradioterapia. Em doença localmente avançada em outros sítios, a cirurgia é reservada para tumores primários menores e acessíveis. A cirurgia também pode ser considerada em pacientes com tumores ressecáveis ??com resposta ruim após quimioterapia. A cirurgia de resgate pode ser considerada para casos persistentes ou doença recorrente primária ou presença de linfonodos regionais após quimiorradioterapia.

Quando a ressecção cirúrgica é pouco viável ou é associada com morbidade ou perda funcional significativa, a quimiorradioterapia é o tratamento padrão. Uma metanálise mostrou benefício de sobrevida quando a quimioterapia

foi adicionada à terapia locorregional na doença localmente avançada. A quimiorradioterapia é a modalidade de tratamento preferida para pacientes com bom estado funcional com câncer de laringe avançado sem envolvimento de cartilagem, enquanto a laringectomia de resgate é reservada a pacientes com sintomas recorrentes ou persistentes de doença ou comprometimento funcional grave. O câncer de orofaringe requer atenção multidisciplinar, e a quimiorradioterapia é uma excelente opção para controle locorregional de tumores primários avançados.

A quimiorradioterapia padrão é realizada com altas doses de cisplatina (100 mg/m2 de área da superfície corporal, administrada por via intravenosa a cada 21 dias por três ciclos), administrada simultaneamente com radioterapia. Em pacientes com pior funcionalidade, nos quais altas doses de cisplatina poderiam causar efeitos adversos inaceitáveis, outras opções de tratamento estão em estudo.

A carboplatina é outra opção; é uma alternativa à cisplatina em pacientes com condições como insuficiência renal, mas é menos eficaz do que a cisplatina em terapia com altas doses. O anticorpo contra o fator de crescimento epidérmico cetuximab pode ser administrado concomitantemente com radioterapia e mostrou benefício em um estudo combinado com a radioterapia em comparação com a radioterapia isoladamente. A radioterapia isoladamente não é considerada um tratamento aceitável para pacientes com doença localmente avançada, mesmo com aumento das doses de radiação ou acelerando os esquemas de fracionamento da radiação.

O uso de quimioterapia de indução seguida pela quimiorradioterapia em pacientes com doença localmente avançada ainda é controverso. Quando os regimes que utilizam taxano foram comparados com regimes terapêuticos sem taxano, houve melhora da resposta nos regimes com taxano, mas aumento na toxicidade, o que levou, inclusive, a atrasos no tratamento. Os efeitos tóxicos impedem 20 a 30% dos pacientes submetidos a quimioterapia de indução de completar a quimiorradioterapia, que é fundamental para maximizar o controle locorregional e a sobrevida global. A quimioterapia de indução provavelmente tem melhor indicação em pacientes de alto risco para recidiva locorregional e metástases a distância.

Quimiorradioterapia com altas doses de cisplatina e radioterapia fracionada convencional (60 a 66 Gy) constituem o tratamento padrão de pacientes de alto risco com carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço. Esses pacientes de alto risco têm estádio T3 ou T4, margens cirúrgicas positivas, disseminação extranodal, invasão perineural ou linfovascular ou embolia tumoral vascular. Uma metanálise com uma mediana de 46 meses de seguimento mostrou que a quimiorradioterapia apresentou melhor controle locorregional e sobrevida livre de doença, mas não sobrevida global, em comparação com a radioterapia isoladamente.  

Apesar dos avanços no diagnóstico e no tratamento do carcinoma de cabeça e pescoço, a doença metastática ocorre em mais de 65% dos pacientes. A doença localmente recorrente que não pode ser tratada com cirurgia de resgate, radioterapia ou uma combinação das duas tem prognóstico ruim, que é semelhante ao prognóstico da doença metastática (6 a 9 meses de sobrevida sem tratamento). Um tratamento paliativo com terapia sistêmica com agentes ativos, como platinas, taxanos, antifolatos e cetuximab, tem sido a base do tratamento nesses pacientes. A escolha de um agente ou uma combinação de dois ou três agentes depende do perfil de efeitos colaterais das medicações, do estado funcional, das condições coexistentes, da fragilidade, da idade, dos sintomas e dos tratamentos realizados previamente.

O estudo EXTREME mostrou que o cetuximab adicionado à quimioterapia com fluorouracil mais uma platina (cisplatina ou carboplatina), em comparação apenas com quimioterapia, melhorou significativamente a sobrevida global (10,1 meses vs. 7,4 meses) e foi associado com diminuição do risco de óbito, sobrevida livre de progressão (5,6 meses vs. 3,3 meses) e taxa de resposta geral. Infelizmente, a qualidade de vida foi pior no grupo cetuximab.

A descoberta de que a modulação do sistema imunológico pode causar a regressão de tumores sólidos mudou nossa compreensão sobre o tratamento do câncer. Em particular, o desenvolvimento dos inibidores do checkpoin de morte programada-1 (PD-1) mudou o tratamento do carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço. Os anticorpos anti-PD-1 pembrolizumabe e nivolumab mostraram respostas duráveis ??e melhora da sobrevida em pacientes tratados com esquemas de quimioterapia platina com câncer de cabeça e pescoço recorrente ou câncer metastático, o que levou à aprovação desses dois agentes pela Food and Drug Administration (FDA) em 2016.

O pembrolizumabe foi aprovado como tratamento padrão de primeira linha nesses pacientes. A monoterapia com pembrolizumabe ou o pembrolizumabe combinado com quimioterapia pode melhorar o desfecho primário de sobrevida global em pacientes com tumores que expressam PD-L1. Infelizmente, estima-se que 85 a 95% dos pacientes com carcinomas de cabeça e pescoço recorrente ou metastático não têm resposta a esse tratamento ou têm uma resposta que é seguida por progressão e morte pela doença. O uso de inibidores do checkpoint imunológico no início da doença (ou seja, tratamento neoadjuvante ou perioperatório) está sendo investigado.

 

Bibliografia

 

1-Chow LQM. Head and Neck câncer. New England J Med 2020; 382: 60-72.

2- Part II Head and Neck. In: AJCC Cancer Staging Manual, 8th ed, Amid MB (Ed), Springer, New York 2017. p.53, corrected at 4th printing, 2018.

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