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Púrpura Trombótica Trombocitopênica

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 03/06/2022

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A púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) é uma doença cujo reconhecimento é importante, pois tem resposta brilhante ao tratamento específico. Antes do tratamento com plasmaférese, a mortalidade da condição era acima de 90%, por trombose microvascular sistêmica levando a infartos cardíacos e cerebrais, além de insuficiência renal. Sua primeira descrição foi realizada em 1924, por Moshcowitz, que descreveu um quadro de petéquias, anemia e hematúria em uma menina de 16 anos de idade. Porém, em 1947, a descrição da doença se tornou mais completa por meio do trabalho de Singer, e, em 1955, Gasser, por sua vez, descreveu as características da síndrome hemolítico-urêmica, que ocorria em crianças após diarreia sanguinolenta.
O seu reconhecimento é difícil, pois não existem critérios diagnósticos específicos. No entanto, algumas manifestações são consistentes e incluem anemia hemolítica microangiopática e trombocitopenia.

O diagnóstico historicamente se baseava em cinco manifestações:

 

- anemia hemolítica microangiopática;

- trombocitopenia;

- anormalidades renais;

- anormalidades neurológicas;

- febre.

 

Após o advento da terapia com plasmaférese, com a melhora importante do prognóstico, passou a ser hipotetizado que o uso da plasmaférese em situações que não preenchiam todas as alterações descritas acima poderia antecipar a terapia e melhorar o prognóstico. Com essa mudança de paradigma, verificou-se que o número de diagnósticos da doença aumentou em 7 vezes, e alterações neurológicas e renais eram bem menos frequentes do que nos primeiros relatos. Ainda assim, a incidência é baixa, em torno de 7 a 8 casos por milhão de habitantes ao ano nos Estados Unidos.

A PTT ocorre primariamente em adultos. Quando manifestações semelhantes ocorrem em crianças, a suspeição é de síndrome hemolítico-urêmica; nesses casos, o quadro é geralmente precedido de dor abdominal e diarreia, e em 1983 foi identificado que ocorria como complicação de bactérias que produziam toxinas Shiga, como a E. coli O157:H7.

As duas condições são consideradas síndromes diferentes, principalmente após a descoberta de que em pacientes com PTT foi descrita menos de 5% de atividade da protease do fator Von Willebrand; essa protease também é denominada ADAMTS-13. Essa proteína quebra os multímeros do fator de Von Willebrand. Na ausência de ADAMTS-13, esses multímeros reagem com as plaquetas, formando trombos em microvasculatura e causando a PTT.

A PTT e a síndrome hemolítico-urêmica são doenças microvasculares que acometem arteríolas, mas que poupam veias. Na PTT, praticamente nenhum órgão é poupado, e ocorre agregação plaquetária aumentada e disseminada, com acometimento de múltiplos órgãos. Na síndrome hemolítico-urêmica, ocorrem depósitos de agregados plaquetários predominantemente nos rins. Com os depósitos de plaquetas, ocorrem lesão e proliferação endoteliais, o que ocasiona prejuízo ao fluxo sanguíneo, destruição de hemácias e formação de esquizócitos.

 

Apresentação Clínica

 

Os sintomas mais comuns na apresentação são dor abdominal, náuseas, vômitos e fraqueza. Os achados clínicos são diferentes conforme a formação de trombos em diferentes órgãos. Cerca de 50 a 60% dos pacientes apresentam alterações neurológicas significativas, como convulsões e déficits focais flutuantes, mas alguns pacientes podem ter apenas alterações menores, como confusão mental transitória, embora outros possam, inclusive, evoluir para coma.

Febre, que era descrita em mais de 90% dos casos, é incomum nas séries recentes e, na verdade, é descrita hoje em cerca de 10% dos pacientes; quando a temperatura está acima de 39 graus, deve-se suspeitar de infecção concomitante.

Os pacientes podem, ainda, apresentar manifestações hemorrágicas, que têm incidência variável, entre as quais petéquias, equimoses, que são muito frequentes, e epistaxe. Em alguns pacientes, é descrita isquemia mesentérica, que pode ocorrer em até 35% dos casos, manifestando-se principalmente com dor abdominal e diarreia. Isquemia cardíaca também pode ocorrer, sendo descrita em 25% dos pacientes, que podem apresentar arritmia, morte súbita cardíaca, insuficiência cardíaca, infarto agudo do miocárdio e até mesmo choque cardiogênico.

