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Autor:
Rodrigo Antonio Brandão Neto
Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Última revisão: 18/04/2022
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A rejeiçãoaguda é uma causa importante de disfunção do aloenxerto. Episódios de rejeiçãoaguda podem ter impacto na sobrevida do enxerto a longo prazo, mesmo empacientes com recuperação completa. O uso de agentes imunossupressores potentespara a terapia de indução e manutenção do transplante hepático reduziu aincidência de rejeição aguda, que é definida como disfunção do aloenxertohepático associada a alterações patológicas específicas no enxerto.
A rejeiçãoaguda pode ser categorizada em rejeição mediada por células T (celular ou RAC)e rejeição mediada por anticorpos (ou humoral). No entanto, a rejeição mediadapor anticorpos raramente ocorre em receptores de transplante hepático, ao passoque a RAC é comum.
Aincidência de RAC tem diminuído, mas é relatada em aproximadamente 10 a 30% dosreceptores de transplante hepático. Os fatores de risco para o desenvolvimentode RAC podem ser classificados como associados ao receptor, associados aisquemia na cirurgia de transplante e relacionados ao transplante.
O risco derejeição é maior em pacientes transplantados devido a cirrose biliar primáriaou colangite biliar primária, com risco mais de duas vezes maior, e empacientes com infecção pelo vírus da hepatite C. Outros fatores de risco incluemidade do receptor > 55 anos, infecção por citomegalovírus e níveissubterapêuticos de ciclosporina ou tacrolimus. O tempo prolongado de isquemiadurante o transplante aumenta significativamente o risco de rejeição aguda. Osfatores de risco relacionados ao transplante incluem sensibilização (ou seja,presença de antígeno leucocitário humano específico do doador [HLA]aloanticorpos) e algumas combinações de HLA-DR.
O transplantehepático de um doador biologicamente relacionado ao recebedor foi associado amenor risco de rejeição aguda.
A maioriados episódios de rejeição aguda celular ocorre dentro de 3 a 6 meses após otransplante hepático, embora alguns episódios ocorram após 6 meses. Além disso,a rejeição aguda após 12 meses do transplante está tipicamente relacionada adescontinuação dos medicamentos, redução na imunossupressão ou outros fatoresque interferem nos níveis mínimos dos inibidores da calcineurina.
A maioriados pacientes com RAC é assintomática. No entanto, alguns pacientes apresentamfebre, mal-estar, dor abdominal, hepatoesplenomegalia e, raramente, ascite.Como a maioria dos pacientes é assintomática, a RAC aguda é suspeitadaprincipalmente por alteração dos exames hepáticos. Pacientes com RAC apresentamexames bioquímicos hepáticos anormais, que podem incluir elevações de qualquerum dos seguintes: aminotransferases séricas (alanina aminotransferase [ALT],aspartato aminotransferase [AST]), fosfatase alcalina, gama-glutamiltranspeptidase (GGT) e níveis de bilirrubina.
Os achadosde imagem em pacientes com RAC, como aumento do tamanho do aloenxerto hepático,não são específicos para o diagnóstico, e estudos de imagem geralmente sãorealizados para excluir outras causas de exames bioquímicos hepáticos elevadose disfunção do aloenxerto.
A suspeitade rejeição celular em receptores de transplante hepático acontece nostransplantes que apresentam elevações em pelo menos um teste bioquímicohepático dentro de seis meses após o procedimento.
Aavaliação da suspeita de RAC inclui:
- biópsia dealoenxerto hepático;
-ultrassonografia hepática com estudo Doppler para excluir estenoses biliares outrombose vascular geralmente no mesmo dia da suspeita.
Empacientes com anormalidades do trato biliar na ultrassonografia, imagensadicionais com colangiorressonância magnética, colangiopancreatografiaretrógrada endoscópica ou colangiografia trans-hepática percutânea podem serindicadas.
