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Tratamento da Hepatite C

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 23/04/2021

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A hepatite C é uma doença com impacto global significativo. Após uma infecção pelo vírus C, cerca de 50 a 85% dos pacientes desenvolvem infecção crônica. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), existem cerca de 100 milhões de pessoas com sorologia positiva para hepatite C e 71 milhões de pessoas cronicamente infectadas com o vírus da hepatite C (VHC), correspondendo a 3% da população mundial, segundo dados da OMS de 2019. As hepatites agudas pelo vírus C são geralmente autolimitadas, mas a infecção crônica pelo vírus C é associada a comorbidades significativas.

         A introdução de antivirais de ação direta e de agentes direcionados ao hospedeiro expandiu rapidamente o tratamento da hepatite crônica pelo vírus C. A maioria das infecções crônicas pelo vírus C é assintomática no momento do diagnóstico, mas o potencial de evolução com complicações é significativo.

São fatores importantes no manejo da hepatite C crônica:

-Avaliação da extensão da doença hepática, especificamente a identificação de fibrose avançada ou cirrose.

-Avaliação dos fatores virais e do hospedeiro que informam a seleção antiviral ideal. Esses fatores incluem genótipo viral, estágio de fibrose hepática (e sinais de doença descompensada em pessoas com cirrose), história de tratamento antiviral anterior, função renal e uso de outras medicações.

-Identificação de comorbidades associadas à infecção pelo VHC, incluindo manifestações extra-hepáticas de infecção crônica pelo VHC, como crioglobulinemia, doença renal, porfiria cutânea tarda e distúrbios autoimunes.

Os pacientes infectados pelo VHC também devem ser testados para o vírus HIV e o vírus da hepatite B (VHB), devido aos modos comuns de transmissão e à associação dessas coinfecções com a progressão mais rápida da doença.

 

Recomendações

 

Os pacientes devem ser recomendados a abster-se do uso de álcool, perder peso e evitar o tabagismo. Alguns estudos sugerem que o consumo de 2 a 3 xicaras de café por dia pode ser benéfico para doença hepática. Pacientes com disfunção hepática devem ajustar a dose de medicamentos, e é recomendado evitar o uso de anti-inflamatórios não esteroidais.

O objetivo da terapia antiviral em pacientes com VHC é erradicar o RNA VHC, o que é previsto pela obtenção de resposta virológica sustentada (RVS), definida por nível de RNA indetectável 12 semanas após a conclusão da terapia. Uma RVS após 24 semanas está associada a uma chance de 97 a 100% de manter o RNA VHC negativo durante o acompanhamento de longo prazo e pode, portanto, ser considerada a cura da infecção pelo VHC. A obtenção de uma RVS com regimes antivirais de ação direta, bem como com regimes baseados em interferon, é associada a diminuições na mortalidade, no aparecimento de carcinoma hepatocelular e em complicações relacionadas a cirrose.

Todos os pacientes com evidência virológica de infecção crônica pelo VHC (ou seja, nível viral de VHC detectável em um período de seis meses) devem ser considerados para tratamento.

 

Preditores de Resposta

 

O tratamento do VHC era baseado principalmente no interferon. Na última década, novos tratamentos foram introduzidos com as drogas de ação direta. Predizer a RVS antes do início do tratamento antiviral ajuda a tomar decisões sobre o tratamento. Importantes fatores que predizem resposta aos esquemas com interferon peguilado associados a ribavirina incluem o genótipo do VHC, o grau de fibrose hepática e esteatose, a carga viral basal, a presença de resistência à insulina, idade, sexo, índice de massa corporal, etnia e coinfecção com HIV.

O genótipo do VHC é importante para adaptar o regime de tratamento (duração ou decisão de adicionar ribavirina). O genótipo 3 é atualmente o genótipo mais difícil de tratar, e nem todos os regimes disponíveis (por exemplo, grazoprevir/elbasvir) são eficazes. Pacientes com genótipo 1a têm risco maior de desenvolver resistência em uma primeira terapia baseada em inibidores da protease.