Os pacientes também podem apresentar manifestações associadas a anemia. O quadro é descrito classicamente como agudo, mas alguns pacientes apresentam as manifestações por semanas antes do diagnóstico. Também podem ocorrer alterações renais, como proteinúria, mas disfunção renal grave é rara e mais frequente em pacientes com síndrome hemolítico-urêmica. Alguns pacientes podem apresentar pancreatite associada.

 

Exames Complementares e Diagnóstico

 

As manifestações-chave para os diagnósticos são laboratoriais, com anemia e trombocitopenia, na ausência de leucopenia. Os pacientes podem apresentar evidências de hemólise (aumento de bilirrubina indireta, reticulócitos e desidrogenase láctica com redução de haptoglobina) microangiopática, como a presença de esquizócitos. Na pesquisa de hemólise, um teste de Coombs negativo dá suporte ao diagnóstico. Para isso, é necessária a avaliação do esfregaço de sangue periférico; caso ocorra a presença de esquizócitos, há maior suporte para o diagnóstico. Quase todos os pacientes apresentam plaquetopenia, que muitas vezes é grave, com contagens de plaquetas < 30.000 céls/mm3. Outras causas dessas alterações, como sepse, neoplasia disseminada e hipertensão maligna, devem ser descartadas. Caso exista evidência laboratorial de coagulação intravascular disseminada (CIVD), é sugestiva de sepse ou câncer disseminado, pois é uma manifestação rara da PTT.

Os pacientes costumam apresentar níveis de LDH muito altos, que refletem tanto a hemólise como dano tecidual. Os pacientes podem apresentar proteinúria e eventualmente elevações da creatinina, mas níveis de creatinina > 2 mg/dL são raros. Também podem apresentar elevações de troponina, o que indica pior prognóstico. Além disso, pode haver alterações em exame de imagem de crânio, como pequenos infartos, que podem ser verificados principalmente em ressonância magnética (RM).

A circunstância da apresentação deve ser levada em conta. Pacientes internados já há algum tempo em unidades críticas podem ter anemia e trombocitopenia; ainda assim, o diagnóstico de PTT nesses casos não é provável, mesmo na presença de esquizócitos.

A síndrome é rara em crianças e ocorre de forma mais frequente na raça negra, em mulheres e em pacientes obesos.

A necessidade de mensuração de ADAMTS-13 é controversa, pois a sua frequência na PTT idiopática pode variar de 33 a 100% nas diferentes séries, e deficiência severa de ADAMTS-13 pode ocorrer em outras situações. O teste de inibidor de ADAMTS-13 ou de mistura pode ser realizado em pacientes com deficiência grave. Títulos muito altos são associados a refratariedade ao tratamento. Nem sempre é detectado um inibidor, e isso pode ocorrer por títulos baixos do inibidor, porque o inibidor foi neutralizado pela ADAMTS-13 ou porque o paciente tem PTT hereditária. Os testes de coagulação são quase sempre normais.

Classicamente era descrita a chamada pêntade de Reynolds, que apresenta anemia hemolítica microangiopática, plaquetopenia, febre, lesão renal aguda e alterações neurológicas. Essas alterações ocorrem em menos de 5% dos pacientes com PTT e não são mais esperadas para realizar o diagnóstico.

Recentemente foi descrito um escore para o diagnóstico da PTT, o chamado escore PLASMIC, que apresenta boa correlação com atividade ADAMTS-13 menor que 10%. Esses critérios são:

 

- Contagem de plaquetas < 30.0000 céls/mm3

- Hemólise (reticulocitose > 2,5%, haptoglobina indetectável ou bilirrubina indireta > 2 mg/dL)

- Sem neoplasia maligna ativa

- Sem antecedentes de transplante de órgão sólido ou de células-tronco

- VCM < 90 fL

- INR < 1,5

- Creatinina < 2,0 mg/dL

 

Os pacientes podem ser classificados como:

 

- 0 a 4 pontos: baixa probabilidade de PTT.

- 5 pontos: probabilidade intermediária de PTT, com sensibilidade de 99% e especificidade de 57%.

- 6 a 7 pontos: alta probabilidade de PTT, com sensibilidade de 85% e especificidade de 89%.

 

Pacientes com pontuação >= 5 estão autorizados a iniciar o tratamento para PTT. Pacientes com suspeita de PTT com deficiência de ADAMTS-13 podem realizar teste genético. História familiar, início dos sintomas durante a infância ou a gestação, episódios recorrentes múltiplos, ausência de um inibidor demonstrável e persistência de uma deficiência grave durante a remissão são indicações de pesquisa com o teste genético.