Odiagnóstico de RAC é realizado com a histologia do aloenxerto hepático. Aamostra da biópsia hepática é usada para classificar a gravidade da rejeição eexcluir outras causas de testes bioquímicos hepáticos elevados.
A RACocorre quando as células T do receptor reagem aos antígenos dehistocompatibilidade do doador presentes no tecido do doador. As alterações histopatológicasque ocorrem no aloenxerto hepático no contexto de RAC incluem:
- Inflamaçãoportal consistente com um infiltradoinflamatório misto (predominantemente linfócitos mononucleares ativados, mastambém neutrófilos e eosinófilos).
- Inflamaçãoou dano do ducto biliar com colangite não supurativa. Os ductos afetados sãoinfiltrados por células inflamatórias e podem mostrar alterações reativas ou degenerativasou ruptura luminal focal.
- Ainflamação endotelial venosa, ou endotelite envolvendo as veias porta ouvênulas hepáticas terminais, é frequente. O processo inflamatório pode afetarapenas um pequeno segmento da seção transversal do vaso. Os linfócitos tambémse agregam sob o endotélio danificado.
Um sistemade classificação para RAC foi desenvolvido avaliando três característicasespecíficas (inflamação portal, inflamação do ducto biliar e inflamaçãoendotelial venosa), pontuadas em uma escala de 0 a 3. Assim, podemos ter pontuaçãomáxima de 9, e a soma das pontuações de cada categoria é chamada de ?índice deatividade de rejeição?. A rejeição é considerada leve se escore = 4. Deve-seacrescentar que esse escore não parece preditor de resposta ao tratamento darejeição.
Odiagnóstico diferencial dos testes bioquímicos hepáticos elevados em receptoresde transplante hepático inclui outras causas de disfunção do aloenxerto, comolesão de reperfusão isquêmica, trombose vascular, estenoses biliares, infecçãoe recorrência da doença hepática primária. Ocasionalmente, mais de um distúrbiopode ocorrer em receptores de transplante, e, portanto, as características deambos os distúrbios podem ser encontradas na biópsia do aloenxerto hepático.
O momentoda apresentação clínica pode ajudar a diferenciar sua etiologia. Durante osprimeiros dias e até um mês após o transplante, testes hepáticos elevados podemrefletir complicações cirúrgicas ou problemas como trombose da artériahepática, lesão de reperfusão isquêmica, vazamento ou estenose da anastomosebiliar, disfunção primária do enxerto ou consequências da instabilidadehemodinâmica. Exames de imagem podem ajudar a realizar esses diagnósticos.
Aminotransferasesou enzimas canaliculares elevadas no primeiro mês após o transplante podem ser causadas??por lesão de reperfusão isquêmica, que geralmente se manifesta com elevaçãoda fosfatase alcalina e GGT, sem aumento da bilirrubina total. Em contraste, aelevação das aminotransferases e o aumento do nível de bilirrubina e/ou GGT aumentama probabilidade de RAC. A colestase intra-hepática prolongada, ou seja, com duração> 1 semana, tipicamente ocorre no período pós-transplante inicial, associadaa elevações na bilirrubina total e na fosfatase alcalina na ausência deobstrução biliar extra-hepática em exames de imagem. Na biópsia do aloenxertohepático, a inflamação do trato portal e do ducto biliar costuma seracompanhada por obstrução do ducto biliar e coloração biliar dentro doshepatócitos.
Atoxicidade pela ciclosporina é causa potencial de disfunção do aloenxertohepático, mas a ciclosporina é raramente usada para imunossupressão notransplante hepático. A rejeição mediada por anticorpos é causa rara de lesão eperda do aloenxerto após transplante hepático compatível com ABO que podeimitar ou se sobrepor a RAC. As características da rejeição mediada poranticorpos em pacientes após transplante hepático incluem aloanticorpos séricosde HLA, lesão de células endoteliais microvasculares na biópsia e positividadelinear de C4d em sinusoides hepáticos, na ausência de outras causas de lesãohepática.