Alterações quantitativas do RNA VHC durante o tratamento são preditores mais fortes de RVS em tratamento para a maioria dos pacientes com regimes de tratamento com interferon peguilado e ribavirina, mas são de menor relevância para regimes de tratamento com as drogas antivirais diretas. Devido à boa tolerância e aos raros casos de aumento do RNA VHC, uma estratégia guiada por resposta do RNA VHC não é recomendada para regimes de tratamento sem o interferon. Ainda assim, as diretrizes recomendam testar o RNA VHC quantitativo na semana 4 da terapia com drogas antivirais diretas principalmente para monitorar a adesão do paciente.

         A introdução das drogas antivirais de ação direta que têm como alvo proteínas não estruturais específicas do VHC e que, assim, interrompem a replicação viral e a infecção revolucionou a terapia da infecção pelo VHC. Regimes totalmente orais altamente eficazes e bem tolerados são agora o tratamento de escolha para a grande maioria dos pacientes infectados com VHC.

Além do interferon peguilado e da ribavirina, já tradicionalmente utilizados para tratar o VHC, entre os agentes antivirais de ação direta para infecção pelo VHC temos:  

1-      Inibidores de protease NS3/4ª

- Glecaprevir: indicado para genótipos 1-6, dose de 300 mg por via oral 1 vez ao dia. Usado em combinação com pibrentasvir com ou sem ribavirina.

- Grazoprevir: indicado para genótipos 1 e 4, dose de 100 mg por via oral 1 vez ao dia. Usado em combinação com elbasvir.

- Paritaprevir: indicado para genótipos 1 e 4, dose de 150 mg por via oral 1 vez ao dia. Usado em combinação com ombitasvir e dasabuvir o ritonavir (100 mg) para o genótipo 1b com cirrose e genótipo 1a, é usado com ribavirina. Usado também em combinação com ombitasvir, que é um potenciador de ritonavir, e ribavirina para o genótipo 46.

- Simeprevir: indicado para genótipos 1 e 4, dose de 150 mg por via oral 1 vez ao dia. Usado em combinação com sofosbuvir.

- Voxilaprevir: indicado para genótipos 1-6, dose de 100 mg por via oral 1 vez ao dia. Usado em combinação com sofosbuvir e velpatasvir.

2- Inibidores NS5A

Daclatasvir: indicado para genótipos 1-6, dose de 60 mg por via oral uma vez ao dia. Usado em combinação com sofosbuvir (genótipos 1-6, com ou sem ribavirina, dependendo da presença de cirrose) ou com asunaprevir.

Elbasvir: indicado para genótipos 1-6, dose de 50 mg por via oral 1 vez ao dia. Usado em combinação com grazoprevir.

Ledipasvir: indicado para genótipos 1, 4-6, dose de 90 mg por via oral 1 vez ao dia. Usado em combinação com sofosbuvir.

Ombitasvir: indicado para genótipos 1 e 4, dose de 25 mg por via oral 1 vez ao dia. Usado em combinação com paritaprevir (ritonavir potenciado) com ou sem dasabuvir e com ou sem ribavirina como paritaprevir.

Pibrentasvir: indicado para genótipos 1-6, dose de 120 mg por via oral 1 vez ao dia. Usado em combinação com glecaprevir com ou sem ribavirina.

Velpatasvir: indicado para genótipos 1-6, dose de 100 mg por via oral 1 vez ao dia. Usado em combinação com sofosbuvir. Pode ser usado com sofosbuvir e voxilaprevir.

 

3- Inibidores de nucleosídeos NS5A

Sofosbuvir: indicado para genótipos 1-6: 400 mg por via oral 1 vez ao dia. Usado em combinação com ribavirina (genótipos 2 e 3) ou com simeprevir (genótipos 1 e 4) ou com daclatasvir (todos os genótipos) ou com ledipasvir (genótipos 1, 3 e 4) ou com velpatasvir (todos os genótipos) ou com velpatasvir e voxilaprevir (todos os genótipos).

 

4- Inibidores não nucleosídeos NS5A

Dasabuvir: indicado para genótipos 1 e 4: 250 mg por via oral 2 vezes ao dia. Usado em combinação com paritaprevir (potenciado com ritonavir) e ombitasvir com ou sem ribavirina, como o paritaprevir ultrapassa o limite de detecção a dosagem deve ser de 10-15 unidades internacionais/mL).