A procura de quadros infecciosos deve ser realizada com hemocultura e outros exames conforme a apresentação clínica. As culturas e pesquisas de toxinas são indicadas em pacientes com diarreia grave. Foi descrita associação de PTT com infecções por Escherichia coli em um surto na Alemanha.

 

Manejo

 

Em adultos, o único tratamento com eficácia comprovada pela literatura é a realização de plasmaférese, e não se deve adiar a realização da plasmaférese até a dosagem de ADAMTS-13 e realização de exames confirmatórios. Um estudo comparou a plasmaférese com administração simples de plasma e verificou melhora em 78% dos pacientes do grupo plasmaférese comparado a 63% do grupo infusão de plasma. Esse estudo não incluiu pacientes com insuficiência renal, em que foi considerado antiético não realizar a plasmaférese. Inicialmente se atribuía a resposta à plasmaférese à remoção de autoanticorpos contra ADAMTS-13, mas mesmo pacientes sem deficiência grave da proteína apresentam resposta, sugerindo outros mecanismos de resposta. O tempo da plasmaférese não é completamente definido. Com base em dados observacionais, alguns autores sugerem manter tratamento até normalização da contagem de plaquetas. Os níveis de LDH também podem ser utilizados como marcadores da resposta.

Os estudos utilizaram plasmaférese de 1,0 a 1,5 vez o volume predito plasmático do paciente. Em estudos em que foi realizada apenas a infusão de plasma, a dose é de 30 mL/kg no primeiro dia e de 15 mL/kg nos dias seguintes. A plasmaférese deve ser mantida até a normalização da contagem de plaquetas, a interrupção da hemólise e a resolução dos sintomas associados. Alguns autores sugerem diminuir a plasmaférese progressivamente em um período de três semanas para diminuir o risco de recorrência. O plasma fresco congelado pode ser realizado se plasmaférese não estiver disponível.

O uso de glicocorticoides também é descrito associado à plasmaférese, em dose de 1 a 2 mg de prednisona por kg até a remissão ou 1 g EV de metilprednisolona por três dias. A justificativa para o uso de corticoides é que a plasmaférese teria um efeito apenas temporário na autoimunidade que poderia ser a causa da PTT nesses pacientes. O uso de glicocorticoides é baseado apenas em pequenas séries de casos e experiência pessoal.

Evidências recentes sugerem que o rituximab pode ser a terapia inicial para pacientes com deficiência severa de ADAMTS-13. A dose ótima ainda não é definida, mas uma dose de 375 mg/m2 por via EV uma vez por semana por quatro semanas, é suficiente. O rituximab deve ser realizado imediatamente após a plasmaférese. Existem ainda relatos do uso de outros imunossupressores, como ciclofosfamida, vincristina ou ciclosporina. A esplenectomia é descrita nesses casos, mas com evidência pobre de benefício.

 

Remissão e Risco de Recidiva

 

Recidivas são raras em pacientes com PTT, exceto naqueles com deficiência severa da atividade da ADAMTS-13. Nesse subgrupo de pacientes, até 50% podem ter recidiva, a maioria deles em até um ano. Para esses pacientes, é sugerido realizar acompanhamento e, no caso de sintomas sugestivos, realizar hemograma completo e indicação de avaliação rápida.

 

Tabela 1: Classificação das diferentes síndromes associadas com PTT

 

Categoria

Causa

Fatores de risco

Achados clínicos

Tratamento

Evolução

PTT idiopática

Deficiência severa de ADAMTS-13 na maioria dos casos. Causas inflamatórias e gestação também.

Raça negra, mulheres, obesidade.

30% sem alterações neurológicas; febre e insuficiência renal raras.

Plasmaférese necessária; recomendado uso de glicocorticoides.

80% de resposta; se deficiência de ADAMTS-13 severa, 50% de recorrência.

Gestação

Gestação por si só causa o aumento do risco de deficiência de ADAMTS-13.

Último trimestre ou no pós-parto.

Semelhante a eclâmpsia e síndrome HELLP.

Plasmaférese necessária; recomendado uso de glicocorticoides.

Pode ocorrer recidiva, mas em geral gestações seguintes sem eventos.

Doenças autoimunes

Lúpus eritematoso sistêmico (LES), esclerodermia ou síndrome do anticorpo antifosfolípide.

Mulheres e adultos jovens e de meia-idade.

Manifestações da doença primária associadas geralmente com insuficiência renal.

Terapia imunossupressora obrigatória, e aconselhável a plasmaférese.