Nainfecção pelo vírus C (HCV), pode haver lesão do ducto biliar e infiltraçãolinfocítica portal, assim como na RAC. No entanto, a disponibilidade de terapiasegura e altamente eficaz com antivirais de ação direta revolucionou aabordagem do tratamento do HCV em candidatos e receptores de transplante hepático.
Umacomplicação muito rara após o transplante hepático é a necrose aguda do enxertona ausência de obstrução vascular. As características histológicas incluemhemorragia generalizada e infarto. Essa síndrome foi descrita como necrosehemorrágica maciça.
A doençado enxerto contra o hospedeiro (GVHD) após o transplante hepático foi raramenterelatada, mas em geral se apresenta no primeiro mês após o transplante. Ascaracterísticas clínicas comuns incluem erupção cutânea, diarreia e citopenias.O diagnóstico pode ser feito em biópsias retossigmoides, que mostramcaracterísticas histológicas de aumento da apoptose epitelial das criptas,perda de criptas e infiltração neutrofílica. Uma biópsia da lesão cutâneatambém pode ser usada para avaliar a GVHD. As causas de disfunção do aloenxertohepático tipicamente vistas mais tarde no período pós-transplante (ou seja,após 6 meses) incluem infecções (por exemplo, citomegalovírus, Epstein-Barr) erecorrência de doença hepática primária (por exemplo, colangite biliarprimária).
Arecorrência de doença hepática crônica não viral (por exemplo, colangite biliarprimária, colangite esclerosante primária) geralmente ocorre > 1 ano após otransplante hepático.
Com o usode protocolos de imunossupressão, a rejeição aguda mediada por células T(celular) (TCMR) ocorre em aproximadamente 10 a 30% dos receptores detransplante hepático. A terapia para pacientes com RAC é orientada pelaavaliação pré-tratamento, que exclui outras causas de disfunção do enxerto edetermina a gravidade da rejeição.
Osobjetivos do tratamento para pacientes com RAC incluem:
- melhoraros testes bioquímicos e a histologia hepática;
- prevenira rejeição crônica;
- evitar impactoadverso na sobrevida do enxerto a longo prazo.
Para todosos pacientes com evidência histológica de RAC do aloenxerto hepático, o regimeimunossupressor de manutenção inicial é avaliado e otimizado, enquanto aabordagem específica depende do regime medicamentoso do paciente e da funçãorenal basal. As opções para otimizar a imunossupressão são as seguintes:
- Parapacientes em uso de tacrolimus como parte de seu regime de linha de base, adose é frequentemente ajustada para atingir um nível de medicamento mais alto. Nocaso daqueles que estão sendo tratados com ciclosporina, esta pode ser trocada portacrolimus, o que é associado com melhora histológica em estudos.
- Parapacientes em uso de micofenolato, a dose pode ser aumentada. No caso daquelesque não estão recebendo um agente antimetabólito como parte do regimeimunossupressor de linha de base, pode ser adicionado micofenolato. Os agentesantimetabólitos interferem na síntese de ácidos nucleicos e inibem aproliferação de linfócitos T e B. A dose recomendada de MMF é de 2 g/dia porvia oral em duas doses divididas. Os efeitos adversos do micofenolato incluemsintomas gastrintestinais (ou seja, diarreia, náusea, anorexia) e supressão damedula óssea relacionada à dose. Deve-se iniciar o MMF com uma dose reduzida(ou seja, 500 mg 2 vezes ao dia); em seguida, aumentar a dose pode melhorar atolerabilidade. O intervalo posológico para o micofenolato de sódio é de 360??a 720 mg por via oral, 2 vezes ao dia. O uso de MMF tem sido associado a melhoranos testes bioquímicos e de histologia hepática.
O manejode pacientes com evidência histológica de RAC é orientado pela gravidadehistopatológica da rejeição. O tratamento inicial para pacientes com RAC leve(escore = 4) normalmente inclui a otimização do regime imunossupressor basal. Aabordagem específica depende dos medicamentos imunossupressores existentes nopaciente.