 

Opções Terapêuticas

 

Como consequência do rápido desenvolvimento de drogas antivirais, alguns medicamentos, como o boceprevir e telaprevir, foram encerrados nos Estados Unidos. O daclatasvir não é mais usado em vários países, como na Alemanha, porque deve ser combinado com sofosbuvir, e essa combinação é mais cara do que qualquer outro regime de drogas de ação direta. No entanto, a combinação de sofosbuvir daclatasvir é ainda frequentemente usada em países onde esses medicamentos são genéricos.

Até o final de 2013, o interferon-a (IFN-a) e o interferon peguilado (PEG- IFN-a) eram o esteio do tratamento para hepatite C crônica de todos os genótipos. Em virtude de seu potencial de interferir em muitas etapas do ciclo de vida do VHC, o interferon-a não está associado à resistência viral. Os PEG-INF são produzidos pela ligação de um polietilenoglicol nas moléculas de interferon, aumentando, assim, o peso da molécula, diminuindo sua depuração renal, aumentando sua meia-vida sérica e reduzindo a frequência necessária de administração (por exemplo, de 3 vezes para 1 vez por semana). Na década de 1990, o único tratamento para hepatite C era a monoterapia com interferon (3 milhões de unidades 3 vezes por semana inicialmente por 24 semanas, depois por 48 semanas), que produziu taxas baixas de RVS, de 10 e 20%, respectivamente. Mais tarde na mesma década, a ribavirina foi adicionada ao interferon como terapia combinada para o VHC. A ribavirina é um análogo de guanosina que pode inibir diferentes vírus. A ribavirina isoladamente tem quase nenhum efeito contra o VHC, mas a combinação de ribavirina com o regime padrão de interferon aumentou a RVS para 38 a 43%.

As diretrizes não recomendam mais o uso do interferon-a e sugerem evitar ribavirina, se possível. A combinação de pelo menos duas das três principais classes de drogas (inibidores de protease, inibidores de polimerase e inibidores NS5A) resulta em RVS = 95% com apenas 8 a 12 semanas de tratamento. As opções de tratamento podem ser diferentes em todo o mundo, pois nem todas as novas opções de tratamento estão acessíveis em todos os países ao mesmo tempo e em alguns países. Regimes de tratamento mais antigos, como interferon peguilado com ou sem ribavirina, não são mais recomendados.

O desenvolvimento inicial dos agentes antivirais de ação direta para o VHC foi inicialmente focado em duas enzimas codificadas por vírus, a serina protease NS3/4, que cliva a poliproteína do VHC, e a polimerase de RNA dependente de RNA, a NS5B. Os dois primeiros agentes antivirais diretos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) em 2011, telaprevir e boceprevir, tinham de ser administrados junto com PEG-IFN e ribavirina, pois são inibidores da protease NS3/4 com atividade contra o genótipo 1 do HCV. Em 2013, foram introduzidos o simeprevir, um inibidor de serina protease NS3/4 de segunda geração, e o sofosbuvir, um análogo de nucleotídeo HCV NS5B com atividade in vitro semelhante contra todos os genótipos de HCV, aprovados pela FDA.

Com a aprovação de várias novas medicações, as diretrizes de tratamento do VHC têm mudado rapidamente; assim, é recomendado que as decisões de tratamento sejam realizadas pelo hepatologista ou infectologista. As recomendações de tratamento variam conforme o genótipo do tratamento prévio e a presença de cirrose descompensada. Elas estão sumarizadas na tabela a seguir, retirada das diretrizes do Ministério de Saúde de 2019 e disponível on-line para consulta.

 

 

 

 

Considerações sobre as Diferentes Drogas Antivirais

 

Os inibidores de protease geralmente têm alta potência antiviral, mas diferem

no que diz respeito ao desenvolvimento de resistência, embora substituições associadas à resistência no genoma do VHC tendam a não persistir após a interrupção da terapia com esses agentes. Alguns dos compostos apresentam melhores respostas no genótipo 1b do VHC do que na infecção pelo genótipo 1a.

Os inibidores da polimerase do VHC são categorizados como nucleosídeos ou análogos de nucleotídeos e inibidores da polimerase não nucleosídeos. Os análogos de nucleosídeos são ativos contra todos os genótipos de VHC e apresentam alta barreira à resistência.