Curso crônico com alta mortalidade.

Diarreia sanguinolenta

Toxina Shiga, como E. coli O157: H7

Mulheres e etnia branca.

Em crianças, semelhante à síndrome hemolítico-urêmica; em adultos, são comuns alterações neurológicas severas.

Em crianças, tratamento de suporte; deve-se fazer plasmaférese em adultos. Não se aconselha o uso de imunossupressores.

Mortalidade de 45% em adultos e 12% em crianças. Recidivas incomuns.

Toxicidade aguda por drogas

Quinino é a maior causa, bem como ticlopidina, clopidogrel, etc.

Idade avançada, brancos e mulheres.

Com quinino, instalação abrupta com disfunção renal, febre, diarreia, alterações hepáticas e neutropenia.

Plasmaférese recomendada; não necessita de imunossupressão.

Com quinino, 15%, sendo comum insuficiência renal crônica. Recidivas apenas se nova exposição.

Toxicidade crônica por drogas

Quimioterapia para câncer, em particular mitomicina e gemcitabina

Dose e duração da terapia.

Início insidioso e progressivo mesmo depois da interrupção da medicação. Insuficiência renal é comum.

Retirar medicação; benefício da plasmaférese duvidoso.

Mortalidade alta devido à condição de base; disfunção renal crônica comum.

Transplante de medula

Principalmente no transplante alogênico; causa desconhecida.

Procedimentos de alto risco (doença ativa, doença do enxerto contra hospedeiro, etc.).

Geralmente microangiopatia restrita aos rins.

Benefício duvidoso com a plasmaférese.

Mortalidade alta devido a múltiplas complicações.

 

Adaptada de George JN. NEJM 2006; 354: 1922-1926.

 

 

Uma possível prescrição para esses pacientes seria a seguinte:

 

1-            Plasmaférese 1,5 volume plasmático:

 

Comentário: O processo de aférese consiste na remoção do sangue total de um paciente, seguida pela separação em componentes por centrifugação ou filtros específicos, retenção do elemento desejado e retorno dos remanescentes. Em geral, o líquido de reposição é albumina 5%, mas, no caso da PTT, o líquido de reposição é o plasma fresco congelado.

 

2-            Prednisona 1-2 mg/kg de peso:

 

Comentário: Indicada a pacientes sem grande probabilidade de deficiência severa da ADAMTS-13, como aqueles com insuficiência renal severa ou PTT associada ao uso de medicações.

 

3-            Rituximab 375 mg/m2 IV 1 vez por semana:

 

Comentário: Atualmente considerada terapia de primeira linha; deve ser administrado após a plasmaférese.

 

Caso ocorra sangramento, pode ser realizada transfusão plaquetária. As outras medidas são indicadas para casos refratários.

 

Bibliografia

 

1- Godeau B: Chevret S :Varet B: Lefrere F: Zini JM: Bierling P: French AITP Study Group: Intravenous immunoglobulin or high dose methylprednisolone for adults with AITP: a randomised, multicentre trial: Lancet: 359: 23-29: 2002.

2- George JN. Thrombocytopenic Thrombotic Púrpura. NEJM 2006; 354: 1922-1926.

3- George JN. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic púrpura. Blood 2010. 116(20): 4060-4069.

4-Joly BS, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017 May 25;129(21):2836-2846. doi: 10.1182/blood-2016-10-709857. Epub 2017 Apr 17. PMID: 28416507.

5-Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR, Coppo P, Geldziler B, Iorio A, Matsumoto M, Mustafa RA, Pai M, Rock G, Russell L, Tarawneh R, Valdes J, Peyvandi F. ISTH guidelines for the diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2020 Oct;18(10):2486-2495. doi: 10.1111/jth.15006. Epub 2020 Sep 11. PMID: 32914582.

6-Paydary K, Banwell E, Tong J, Chen Y, Cuker A. Diagnostic accuracy of the PLASMIC score in patients with suspected thrombotic thrombocytopenic purpura: A systematic review and meta-analysis. Transfusion. 2020 Sep;60(9):2047-2057. doi: 10.1111/trf.15954. Epub 2020 Aug 5. PMID: 32757237.

7-Ayanambakkam A, Kremer Hovinga JA, Vesely SK, George JN. Diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura among patients with ADAMTS13 Activity 10%-20. Am J Hematol. 2017 Nov;92(11):E644-E646. doi: 10.1002/ajh.24885. Epub 2017 Sep 8. PMID: 28815685.

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