Omonitoramento dos exames laboratoriais é necessário após aumento do regimeimunossupressor basal, com exames bioquímicos hepáticos (ALT, AST, fosfatasealcalina e bilirrubina total) semanalmente após ajuste dos medicamentosimunossupressores. Pacientes que não apresentam melhora nos exames bioquímicoshepáticos em quatro semanas ou que apresentam elevações crescentes nos testeshepáticos geralmente precisam repetir a biópsia do aloenxerto hepático parareavaliar a gravidade da rejeição. No caso de pacientes sem melhora histológicaou com progressão histológica após otimização da imunossupressão, considera-sequadro de rejeição moderada a grave, e eles são tipicamente tratados comglicocorticoides. Os pacientes com melhora ou resolução histológica continuamcom a imunossupressão de manutenção.
No caso depacientes com escore = 5 moderado a grave comprovado por biópsia, a terapiainicial consiste em glicocorticoides em altas doses (como metilprednisolona)seguidos por redução gradual de glicocorticoides, além de otimização do regimede imunossupressão de manutenção. A dosagem de metilprednisolona varia entre osreceptores de transplante hepático. A metilprednisolona é utilizada em dosediária de bólus de 500 mg ou 1.000 mg por via intravenosa por 1 a 3 dias. Umaredução típica dos glicocorticoides orais seria iniciar prednisona 40 a 80 mgpor dia e reduzir gradualmente a dose ao longo de quatro semanas até que umadose de manutenção seja alcançada ou a prednisona seja descontinuada.
Para amaioria dos pacientes com RAC, a resposta bioquímica (ou seja, melhora dos examesbioquímicos hepáticos) à terapia inicial com glicocorticoides (além de otimizaro regime imunossupressor basal) ocorre tipicamente dentro de 3 a 5 dias. Parapacientes que não apresentam melhora bioquímica em 5 dias, a biópsia doaloenxerto hepático é repetida. Se a histologia for consistente com RAC,normalmente se administra um segundo curso de metilprednisolona em bólus. Parapacientes sem resposta bioquímica em 5 dias, as opções farmacológicassubsequentes incluem globulina antitimócito (ATG).
Embora amaioria dos pacientes responda à terapia com glicocorticoides, poucos estudosde alta qualidade compararam a eficácia de vários regimes de glicocorticoidespara o tratamento de RAC. As taxas de infecção foram menores em pacientes quereceberam uma dose única de metilprednisolona seguida de redução gradual daprednisona. A principal complicação dos glicocorticoides é o aumento dasuscetibilidade a infecções, especialmente candidíase oral, citomegalovírus(CMV), aspergilose, Pneumocystis jirovecii e patógenos bacterianos.Outros problemas potenciais incluem hiperglicemia, hipertensão, úlcera pépticae distúrbios psiquiátricos, incluindo euforia e depressão. Durante a fase detratamento em bólus com glicocorticoides:
- Osníveis de glicemia são monitorados diariamente.
- Para aprofilaxia da úlcera, um inibidor da bomba de prótons é administradodiariamente e é continuado durante a redução dos glicocorticoides.
- Em todosos pacientes tratados com glicocorticoides em altas doses, a profilaxiaantimicrobiana e antiviral inclui o teste de reação em cadeia da polimerase doCMV (PCR), realizado mensalmente durante três meses, e, para receptores de altorisco, a profilaxia do CMV é administrada por três meses.