Inibidores da polimerase não nucleosídeos são a classe menos potente de compostos contra o VHC, mas têm baixa indução de resistência. As drogas dessa classe são geralmente mais ativas contra o genótipo 1b do VHC do que contra o genótipo 1a do VHC. Essas drogas foram desenvolvidas para serem usadas ??apenas em combinação com os outros agentes antivirais de ação direta, principalmente inibidores de protease e inibidores NS5A. O primeiro inibidor nucleotídeo da polimerase aprovado foi o sofosbuvir, em 2013. O sofosbuvir foi inicialmente aprovado para uso em combinação com PEG-interferon e ribavirina em pacientes com infecção pelo VHC de genótipo 1 e com ribavirina em pacientes com infecção pelo genótipo 2 ou 3 do VHC. A maioria dos pacientes com infecção pelo genótipo 2 ou 3 do VHC, incluindo aqueles com coinfecção por HIV, é curada com 12 ou 24 semanas de terapia, respectivamente. O genótipo 2 do VHC responde muito melhor à terapia à base de sofosbuvir sem interferon do que o genótipo 3 do VHC, mas a resposta virológica sustentada é 20 a 30% menor em pacientes com cirrose. A combinação de sofosbuvir e ribavirina causou acidose láctica em alguns pacientes com cirrose avançada.

A combinação de sofosbuvir e simeprevir foi considerada eficaz no genótipo 1 do VHC e foi aprovado pela FDA, sendo posteriormente aprovada para os genótipos 4, 5 e 6. O sofosbuvir também foi aprovado para ser usado em combinação com ledipasvir.

A combinação de paritaprevir (um inibidor da protease NS3/4A) com ritonavir e ombitasvir (um inibidor NS5A) e dasabuvir (um inibidor NS5B da polimerase não nucleosídeo) é eficaz no tratamento do genótipo 1 do VHC. A mesma combinação sem dasabuvir também tem aprovação da FDA para infecção pelo genótipo 4 do VHC.

Casos de hepatotoxicidade foram relatados com esses regimes em pacientes com cirrose avançada. Daclatasvir em combinação com sofosbuvir foi eficaz em genótipos 1, 2 e 3, incluindo aqueles coinfectados com HIV, e foi aprovado pela FDA em 2015 para infecção pelo genótipo 3 do VHC.

Os inibidores NS5A são caracterizados por alta potência antiviral em doses picomolares. O genótipo cruzado e a eficácia desses agentes variam. O ledipasvir foi o primeiro inibidor NS5A aprovado pela FDA, em 2014. O ledipasvir tem atividade potente contra os genótipos 1, 4, 5 e 6 e pode ser usado em combinação com sofosbuvir. A combinação é altamente eficaz mesmo em pacientes com cirrose e é administrada em uma dose fixa de ledipasvir 90 mg e sofosbuvir 400 mg 1 vez ao dia durante 12 semanas em pacientes virgens de tratamento infectados com o genótipo 1 e pacientes com tratamento prévio sem cirrose e por 24 semanas em pacientes com cirrose com tratamento prévio.

Em pacientes virgens de tratamento sem cirrose, a duração do tratamento pode ser reduzida para 8 semanas se os níveis de RNA VHC forem inferiores a 6 milhões de unidades internacionais/mL. As taxas de resposta virológica sustentada são acima de 90%, incluindo em pacientes coinfectados com HIV, e esse regime é uma terapia de primeira linha para o genótipo 1 do VHC.

A combinação de ledipasvir, sofosbuvir e ribavirina atinge altas taxas de resposta virológica sustentada em pacientes com genótipo 3 do VHC, bem como em pacientes com genótipo do VHC 1 ou 4 e cirrose avançada. Os efeitos colaterais são leves e incluem fadiga e cefaleia. Uso concomitante de um inibidor da bomba de prótons em pacientes com cirrose pode reduzir a eficácia da combinação de ledipasvir e sofosbuvir.