Embora amaioria dos pacientes com RAC responda à otimização da imunossupressão basal daterapia com glicocorticoides, alguns não respondem ao tratamento antirrejeiçãoinicial. Opções terapêuticas como ATG têm sido usadas para tratar pacientes comrejeição refratária a glicocorticoides. A ATG é uma imunoglobulina policlonalque induz a depleção de linfócitos T no sangue periférico principalmente porlise celular dependente do complemento. Também contém alguns anticorposespecíficos de células B que inibem a proliferação dessas células e induzem suaapoptose. Antes de iniciar a ATG, deve-se verificar o teste de PCR quantitativopara CMV e Epstein-Barr. A dose de ATG é geralmente de 1,5 mg/kg por dia, porvia intravenosa, por 5 a 7 dias. A dose de ATG é titulada para atingir contagemabsoluta de linfócitos = 200 células/mm3. Antes das duas primeirasdoses de ATG, os pacientes recebem terapia pré-infusão com um glicocorticoide(metilprednisolona ou hidrocortisona), difenidramina e paracetamol paraminimizar as reações à infusão. Os exames hepáticos devem ser realizados diariamentepara avaliar a resposta à terapia, enquanto as contagens de leucócitos,linfócitos absolutos e plaquetas são obtidas diariamente para monitorar osefeitos adversos. Dados limitados sugerem que a terapia com ATG foi associada àmelhora histológica em pacientes com rejeição aguda refratária aglicocorticoides.
O basiliximabeé um anticorpo monoclonal que se liga ao receptor da interleucina-2 (IL-2) nascélulas T e tem sido usado como terapia imunossupressora de indução após otransplante hepático. A medicação profilática bloqueia a proliferação delinfócitos T mediada por IL-2 e, portanto, inibe a resposta de células T aaloantígenos que produzem danos ao aloenxerto em pacientes com RAC.
Aproximadamente5% dos receptores de transplante hepático que desenvolvem RAC progridem pararejeição crônica apesar da terapia. Alguns pacientes com rejeição crônica podemprecisar de novo transplante. O ajuste da imunossupressão para pacientes comrejeição crônica durante o período perioperatório é individualizado, e oobjetivo é reduzir o risco de complicações infecciosas.
Dadossugerem que até 4% dos receptores de transplante de fígado desenvolvem rejeiçãocrônica. O risco de rejeição crônica parece aumentar em pacientes que tiveramepisódios repetidos de RAC. Estudos mais antigos sugeriram que a rejeição agudaprecoce (ou seja, dentro de três meses após o transplante hepático) não afetouadversamente o enxerto ou os desfechos dos pacientes. No entanto, os dados deduas grandes coortes mostraram que a rejeição aguda dentro de seis mesespós-transplante foi associada a maior risco de falha do enxerto e morte.
A rejeiçãoaguda subclínica do aloenxerto hepático é detectada em pacientes com evidênciahistológica de rejeição aguda na biópsia sem exames bioquímicos hepáticos alterados.A rejeição aguda raramente é reconhecida porque as biópsias de protocolo naausência de exames bioquímicos hepáticos anormais não são realizadasrotineiramente na maioria dos centros de transplante. O uso de biópsias deprotocolo geralmente é restrito a pacientes submetidos a tratamentosimunossupressores experimentais.
O manejoda RAC em pacientes com infecção pelo vírus da hepatite C requer atençãoespecial porque algumas características histológicas, como lesão do ductobiliar e inflamação linfocítica portal, são encontradas tanto na RAC como nainfecção pelo HCV. Assim, diferenciar a rejeição aguda no cenário de infecçãopor HCV da infecção por HCV isoladamente pode ser difícil.
Durante aera da terapia com peginterferon para infecção por HCV, as terapias com glicocorticoidesou depleção de células T foram associadas a recorrência histológica de HCV maisgrave, progressão acelerada para fibrose e aumento da mortalidade. No entanto,a disponibilidade de terapia segura e eficaz para o HCV com antivirais de açãodireta revolucionou a abordagem de seu manejo em candidatos e receptores detransplante hepático.
A hepatiteautoimune é associada a risco aumentado de rejeição aguda refratária aglicocorticoides. Em um estudo com 413 receptores de transplante de fígado dedoadores vivos, a doença hepática autoimune foi associada a taxas mais altas deRAC refratária a glicocorticoides em comparação com receptores com outrascausas de doença hepática (53% vs. 40%).
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