Nos últimos anos, a FDA aprovou outras combinações altamente eficazes: 100 mg de grazoprevir (um inibidor da protease NS3/4A) mais 50 mg/dia de elbasvir (um inibidor NS5A) para os genótipos 1 e 4 do VHC, 300 mg de

glecaprevir (um inibidor da protease NS3/4A) mais 120 mg/dia de pibrentasvir (um inibidor NS5A) para os genótipos 1-6 e outro regime para todos os genótipos, com sofosbuvir e velpatasvir, com adição de ribavirina em pacientes com cirrose e com adição de voxilaprevir (um inibidor da protease NS3A/N4) como terapia de resgate em pacientes sem resposta ou recidiva após o tratamento inicial com um regime contendo NS5A. A combinação de glecaprevir e pibrentasvir é aprovada para tratamento por 8 semanas em pacientes não cirróticos, incluindo aqueles coinfectados com HIV, e também é uma opção para todos os genótipos em pacientes com doença renal crônica, incluindo aqueles em diálise.

Fatores adicionais a considerar na seleção de um regime são a presença de cirrose ou disfunção renal, tratamento anterior, potenciais interações medicamentosas e a probabilidade de que um paciente possa necessitar de transplante hepático no futuro. Para alguns regimes, um período de 8 semanas pode ser eficaz em casos selecionados.

O genótipo 1 do VHC hoje é relativamente fácil de curar com ação direta por agentes orais, com taxas de resposta virológica sustentada acima de 90%, e praticamente toda infecção do genótipo 2 do VHC é curável com regimes totalmente orais. Infecção pelo genótipo 3 do VHC, particularmente em associação com cirrose, tem sido mais difícil de tratar, mas os regimes mais recentes aumentaram a probabilidade de cura.

A terapia antiviral tem-se mostrado benéfica no tratamento de crioglobulinemia associada a hepatite C crônica. Um episódio agudo de crioglobulinemia pode necessitar de tratamento com rituximabe, ciclofosfamida mais metilprednisolona ou plasmaférese. Pacientes com coinfecção por VHC e HIV respondem bem ao tratamento da infecção pelo VHC.

Casos ocasionais de reativação de infecção pelo vírus da hepatite B (VHB) e herpes vírus ocorreram com antivirais de ação direta, e todos os candidatos a transplante hepático devem ser rastreados para infecção pelo VHB, com indicação de terapia profilática antiviral em pacientes com HBsAg-positivo quando o tratamento da infecção por VHC é iniciado.

 

Prognóstico

 

A hepatite C crônica é uma doença indolente e frequentemente subclínica

que pode levar a cirrose e carcinoma hepatocelular após décadas. A taxa de mortalidade geral de pacientes com hepatite C associada a transfusão pode não ser diferente daquela de uma população controle de mesma idade. Mesmo assim, as taxas de mortalidade ou transplante aumentam para 5% por ano após o desenvolvimento de cirrose. Uma pontuação de risco combinando idade, sexo, contagem de plaquetas e razão AST/ALT foi proposta para avaliação prognóstica.

Existem algumas evidências de que o genótipo 1b do VHC esteja associado a maior risco de carcinoma hepatocelular do que outros genótipos. A terapia antiviral tem efeito benéfico sobre a mortalidade e a qualidade de vida, é custo-efetiva, pode retardar e até mesmo reverter a fibrose e reduz o risco de cirrose descompensada e carcinoma hepatocelular em respondedores com fibrose avançada.

Embora a mortalidade por cirrose e carcinoma hepatocelular devido à hepatite C ainda seja substancial, a necessidade de transplante de fígado para hepatite C crônica está diminuindo, e a sobrevivência após o transplante está melhorando. O risco de mortalidade por dependência de drogas é maior do que para doença hepática em pacientes com hepatite C crônica. A infecção pelo VHC parece estar associada com aumento da mortalidade cardiovascular, especialmente em pessoas com diabetes melito e hipertensão. Uso de estatinas foi relatado como associado a melhora da resposta virológica à terapia antiviral e diminuição da progressão de fibrose hepática e frequência de carcinoma hepatocelular.

 

Bibliografia

 

1-Comberg M et al. Standard theraphy of chronic hepatitis C virus infection. Hepatology Clinical Textbook 2020.

2-Protocolo Clínico e Diretrizes terapêuticas para hepatite C e coinfecções. Ministério da Saúde 2019.

3-Rutherford A et al. Viral hepatitis. Current Diagnosis and Treatment Gastroenterology 2017.

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